一种治疗肝郁气滞型乳腺增生的药物组合物及其制备方法和用途[0002]乳腺增生病是西医学病名，是一种非炎症、非肿瘤性乳腺组织的良性增生疾病。本病以乳房疼痛和肿块为主要临床表现，约2/3患者的症状随月经周期和情绪波动呈现周期性变化。本病为育龄期妇女的常见疾病，临床以乳房疼痛、乳房肿块、乳头溢液、月经失调及情志改变为主要临床表现。流行病学研究表明本病发病率占育龄妇女的40%左右，占全部乳房疾病的75%，是最常见的乳房疾病之一，并且有一定的癌变风险，现在我国已经将其列为癌前病变之一。该病属于中医“乳癖”和“乳中结核”范畴，西医诊断上包括单纯性小叶增生、腺性小叶增生、囊性小叶增生、腺体纤维增生以及硬化性乳腺病等。临床发现，情志变化是乳腺增生病的重要病因之一，情志致病与肝主疏泄的功能密不可分。[0003]目前对乳腺增生发生的机理和病因尚无确切了解，对于乳腺增生患者来说，如何减轻患者疼痛，消除乳房肿块并防止复发是从根本上实现治疗和成功的关键，但乳腺增生往往病因复杂，治疗上基本为对症治疗。乳腺增生临床分为多种类型，生理性的乳腺增生，如单纯性乳腺增生症，不需特殊处理，可自行消退。因为精神、情绪及人为因素引起的乳腺增生，通过自身的调整(如及时诊治与乳腺疾病发生相关的其它器官疾病，调节情绪、缓解精神压力，改变不健康的饮食习惯，戒烟戒酒等)也会消退或缓解。病理性的乳腺增生，需积极治疗，尤其是囊性增生类型，由于存在癌变的可能，往往会加剧病人心理负担，进一步加重病情。目前西医治疗病理性 乳腺增生常采用激素疗法和手术疗法，但激素治疗可能会进一步加剧人体激素间失衡，给病人带来其它的药物不良反应和并发症。手术治疗存在巨大风险，同时病人会产生心理恐惧，增加病人痛苦和经济负担。总之西医学对于乳腺增生的研究与治疗没有让人信服的结果，在以后一段时间内也不可能取得实质性突破。[0004]中医学称乳腺增生症为“乳癖”。华佗所著的《中藏经》中最早提出“乳癖”这个叫法。《医宗必读》中指出:“癖者，僻也，内结于隐癖，外不可见也”。巢元方所撰写的《诸病源候论?癖病诸侯?癖侯》中说:“癖者，谓癖侧在于两胁之间，有时而痛是也。”吴谦在《医宗金鉴?外科心法要诀》卷六十六:“癖者，癖也，内结于隐僻，外不可见也。”解释了乳癖病名的由来。清《疡科心得集》曰:“乳房属足阳明胃经，乳头属足厥阴肝经。男子房劳患怒，伤于肝肾；夫人思虑忧郁，损于肝脾，皆能致疡。然乳之为疡有不同。有乳中结核，形如丸卵，不疼痛，不发寒热，皮色不变，其核随喜怒消长，此名乳癖”。其病因病机是忿怒伤肝，情志抑郁，疏泄失职，肝郁气滞，气滞血凝，乳络不通，则发乳房胀痛，气血凝滞，结聚成块而形成乳核；思虑伤脾，或肝郁横逆侮脾，肝脾两伤，运纳失职，生湿生痰，痰郁互结，阻于乳络，亦可形成癖核。冲任二脉起于胞中，上连乳房，冲任变化影响乳房与子宫生理变化。冲为血海，隶于肝肾，肾气不足，血海空虚，冲任失调，血络疲滞，气机不畅，可致气滞血疲，痰凝积于乳房，结聚成核。2002年版学会标准将乳腺增生并辩证分为肝郁气滞、痰癖互结、冲任失调三型。著名中医妇科专家李积敏博士也认为肝气郁结为其主要病机，但于冲任失调又有直接关系，有统计证实肝郁气滞型乳腺增生证占乳腺增生病的比率为44.38%，总之，肝气郁结、冲任失调为本病的病机特点。经过不断的发展和经验的积累，更完善了中医治疗乳腺增生疾病的完整理论体系和方剂体系，加之中药合理配伍后，其毒副作用小，因此，目前通过中医治疗乳腺增生疾病，具有显著的优势，不仅可改善乳腺增生的近期疗效，还可以在乳腺癌的预防中起到积极作用。
[0005]本发明的技术方案是提供了一种药效良好的肝郁气滞型乳腺增生的药物组合物，本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。[0006]本发明提供了一种治疗肝郁气滞型乳腺增生的药物组合物，它是由含有如下重量配比的原料药制备而成的制剂:[0007]柴胡10-25份、黄芩15-25份、法半夏10_20份、橘核25_40份、荔枝核23-35份、陈皮5-15份、青皮8-20份、橘络15-30份、橘叶10-25份、浙贝母10-20份、夏枯草10-20份、甘草3-10份。
[0008]进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂:
[0009]柴胡10-25份、黄芩15-25份、法半夏10-20份、橘核25-40份、荔枝核23-35份、陈皮5-15份、青皮8-20份、橘络15-30份、橘叶10-25份、浙贝母10-20份、夏枯草10-20份、甘草3-10份。
[0010]更进一步优选地 ，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂:
[0011]柴胡12-20份、黄芩18-23份、法半夏12-18份、橘核28_35份、荔枝核28-35份、陈皮8-15份、青皮10-18份、橘络18-25份、橘叶13-23份、浙贝母12-18份、夏枯草12-18份、甘草5-8份。
[0012]更进一步优选地，它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂:
[0013]柴胡15份、黄芩20份、法半夏15份、橘核30份、荔枝核30份、陈皮10份、青皮15份、橘络20份、橘叶15份、浙贝母15份、夏枯草15份、甘草6份。
[0014]其中，所述柴胡为生柴胡或/和醋炙柴胡；所述的黄芩为生黄芩或/和炒黄芩；所述的青皮为生青皮或/和醋炎青皮。
[0015]本发明药物组合物是由柴胡、黄芩、法半夏、橘核、荔枝核、陈皮、青皮、橘络、橘叶、浙贝母、夏枯草、甘草的原生药粉，水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的口服制剂。
[0016]其中，所述的口服制剂为颗粒剂、散剂、丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、片剂或口服液。
[0017]本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤:
[0018]a、称取各重量配比的原料药；
[0019]b、打粉；或加水煎煮，或加入有机溶剂提取，过滤，滤液浓缩，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
[0020]本发明还提供了该药物组合物在制备治疗肝郁气滞型乳腺增生中的药物中的用途。[0021]其中，所述的药物是具有疏肝解郁，活络散结，消肿止痛的功效；具有减轻乳房疼痛，缩小乳房肿块，减少肿块数目疗效的药物。
[0022]目前己公认“整体观念”、“辨证施治”、“复方使用”、“复方配伍用药如用兵”是中医最科学最有效的几大优势，其中“复方配伍用药如用兵”是非常科学的中医药原创理论。中医组方中并药如行兵布阵那样环环相扣的严密配伍.是其优于西药配方的有效于段。中医方剂理论认为，每一方剂，不仅需要根据病因病机选择合适的药物妥善配伍，同时也应符合组方的基本结构，即“君、臣、佐、使”的组方配伍，所滑“君、臣、佐、使”的组方配伍，就是其建立在对疾病病机的全方位判断基础上的科学配比。中医用方通过多环节、多靶点整合调节的生物学机制，对乳腺增生这样机制复杂难查、西医疗效、治疗非常困难的疾患或症状进行凋控，可以取得比西药更好、更彻底的治疗效果，而这种疗效是建立在上述中医传统原创理论的确切指导之上的，本发明组方遵循了这一原则。
[0023]古今医家大都认为该病的发生与中医“七情”关系密切。中医上讲“七情”即指喜、怒、忧、思、悲、恐、惊等人的基础情绪。情绪对人体生理机能起着协调保护作用，是人正常的生理活动形式。“肝主疏泄，性喜条达而恶抑郁”，这是肝的最基本功能，它应于四时之春季，性属五行之木，主升，主动，具有条达，顺畅，舒展的特性。肝为刚脏，其基本功能与情绪密切相关，人情绪舒畅，情志条达，肝才能调畅全身气机，气机通畅，气血津液得以正常运行输布，人体各脏腑功能得以正常运行。足厥阴肝经循行上隔、布胸肋，经过乳房区域《丹溪心法》谓:“乳房阳明所经，乳头厥阴所属”，乳头属肝，乳房属胃，就经络而言肝经与乳房具有密切的生理病理联系。女子以血为用，以血为本，乳房生理功能的发挥亦需血的供养；女子以肝为先天，肝藏血，主疏泄，血的贮藏运行与调节均取决于肝。说明肝与乳房的生理病理息息相关《外科正宗》指出:“忧郁伤肝，思虑伤脾，积想有心，所愿不得志，致经络痞涩，聚结成核”，指出忧思伤 肝是乳癖发病的重要因素。乳腺增生疾病是由于肝脏生理功能失调，气机郁滞，气血失调周流失度，郁久化火，气滞痰凝蕴结于乳房而发病。以上理论为本方治疗肝郁气滞型乳腺增生奠定了辩证论治依据。
[0024]本发明药物由柴胡、黄芩、法半夏、橘核、荔枝核、陈皮、青皮、橘络、橘叶、浙贝母、夏枯草、甘草组成，方中柴胡疏肝解郁，调理气机为主药；青皮疏肝破气、散结消积，橘叶疏肝理气、化痰散结，陈皮行气调中、燥湿化痰，以上三味药为辅药，助君药疏肝解郁，调畅情志；浙贝母、夏枯草理气活血，散结通络，荔枝核，行气散结、驱寒止痛；橘络行气通络，化痰软坚；气郁日久，痰湿聚集化热，故用橘核、黄芩、法半夏清热燥湿，泻火解毒；以上几味共为方中佐药。甘草调和诸药，为使药。诸药合用，共奏平调寒热，疏肝行气，燥湿化痰，通络止痛之功，标本兼治，疗效确切。
[0025]本发明药物组合物能有效减轻乳房疼痛，缩小乳房肿块，减少肿块数目，具有良好的治疗乳腺增生的作用，为临床治疗肝郁气滞型乳腺增生用药提供了一种新的选择。

[0026]实施例1本发明药物的制备
[0027]取柴胡15g,黄岑20g,法半夏15g,橘核30g,蒸枝核30g,陈皮IOg,青皮15g,橘络20g,橘叶15g,浙贝母15g,夏枯草15g、甘草6g。
[0028]各药味按量称取，掺与足量的净水，文火煎煮30分钟以上。收集水煎液；药渣再加水煎煮2次，合并各次水煎液，即得汤剂。
[0029]本方中，荔枝核、橘核用量较大，取其通络散结之功。
[0030]实施例2本发明药物的制备
[0031]取实施例1制备的汤剂，浓缩后，加适当淀粉、糊精混匀后制粒，制备成颗粒剂。
[0032]实施例3本发明药物组合物的制备
[0033]取柴胡15g，黄芩20g，法半夏15g，橘核30g，荔枝核30g，陈皮10g，青皮15g，橘络20g，橘叶15g，浙贝母15g，夏枯草15g、甘草6g。各药味按量称取，掺与足量的净水，文火煎煮30分钟以上。收集水煎液；药渣再加水煎煮2次，合并各次水煎液，浓缩后，干燥，加入适量糊精、可溶性淀粉制粒后，压片，即得片剂。
[0034]实施例4本发明药物组合物的制备
[0035]取柴胡15g,黄岑20g,法半夏15g,橘核30g,蒸枝核30g,陈皮IOg,青皮15g,橘络20g，橘叶15g，浙贝母15g，夏枯草15g、甘草6g。各药味按量称取，掺与足量的净水，文火煎煮30分钟以上。收集水煎液；药渣再加水煎煮2次，合并各次水煎液，浓缩后，干燥后，加适量微晶纤维素，混匀后，装胶囊，即得胶囊剂。
[0036]实施例5本发明药物的制备
[0037]取柴胡10g、黄岑15g、法半夏10g、橘核25g、蒸枝核23g、陈皮5g、青皮8g、橘络15g、橘叶10g、浙贝母10g、夏枯草10g、甘草3g,直接打粉,制成水丸。
[0038]实施例6本发明药物的制备
[0039]取柴胡25g、黄芩25g、法半夏20g、橘核40g、荔枝核35g、陈皮15g、青皮20g、橘络30g、橘叶25g、浙贝母20g、夏枯草20g、甘草IOg,按实施例1的方法制备成汤剂。
[0040]实施例7本发明药物的制备
[0041]取柴胡12g、黄芩18g、法半夏12g、橘核28g、荔枝核28g、陈皮Sg、青皮10g、橘络18g、橘叶13g、浙贝母12g、夏枯草12g、甘草5g ;按实施例4所述的方法制备成胶囊剂。
[0042]实施例8本发明药物的制备
[0043]取柴胡20g、黄芩23g、法半夏18g、橘核35g、荔枝核35g、陈皮15g、青皮18g、橘络25g、橘叶23g、浙贝母18g、夏枯草18g、甘草8g,加入70%乙醇提取,过滤,浓缩,制备成口服液。
[0044]以下通过具体临床试验证明本发明的有益效果。
[0045]实验例I本发明药物临床(门诊)治疗情况。
[0046](一 )收治患者情况
[0047] 患者性别、年龄范围、婚姻状况、病程:所选185例均为我院门诊乳腺增生患者，已婚108例，未婚77例；年龄20~25岁90例，25~45岁95例；病程I年44例，2~4年74例，>4年67例；单侧乳腺增生99例，双侧乳腺增生86例。证属肝郁气滞型。
[0048]( 二)诊断标准:参照2002年中华中医药学会外科学会乳腺病专业委员会的诊断标准制定，标准如下:
[0049]①症状与体征:乳房有不同程度的胀痛、刺痛和隐痛，可与月经、情绪变化有相关性，连续3个月或间断疼痛3~6个月不缓解；乳房发生单个或多个肿块，肿块可分散于整个乳房，与周围组织界限不清，推之可动，可能触痛，可随情绪及月经周期的变化而消长，部分患者可有乳头溢液或疹痒。[0050]②辅助检查:所有病例均经乳腺钼靶摄片或乳房高频彩超检查，确诊为乳腺增生症。
[0051](三)纳入标准:
[0052]①符合乳腺增生症的诊断标准及肝郁气滞型辨证分型的女性患者；
[0053]②病程>3个月；
[0054]③年龄在20岁一 45岁之间的女性；
[0055]④自愿参加试验，签署知情同意书并能坚持治疗。
[0056](四)排除标准
[0057]①不符合乳腺增生症的诊断标准及肝郁气滞型辨证分型的女性患者；
[0058]②合并有乳腺纤维瘤、乳腺炎、导管乳头状瘤、乳腺癌等其他乳腺疾病
[0059]的患者；
[0060]③病程《3个月；
[0061]④年龄〈20岁，或>45岁的女性；
[0062]⑤患有心、脑、肾、肝脏等急慢性疾病及躯体器质性疾患；
[0063]⑥合并有抑郁症、焦虑症、精神分裂症等严重精神疾患；
[0064]⑦不能配合完成治疗者；
[0065]⑧孕期、哺乳期妇女；
[0066]⑨过敏体质.[0067](五)治疗方法及护理:
[0068]1.治疗方法自拟本发明药物组合物。基本组成:柴胡15g，黄芩20g，法半夏15g，橘核30g,蒸枝核30g,陈皮IOg,青皮15g,橘络20g,橘叶15g,浙贝母15g,夏枯草15g、甘草6g。用法:每日I剂，水煎分3次服用，一般服用20剂为I疗程，连用3个疗程。
[0069]2.护理方法服药前应做好病人的思想工作，耐心向病人讲解中药的优点及其作用，使病人从心理上对中药有正确的认识，积极配合。同时向患者强调中药服用方法及注意事项:(I)服药时间:早中晚饭后半小时服用。(2)服药次数:每日服药3次。(3)服药方法:冷服。一般以白开水送服，因呕吐而服药困难者，可饮姜汁，药液中加白糖或矫味剂。(4)饮食宜忌:一般在服药期间忌食生冷、油腻、辛辣等不易消化的食物及鱼虾等海产品和刺激性食物等。(5)特殊情况处理:患者服药过程中如果出现过敏或其他不适症状即停用，并酌情采取进一步治疗；如出现呕吐者，服药后，可嘱病人咀嚼一片生姜或陈皮，严重可请示医师后进一步处理；女性月经期应停服中药。
[0070](六)疗效观察:
[0071]1.疗效标准:
[0072]参照2002年中华中医外科学会乳腺病专业委员会第八次会议通过的《乳腺增生病疗效评价标准》。计算治疗前后症状积分(包括疼痛评分、肿块评分、伴随症状评分)改善率。改善率=[(治疗前总积分一治疗后总积分)/治疗前积分]χ100%。治愈:改善率^ 90% ;显效:改善率70% ~89% ;有效:改善率30%~69% ;无效:改善率〈30%。
[0073]2.治疗结果共治185例，治愈58例，显效60例，有效50例，无效17例，总有效率90.8%。
[0074]3.治愈患者的随访情况[0075]从肿块大小评分、疼痛评分及中医证候总分这三方面对临床治愈的68位患者进行随访，各组数据显示:治疗结束一个月后，较治疗结束时各症状体征无加重，说明病情无复发，疗效确定。
[0076]根据临床试验，本发明还可以根据临床适用进行组方加减，例如加味法:偏于血癖者加丹参、益母草；乳房结块明显者加穿山甲、山慈菇；性欲淡漠，腰膝酸软者加淫羊藿、菟丝子等。
[0077]典型病例:
[0078]患者龚某，女，35岁，诉双侧乳房疼痛4年，乳房胀痛时重时轻，月经前及情绪抑郁时明显加重，月经后症状能减轻，伴心烦易怒，夜问易醒，舌质暗红苔薄黄，脉滑。双侧乳房可触及大小不等，形态各一，呈条索状、结节状肿块，边界欠清，活动度可，有压痛，双侧腋下淋巴结无肿大，彩超显示:双乳腺腺体结构紊乱，增粗、增强，诊断乳腺小叶增生，辨证为肝郁气滞、痰湿阻络化热，治以疏肝理气、通络散结兼清热，以本发明药物汤剂加减治疗。处方:柴胡15g,橘核30g,橘络20g,橘叶15g,蒸枝核30g,陈皮IOg,青皮15g,浙贝母15g,法半夏15g,桅子IOg,黄岑20g,夏枯草15g,甘草6g。I个月经周期后复诊,诉乳房胀痛减轻，双乳肿块明显缩小，伴头晕眼花、心悸怔忡，去青皮加杭白芍15g，全当归10g，治疗3个月经周期后，上述症状及体征均消除，彩超检查:乳腺小叶增生肿块消失，随访，至今未再复发。
[0079]综上所述:本发明药物组合物能有效减轻乳房疼痛，缩小乳房肿块，减少肿块数目，具有良好的治疗乳腺增生的作用，为临床治疗肝郁气滞型乳腺增生用药提供了一种新的选择 。