专利名称：一种制备可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料的方法所属领域本发明涉及一种可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料的制备方法。 常见的钙磷无机生物材料有碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸八钙、羟基磷灰石和碳酸化羟基磷灰石。可生物降解的有机高分子材料有聚酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物等。钙磷无机生物材料与可生物降解的高分子材料复合，可形成可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料，这类材料在骨组织修复与替代、骨固定、组织工程支架、药物传递体系等生物医学领域具有广阔的应用前景。使用时要求复合材料中的钙磷无机生物粒子分布均匀，其骨组织修复与药物传递的性能好；钙磷无机生物粒子与高分子材料结合力强，力学性能好、起到良好的骨固定、组织工程支架的作用，并且其高分子材料的降解过程与骨恢复等过程匹配。现有的可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料的制备方法，是先生成钙磷无机生物材料，针对不同的高分子分别通过溶液共混法、熔融热压法、辊炼模压、溶剂溶液-浇注或溶液-非溶剂沉淀法等物理混合方法将钙磷无机生物材料粒子分散到相应的有机高分子材料中制备复合材料。这些制备方法的不足在于(1)由于先生成钙磷无机生物材料，再让其与高分子材料复合，其结合力弱，并且钙磷无机生物材料的颗粒在有机高分子组分中很难分布均匀，使得复合材料的力学性能变差，骨固定、组织工程支架的作用不好。(2)钙磷无机生物材料组分一般是以微米级或纳米级颗粒存在，粒子间极易团聚，上述物理方式很难将粒子打开或分散，钙磷无机粒子无法与高分子材料均匀、良好结合。既使复合材料的骨组织修复与药物传递的性能差；也使其力学性能等性能变差。(3)为了分散无机组分粒子，对不同的高分子材料需相应采用不同的物理混合方式，制备方法的适应性差，增加了复合材料的制备难度；并且，这些物理混合方式均存在操作繁琐，成本高，重复性差的问题。
本发明的目的是提供一种制备可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料的方法，该方法适应性强，工艺简单、成本低、重复性好，钙磷无机生物材料粒子在高分子材料中分散均匀，制得的复合材料的性能好。本发明解决其技术问题，所采用的第一种技术方案为一种制备可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料的方法，其特点是a、先将钙盐或氢化钙分散于可生物降解高分子材料的有机溶液中，再加入含有可溶性磷酸盐或稀磷酸的聚乙烯醇水溶液或聚乙二醇水溶液得到混合液；由混合液中的钙离子和磷酸根离子原位发生化学反应，生成可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料；或者b、先将磷酸盐水溶液或稀磷酸分散于可生物降解高分子材料的有机溶液中，再加入钙盐溶液得到混合液；由混合液中的钙离子和磷酸根离子原位发生化学反应，生成可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料。本发明解决其技术问题，所采用的第二种技术方案为一种制备可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料的方法，其特点是a、将可生物降解高分子材料用溶液纺丝法或高压静电纺丝法制备高分子纤维，将钙盐或氢化钙分散于制备过程的溶液中；制成纤维后，再将纤维放入磷酸盐水溶液或稀磷酸中浸泡；由掺入纤维中的钙离子和浸泡液中的磷酸根离子原位发生生成钙磷无机生物材料的化学反应，即得到可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料；或者b、将可生物降解高分子材料用溶液纺丝法或高压静电纺丝法制备高分子纤维，将磷酸盐水溶液或稀磷酸分散于制备过程的溶液中；制成纤维后，再将纤维放入钙盐溶液中浸泡；由掺入纤维中的磷酸根离子和浸泡液中的钙离子原位发生生成钙磷无机生物材料的化学反应，即得到可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料。本发明解决其技术问题，所采用的第三种技术方案为一种制备可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料的方法，其特点是a、将可生物降解高分子材料用熔融纺丝法制备可生物降解的高分子纤维，将钙盐或氢化钙粉末分散于制备过程的熔融体系中；制成纤维后，再将纤维放入磷酸盐水溶液或稀磷酸中浸泡，由纤维中的钙离子和浸泡液中的磷酸根离子原位发生生成钙磷无机生物材料的化学反应，即得到可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料；或者b、将可生物降解高分子材料用熔融纺丝法制备可生物降解的高分子纤维，将磷酸盐粉末分散于制备过程的熔融体系中；制成纤维后，再将纤维放入钙盐的水溶液中浸泡，由纤维中的磷酸根离子和浸泡液中的钙离子原位发生生成钙磷无机生物材料的化学反应，即得到可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料。上述的可生物降解高分子材料为以下的一种或一种以上的混合物聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚ε一己内酯与聚乳酸或聚乙二醇的共聚物、聚二氧六环酮、聚ε一己内酯、聚碳酸酯、聚酸酐、聚酰胺。上述的钙盐为氯化钙、硝酸钙、溴化钙、醋酸钙中的一种；磷酸盐为磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵中的一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是本发明的三种制备方法的难溶性钙磷无机生物材料粒子均不是预先合成后，再加入到高分子材料中附着在高分子材料上；而是在高分子材料的有机溶液中，先加入生成钙磷无机生物材料的钙或磷原料溶液中的一种，再将另一种原料溶液加入得到混合液；由混合液中的钙离子和磷酸根离子原位发生化学反应；或者是在由高分子材料制成高分子纤维的过程中，将一种生成钙磷无机生物材料的钙或磷原料分散在制备过程的溶液或熔融体系中，制成纤维后，再将纤维放入另一种原料溶液中浸泡；由掺入纤维中的钙或磷原料中的一种和浸泡液中的另一种原料，原位发生生成钙磷无机生物材料的化学反应。最后制得可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料。总之是由预先均匀分布在高分子材料中的钙磷无机生物材料原料，通过原位反应生成钙磷无机生物材料。因此本发明具有以下优点(1)钙磷无机生物材料是在分子的水平上与高分子材料产生相互结合，结合好，分散均匀。使得钙磷无机生物组分的骨组织修复与替代及药物传递的性能可得到充分发挥；生成的复合材料的力学性能好，骨固定、组织工程支架的作用能较好发挥，复合材料的质量稳定可靠。(2)由于加入的钙、磷离子能够完全、充分地与高分子材料结合，因此无机离子与高分子材料的含量比例可预先精确控制，使得复合材料的降解过程能与骨组织修复与替代过程更匹配。(3)较之，先生成钙磷无机生物粒子再加入高分子材料进行复合的方法，它从根本上克服了无机材料的团聚问题，也完全无需采用物理方式将无机材料进行分散，其工艺简单、适应性强，可适用各种可降解的高分子材料；去掉了繁琐的物理分散步骤，成本大为降低。
下面结合
对本发明作进一步的描述。

实施例一将高分子材料聚乳酸加入丙酮中溶解，形成聚乳酸有机溶液，将该有机溶液快速搅拌，并加入含钙离子的无机材料硝酸钙，分散均匀后，再慢慢加入含磷酸氢二铵的聚乙烯醇水溶液得到混合液。搅拌混合液，由其中的硝酸钙和磷酸氢二铵发生原位化学反应，生成钙磷无机生物材料，并与聚乳酸高分子材料结合。然后离心、干燥即得到本例的可降解的钙磷无机材料/聚乳酸复合材料白色粉末。通过调节搅拌速度，可以得到从纳米到微米级的复合材料粉末。
实施例二本实施例与实施例一基本相同，所不同的仅仅是可降解的高分子材料为聚ε一己内酯，有机溶剂为二氯甲烷，含钙离子的无机材料为氢化钙；含磷离子的无机材料为磷酸氢二钠，且磷酸氢二钠是以聚乙二醇水溶液的方式加入混合液中。
实施例三本实施例与实施例一基本相同，所不同的仅仅是可降解的高分子材料为聚ε一己内酯与聚乳酸的共聚物，有机溶剂为二氯甲烷，含钙离子的无机材料为氯化钙，含磷离子的无机材料为稀磷酸。
实施例四本实施例与实施例一基本相同，所不同的仅仅是可降解的高分子材料为聚ε一己内酯与聚乳酸的共聚物，有机溶剂为二氯甲烷，含钙离子的无机材料为氯化钙；含磷离子的无机材料为磷酸氢二钾，且磷酸氢二钾是以聚乙二醇水溶液的方式加入混合液中。
实施例五本实施例与实施例一基本相同，所不同的仅仅是可降解的高分子材料为聚ε一己内酯与聚乙二醇的共聚物，有机溶剂为二氯甲烷，含钙离子的无机材料为醋酸钙，含磷离子的无机材料为磷酸二氢钾。
实施例六本实施例与实施例一基本相同，所不同的仅仅是可降解的高分子材料为聚ε一己内酯与聚乳酸的混合物，有机溶剂为二氯甲烷，含钙离子的无机材料为醋酸钙，含磷离子的无机材料为磷酸二氢钠。
实施例七将可生物降解的聚ε一己内酯加入二氯甲烷中溶解，形成可生物降解的聚ε一己内酯高分子材料有机溶液，将该有机溶液快速搅拌，并加入磷酸钠水溶液，分散均匀后，再慢慢加入含钙离子的无机材料硝酸钙溶液得到混合液。搅拌混合液，由其中的磷酸钠和硝酸钙发生原位化学反应，生成钙磷无机生物材料，并与聚ε一己内酯高分子材料结合。然后离心、干燥即得到本例的可降解的钙磷无机材料/聚ε一己内酯复合材料白色粉末。通过调节搅拌速度，可以得到从纳米到微米级的复合材料粉末。
实施例八本实施例与实施例七基本相同，所不同的仅仅是可降解的高分子材料为聚二氧六环酮，有机溶剂为二氯甲烷，含磷离子的无机材料为磷酸铵，含钙离子的无机材料为氯化钙。
实施例九本实施例与实施例七基本相同，所不同的仅仅是可降解的高分子材料为聚酸酐，有机溶剂为三氯甲烷，含磷离子的无机材料为磷酸钾，含钙离子的无机材料为溴化钙。
实施例十本实施例与实施例七基本相同，所不同的仅仅是可降解的高分子材料为聚酰胺，有机溶剂为三氯甲烷，含磷离子的无机材料为磷酸二氢钾，含钙离子的无机材料为溴化钙。
实施例十一本实施例与实施例七基本相同，所不同的仅仅是可降解的高分子材料为聚酸酐与聚乳酸的混合物，有机溶剂为二氯甲烷，含钙离子的无机材料为醋酸钙，含磷离子的无机材料为稀磷酸。
实施例十二将可生物降解的高分子材料聚乳酸-聚乙醇酸的共聚物加入有机溶剂乙酸乙酯中溶解，在快速搅拌下加入含钙离子的无机材料硝酸钙，分散均匀(也即将硝酸钙分散于该溶液纺丝法制备过程的溶液中)，进行溶液纺丝法制备高分子纤维；制成掺有硝酸钙的纤维后，再将纤维放到含磷离子的无机材料磷酸钠水溶液中浸泡，纤维中的钙离子与浸泡液中的磷酸根离子发生原位化学反应，即可得到可生物降解的钙磷无机生物粒子/聚乳酸-聚乙醇酸复合材料纤维。
实施例十三本实施例与实施例十二基本相同，所不同的仅仅是可降解的高分子材料为聚二氧六环酮，有机溶剂为二氯甲烷，含钙离子的无机材料为氢化钙，含磷离子的无机材料为磷酸氢二钠。
实施例十四将可生物降解的高分子材料聚ε一己内酯加入有机溶剂三氯甲烷中溶解，在快速搅拌下加入含磷离子的无机材料磷酸钠水溶液，分散均匀(也即将磷酸钠水溶液分散于该高压静电纺丝法制备过程的溶液中)，进行高压静电纺丝法制备高分子纤维；制成掺有磷酸钠的纤维后，再将纤维放到含钙离子的无机材料氯化钙水溶液中浸泡，纤维中的磷离子与浸泡液中的钙离子发生原位化学反应，即可得到可生物降解的钙磷无机生物粒子/聚ε一己内酯复合材料纤维。
实施例十五本实施例与实施例十四基本相同，所不同的仅仅是可降解的高分子材料为聚乙醇酸，有机溶剂为三氯甲烷，含磷离子的无机材料为稀磷酸，含钙离子的无机材料为氢化钙。
实施例十六将可生物降解高分子材料聚乳酸用熔融纺丝法制备可生物降解的高分子纤维，将含钙离子的无机材料硝酸钙粉末分散于制备过程的熔融体系中；制成掺有硝酸钙的纤维后，再将纤维放入含磷离子的无机材料磷酸钠水溶液中浸泡，由掺入纤维中的钙离子和浸泡液中的磷酸根离子原位发生生成钙磷无机生物材料的化学反应，即得到可生物降解的钙磷无机生物粒子/聚乳酸高分子复合材料。
实施例十七本实施例与实施例十六基本相同，所不同的仅仅是可生物降解的高分子材料为聚ε一己内酯，含钙离子的无机材料为氢化钙粉末，含磷离子的无机材料为稀磷酸。
实施例十八将可生物降解高分子材料聚乳酸-聚乙二醇共聚物用熔融纺丝法制备可生物降解的高分子纤维，将含磷离子的无机材料磷酸氢二铵粉末分散于制备过程的熔融体系中；制成纤维后，再将纤维放入含钙离子的无机材料醋酸钙水溶液中浸泡，由掺入纤维中的磷酸根离子和浸泡液中的钙离子原位发生生成钙磷无机生物材料的化学反应，即得到可生物降解的钙磷无机生物粒子/聚乳酸-聚乙二醇共聚物高分子复合材料。
实施例十九本实施例与实施例十八基本相同，所不同的仅仅是可生物降解的高分子材料为聚碳酸脂，含钙离子的无机材料为溴化钙粉末，含磷离子的无机材料为磷酸二氢铵。
实施例二十本实施例与实施例十八基本相同，所不同的仅仅是可生物降解的高分子材料为聚乳酸-聚乙醇酸共聚物和聚碳酸脂的混合物，含钙离子的无机材料为溴化钙，含磷离子的无机材料为磷酸二氢钾。
显然，本发明在实施时不受以上实施例的限制，在实施时，可按本发明技术方案所指明的含磷离子的无机材料、含钙离子的无机材料和可生物降解的高分子材料三类组分中，每类任选其中的一种，将选出的三种组分进行组合得到的所有组合，均可采用本发明技术方案中相应的制备方法进行制备而得到相应的复合材料。
本发明制得的复合材料中，钙磷无机生物粒子的成分不确定，但它是磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸八钙、羟基磷灰石和碳酸化羟基磷灰石中的一种或一种以上的混合物。
本发明的复合材料中，钙磷无机生物粒子与高分子材料的比例，可以根据复合材料的性能与要求加以确定。一般钙磷无机生物粒子占整个复合材料重量百分比为1-90％。较佳的比例范围1-40％。其具体钙离子和磷酸根离子的原料加入量可根据对应的化学反应计算确定。
将本发明所得的复合材料粉末采用烧结或通过有机溶剂溶解除其中的高分子材料，可得到相应的纳米级和微米级钙磷无机粒子。


本发明公开了一种制备可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料的方法，它是在由高分子材料制成高分子纤维的过程中，将一种生成钙磷无机生物材料的钙或磷原料分散在制备过程的高分子溶液或熔融体系中，制成纤维后，再将纤维放入另一种原料溶液中浸泡；由掺入纤维中的一种钙或磷原料和浸泡液中的另一种原料，原位发生生成钙磷无机生物材料的化学反应。最后制得可生物降解的钙磷无机生物粒子/高分子复合材料。该种制备方法适应性强，工艺简单、成本低、重复性好，钙磷无机生物材料粒子在高分子材料中分散均匀，制得的复合材料的性能好。