专利名称：一种抗抗菌素多重耐药的中药组合物的制作方法近年来由于第三代头孢菌素和碳青霉烯类抗菌素在临床上的广泛应用，铜绿假单 胞菌对内酰胺酶类和碳青霉烯类抗菌素的耐药性明显增加，多重耐药和泛耐药菌株的 检出率不断增高，其在国内各大医院细菌分离率调查中均居于首要位置。铜绿假单胞菌(PA)具有较强的快速适应能力，其产生多重耐药性的机制复杂，对 某一类抗菌药物的耐药往往是几种机制协同作用的结果，对不同抗菌药物的耐药机制也 不完全相同，而且还不断有新的耐药机制出现，目前已知的耐药机制主要有(1)产生纯化 酶，如β -内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶等；(2)基因突变，如DNA拓扑异构酶及DNA回旋酶 突变、主动外排泵系统的过量表达等；C3)生物被膜；(4)DNA错配修复系统。抗菌素的不合理使用是细菌耐药的根源，因此，目前无论是多粘菌素或多种抗菌 素联合应用，还是研发新型抗菌素等都不能有效解决细菌耐药问题。现代药理学研究表明 中药抑菌成分较多，可作用于细菌的不同部位和繁殖的不同阶段，并对细菌的多个代谢环 节发挥作用，故不易产生耐药性。基于中医药抗感染的历史经验和优势，近年来在中医药治 疗耐药菌感染方面的研究表明，中药具有抑制耐药菌的作用，并能针对某些耐药机制逆转 细菌耐药性，但是目前对中药与抗菌素之间的联合作用研究较少。
本发明的目的在于提供一种抗抗菌素多重耐药的中药组合物，本发明的另一个目 的在于提供一种具有抗菌作用的药剂盒。本发明的目的是通过如下技术方案实现的本发明提供的一种抗抗菌素多重耐药的中药组合物是由如下原料药制成生黄芪30-120重量份当归5-20重量份金银花10-25重量份 青蒿 10-30重量份虎杖 5-20重量份。上述中药组合物优选由如下原料药制成生黄芪50-100重量份当归8-15重量份金银花10-25重量份 青蒿10-30重量份虎杖 5-20重量份。上述中药组合物优选由如下原料药制成生黄芪80重量份 当归15重量份金银花20重量份 青蒿20重量份虎杖 10重量份。上述中药组合物优选由如下原料药制成生黄芪50重量份当归18重量份金银花M重量份青蒿15重量份虎杖 6重量份。上述中药组合物优选由如下原料药制成生黄芪 110重量份当归8重量份金银花15重量份青蒿观重量份虎杖 18重量份。上述中药组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上可接受的水煎剂、胶囊 剂、片剂、丸剂、口服液体制剂、注射剂、散剂等各种剂型。所述常规工艺方法包括水提取或醇提取或先水提取再醇提取或先醇提取后再水 提取；经上述常规提取后还可以过大孔树脂柱进一步富集有效成分。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充 剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预 胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微 晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠 等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡 咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味 剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、 苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能 够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂 学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。提供一种具有抗菌作用的药剂盒，该药剂盒由单位日用剂量的中药制剂和一种抗 菌素制剂组成；所述中药制剂由如下原料药制成生黄芪30-120重量份当归5-20重量份金银花10-25重量份 青蒿 10-30重量份虎杖 5-20重量份。所述抗菌素优选头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦钠或亚胺培南西司他丁钠中的任意一 种。本发明中药组合物经实验表明，头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦钠和亚胺培南西司他 丁钠三种抗菌素联合本发明中药组合物含药血清与单用抗菌素体外抑菌效果有明显的差 异，含药血清能够有效降低上述三种抗菌素的MIC、MBC值，增强其抑菌、杀菌作用，本发明 中药组合物含药血清能够作为抗菌素的“增敏剂”，降低耐药菌对抗菌素的耐药程度，从而 增强抗菌素的疗效，减少抗菌素的使用，缩短抗菌素的使用时间。下述实验例和实施例进一步证明但不限于本发明。实验例1 本发明中药组合物联合抗菌素体外干预多重耐药铜绿假单胞菌实验1 材料1. 1药物本发明中药组合物水煎剂(按实施例1方法制备)(2.0g/ml)，由北 京中医药大学中药学院中药研究室提供；头孢他啶(深圳致君制药有限公司产品批号E201001(^)、头孢哌酮舒巴坦钠(辉瑞制药有限公司生产产品批号1039098)、亚胺培南西 司他丁钠(Merck&Co. , Inc. USA产品批号100231)，均购自北京中医药大学东直门医院药 剂科，分别用生理盐水配制成512μ g/ml、10My g/ml(以头孢哌酮的量计算)和256 μ g/ ml (以亚胺培南的量计算)的溶液。1.2动物SD大鼠16只，清洁级，体重200 220g，购自中国人民解放军军事医学 科学院实验动物中心，合格证号SCXK-(军)2007-004。正常光照条件下，食、水可自由摄取， 室温控制在18°C -22°C之间。1. 3菌株多重耐药铜绿假单胞菌临床分离株1643号，由朝阳医院细菌室提供。1.4试剂与设备M-H肉汤培养基，一次性无菌M孔板，加样器，超净工作台(购 自北京碧都净化设备有限公司)，立式自动电热压力蒸汽灭菌器(ATELL AMA440N)，恒温培 养箱(SAMYO SIM-F124)，低温高速离心机(Kendro Labofuge 400R)，微量天平(METTLER AE100)。2 方法2. 1将SD大鼠随机分为空白组、本发明中药组合物水煎剂8倍等效剂量组，每组 各8只，分别予蒸馏水和本发明中药组合物水煎剂(2.0g/ml)灌胃，每日两次，每次細1，共 5天，末次给药后lh，将各组大鼠予10%水合氯醛溶液，按0. %il/100g，腹腔注射麻醉后，腹 主动脉采血，4°C离心，2500r, 20min,无菌分离血清，将各组8只大鼠血清混合备用。2. 2将抗菌素溶液分别和空白血清、含药血清1 1混合，在M孔板中加入M-H肉 汤培养基lml，再分别于每组的第一个孔加入空白血清、8倍等效剂量含药血清、头孢他啶 溶液、头孢哌酮舒巴坦钠溶液、亚胺培南西司他丁钠溶液、头孢他啶+空白血清混合溶液、 头孢哌酮舒巴坦钠+空白血清混合溶液、亚胺培南西司他丁钠空白血清混合溶液、头孢他 啶+含药血清混合溶液、头孢哌酮舒巴坦钠+含药血清混合溶液、亚胺培南西司他丁钠+含 药血清混合溶液1ml，采用二倍稀释法将各孔依次对倍稀释，最终每个反应体系均为1ml， 再将含液体培养基的菌液(5X107CFU/ml)取IOul加入各孔中，37°C，孵育18_24h。然后分 别转种至含有M-H琼脂培养基的培养皿上，37°C，孵育18-24h。3 结果3. 1给予大鼠8倍等效剂量本发明中药组合物水煎剂灌胃后得到的含药血清具有 体外抑菌作用。给予大鼠蒸馏水灌胃后得到的空白血清无体外抑菌作用。见表1。表1空白血清和含药血清对多重耐药铜绿假单胞菌的抑菌作用 本发明公开一种抗抗菌素多重耐药的中药组合物，本发明中药组合物由生黄芪、当归、金银花、青蒿、虎杖等原料药制成；本发明中药组合物含药血清能够作为抗菌素的“增敏剂”，降低耐药菌对抗菌素的耐药程度，从而增强抗菌素的疗效，减少抗菌素的使用，缩短抗菌素的使用时间。