专利名称：一种尼群地平软胶囊的制作方法尼群地平，化学名为2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢_3，5_吡啶二甲酸甲乙酯，英文名为Nitrendipine，分子式为C18H2tlN2O6，分子量为360. 37，其化学结构式如下尼群地平为第二代二氢吡啶类选择性钙拮抗剂，由德国拜耳公司在世界上率先开发成功，并于1984年在西德首先上市。它具有较强的血管扩张作用及显著而持久的降压效果，对血压和心率的影响与心痛定相似，并能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用临床适用于原发性及继发性高血压，更适用伴有冠心病的高血压症及充血性心力衰竭的治疗。我国于20世纪80年代后期开始研制生产尼群地平，目前在我国尼群地平作为一种基础降压药广泛应用于临床，特别是老年高血压患者。目前市场上的尼群地平制剂主要为片剂，但是由于尼群地平难溶于水，制成片剂后溶出度较低，影响尼群地平的生物利用度，而且个体差异大，疗效不稳定。此外，尼群地平见光容易降解，严重影响产品质量。因此开发新型的尼群地平制剂，提高该药的体外溶出速率对于提高生物利用度和临床疗效具有重要意义。申请号为200810235360. 4的中国专利公开了一种尼群地平自微乳化软胶囊及其制备方法，该制剂将尼群地平与助乳化剂、油相和其乳化剂混合组成均一且各向同性的微乳内容物，然后与囊壳液制得软胶囊。然而尼群地平自微乳化软胶囊在体内崩解后，尼群地平需要再乳化后才能被吸收利用，因此，溶出速度较慢，导致病人吸收利用效果较差。
有鉴于此，本发明目的是提供一种溶出速度快的尼群地平软胶囊。为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案一种尼群地平软胶囊，由内容物和囊壳组成，所述内容物包括尼群地平、聚乙二醇、增溶剂和甘油，所述内容物中尼群地平与聚乙二醇、增溶剂和甘油的质量比为 1 10000 200000 500 80000 500 80000。本发明所述尼群地平软胶囊，不使用植物油或脂肪酸酯类物质作为溶剂，而是以聚乙二醇作为尼群地平的溶剂。油脂类成分为不饱和脂肪酸，容易发生氧化，其酸值和过氧化值容易超标，影响产品质量，而且对人体有害，同时油脂类由于成分复杂，对产品检测也有一定影响，不利于产品质量监控。而聚乙二醇为水溶性基质，与水具有更好的亲和性，囊壳破裂后，更易分散吸收，并且由于聚乙二醇成分单一，相对于油脂类溶剂具有更好的稳定性，且不干扰尼群地平的检测，有利于产品质量的监测和控制，对整体产品的质量也具有更可靠的保证性。聚乙二醇品种较多，在一些实施例中本发明所述聚乙二醇为聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的一种或几种。按照本发明，本发明所述尼群地平软胶囊内容物中还包括增溶剂，具有增溶作用， 可帮助尼群地平分散于介质中，并且在压制胶丸局部水分浓度过大时，可防止尼群地平析出。其中，所述增溶剂优选为表面活性剂，可以为本领域技术人员熟知的任何一种表面活性剂，如吐温、司盘等。在一些实施例中，本发明所述增溶剂为吐温20、吐温40、吐温60、吐温 80、吐温85、十二烷基硫酸钠、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85中的一种或几种。聚乙二醇为水溶性基质，对软胶囊壳有吸湿作用，容易使内容物外的囊壳硬化。本发明所述尼群地平软胶囊内容物中还包括甘油，甘油为抗吸水成分，可减弱聚乙二醇对软胶囊壳的吸水作用，从而避免聚乙二醇对胶囊壳的硬化作用。本发明所述尼群地平软胶囊，以聚乙二醇作为尼群地平的溶剂，同时添加增溶剂和抗吸水成分甘油组成尼群地平溶液型软胶囊的内容物。尼群地平以溶液形式存在于软胶囊中，服用方便，囊壳崩解后，尼群地平可以直接吸收，不需要体内的再乳化方式吸收，溶出速度更快，更直接快速有效。同时本发明所述尼群地平软胶囊可以有效解决片剂、胶囊等固体剂型服用后发生的溶解不均衡、个体差异大导致的疗效差异大的缺点，可以直接吸收利用，大幅度的提高了生物利用度，疗效稳定。其中，本发明尼所述群地平软胶囊内容物中尼群地平与聚乙二醇、增溶剂和甘油的质量比为 1 10000 200000 500 80000 500 80000，优选为 1 20000 100000 1000 40000 1000 40000，更优选为 1 30000 80000 1000 20000 1000 20000。囊壳为软胶囊制剂特有的组成部分，它有效隔绝药物与外部接触，保护囊壳内的药物，使其更稳定。但软胶囊产品存在一个主要问题，即随着保存时间的延长，囊壳老化，导致崩解时间延长，甚至不崩解，因软胶囊的药物释放是靠囊壳崩解后才发生的，故囊壳的对药效产生较大的影响，改善囊壳崩解时间对药品质量具有直接的影响。因此本发明优选新的尼群地平软胶囊囊壳，其由明胶、甘油、助崩解剂、遮光剂和水组成。按照本发明，本发明所述尼群地平软胶囊囊壳包括助崩解剂，崩解剂能使软胶囊迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶出吸收，发挥作用，从而解决尼群地平软胶囊囊壳崩解问题，确保在存放较长时间时，软胶囊仍能快速崩解释放药物，保证产品疗效。其中，所述助崩解剂优选为甘氨酸、山梨醇、麦芽糖醇、缩水山梨醇中的一种或几种。由于尼群地平对光敏感，见光易分解，影响产品质量。因此本发明所述软胶囊囊壳中还包括遮光剂，以避免尼群低平药品的光降解。其中，所遮光剂可以为本领域技术人员熟知的任何一种遮光剂。在一些实施例中，本发明所述遮光剂为二氧化钛、红氧化铁、黑氧化铁、黄氧化铁中的一种或几种。本发明所述尼群地平软胶囊优选由明胶、甘油、助崩解剂、遮光剂和水组成囊壳， 避免囊壳老化、尼群地平分解等问题，确保在存放较长时间时，软胶囊仍能快速崩解释放药物，尼群地平稳定，疗效好。而且囊壳中不含防腐剂，更加安全。其中，本发明尼所述群地平软胶囊囊壳中明胶与甘油、助崩解剂、遮光剂和水的质量比为 1 0.1 0.7 0.1 0.7 0.0001 0.10 1，优选为 1 0. 15-0. 6 0. 15-0 6 0. 005-0. 05 1，更优选为 1 0.2-0.5 0.2-0.5 0. 005-0. 02 1。实验表明，与市售尼群地平片剂相比，本发明所述尼群地平软胶囊溶出度明显提高，溶出速度也明显加快，表明本发明所述尼群地平软胶囊不需要体内的再乳化方式吸收， 溶出速度更快，更直接快速有效。从上述的技术方案可以看出，本发明所述尼群地平软胶囊，以聚乙二醇作为尼群地平的溶剂，同时添加增溶剂和抗吸水成分甘油组成尼群地平溶液型软胶囊的内容物，使尼群地平可以直接吸收，不需要体内的再乳化，溶出速度更加快速，直接有效。此外，本发明所述尼群地平软胶囊可以有效解决片剂、胶囊等固体剂型服用后发生的溶解不均衡、个体差异大的缺点，可以直接吸收利用，生物利用度高，疗效稳定。实施例4 本发明所述尼群地平软胶囊内容物配方聚乙二醇400 390g、吐温80 20g、甘油30g、尼群地平IOg ；囊壳配方明胶1000g、甘油380g、山梨醇150g、缩水山梨醇100g、水1000g、红氧化铁15g ；制备尼群地平软胶囊的方法同实施例1。实施例5 本发明所述尼群地平软胶囊内容物配方聚乙二醇400 390g、吐温80 20g、甘油30g、尼群地平IOg ；囊壳配方明胶1000g、甘油300g、山梨醇160g、缩水山梨醇100g、水1000g、红氧化铁IOg ；制备尼群地平软胶囊的方法同实施例1。实施例6 本发明所述尼群地平软胶囊内容物配方聚乙二醇400 390g、司盘80 25g、甘油25g、尼群地平IOg ；囊壳配方明胶1000g、甘油350g、山梨醇100g、缩水山梨醇100g、水1000g、二氧化钛IOg ；制备尼群地平软胶囊的方法同实施例1。实施例7 本发明所述尼群地平软胶囊内容物配方聚乙二醇400 400g、吐温80 20g、甘油20g、尼群地平IOg ；囊壳配方明胶1000g、甘油410g、水1000g、二氧化钛IOg ；制备尼群地平软胶囊的方法同实施例1。实施例8 尼群地平自微乳化软胶囊囊壳液将明胶900份、甘油200份、山梨醇200份加入900份水中溶胀，加入羟苯乙酯ι. O份，加热至明胶溶解，再加入二氧化钛15份、色素1. 0份，搅拌均勻过滤，经真空脱泡，保温，备用；内容物溶液将尼群低平2份、乙醇12份、丙二醇20份、氢化蓖麻油80份、中链脂肪酸三酰甘油6份置于均质乳化锅中混合均勻，经加热搅勻至形成均一澄明的内容物溶液，备用；将配制好的囊壳液和内容物溶液按4 3的重量％比例用旋转模压机压制成软胶囊，干燥，表面处理，即得成品。实施例9 溶出度检测采用0. 15%的吐温-80为溶出介质，对实施例1 8制备的各软胶囊及市售尼群地平片剂的溶出度进行检测，结果见表1。表1溶出度检测结果本发明涉及药物制剂学领域，公开了一种尼群地平软胶囊，由内容物和囊壳组成，所述内容物包括尼群地平、聚乙二醇、增溶剂和甘油，所述内容物中尼群地平与聚乙二醇、增溶剂和甘油的质量比为1∶10000～200000∶500～80000∶500～80000。本发明所述尼群地平软胶囊，以聚乙二醇作为尼群地平的溶剂，同时添加增溶剂和抗吸水成分甘油组成尼群地平溶液型软胶囊的内容物。尼群地平以溶液形式存在于软胶囊中，服用方便，囊壳崩解后，尼群地平可以直接吸收，不需要体内的再乳化方式吸收，溶出速度更快，更直接快速有效。同时可以有效解决溶解不均衡、个体差异大导致的疗效差异大的缺点，提高了生物利用度，疗效稳定。