专利名称：用于生物医学用途的可注射水凝胶线丝的制作方法目前，对于忍受极远侧血管中的脑和/或外周血管疾病(诸如动脉瘤、瘘或动静脉畸形(AVM))的病人而言，微介入神经放射科/神经外科医生具有多种栓塞选择聚合物珠、聚こ烯醇泡沫颗粒、氰基丙烯酸酯胶合剂、可注射聚合液体以及柔软的可注射钼线圈。所有类型的栓塞剂都具有与之相关联的优点和缺点。聚合物珠和泡沫颗粒被容易地沿着流导向微导管注射，但是一般地在X射线荧光镜检查下是不可见的。氰基丙烯酸酯胶合剂和聚合液体常常提供足够的闭塞，但冒着使微导管的各部分永久地粘附在血管内部的风险。在授予Berenstein等人的美国专利号5，690, 666中描述的柔软的可注射钼线圈容易部署且提供耐久的闭塞，但在磁共振成像(MRI)下是不可见的，并且不允许将计算机断层成像血管造影术(CT)用于病人跟踪。尽管有这些栓塞选择，但仍存在对安全、极其柔软、可注射的栓塞装置的未满足的临床需要，其容易地通过流导向微导管部署到远侧血管中，导致耐久的血管闭塞，在X射线荧光镜检查、MRI下是可见的且允许CT跟踪。
本文所述的是用包括ー种或多种显影剂的具有延迟受控膨胀速率的柔软、可注射的水凝胶线丝使体腔中的结构和畸形闭塞的装置、组合物、系统和关联方法。该结构和畸形可能是任何数目的脑和/或外周疾病的結果。一般地，通过烯键式不饱和単体与可电离官能团(例如胺、羧酸类)的结合来赋予受控膨胀速率。例如，如果将丙烯酸结合到交联聚合网络中，则能够通过充满血液且或处于生理学PH的盐水的微导管来引入水凝胶，并且其在羧基去质子化之前将不会完全扩张。相反，如果将含胺的单体结合到交联网络中，则能够通过充满血液且或处于生理学PH的盐水的微导管来引入水凝胶，并且其在胺基质子化之前将不会完全扩张。在一个实施例中，本文所述的是用于植入的装置，包括双官能低分子量烯键式不饱和可成形大单体、烯键式不饱和単体、以及显影剂，其中，该装置不包含金属支撑部件。该装置可以具有柔性和硬度，其促进通过注射器用加压流体向身体中的远端位置进行注射。优选地，该装置在一英寸的样本长度上具有在O. 5和O. Img之间的抗弯曲性，并更优选地具有O. 3 mg的抗弯曲性(用被附接到其测量静脉的5 g配重在Gurley 4171ET管状样本硬度测试器上測量)。在一个实施例中，大单体具有约100克/摩尔至约5000克/摩尔的分子量。在另一实施例中，水凝胶是环境响应的。在另ー实施例中，烯键式不饱和单体包括ー个或多个可电离官能团。在一个实施例中，大单体包括聚(四甲醛)双丙烯酰胺、聚こニ醇、丙ニ醇、聚(こニ 醇)双丙烯酰胺、聚(こニ醇)双丙烯酸酯、聚(こニ醇)ニ甲基丙烯酸酯、其衍生物或其组合。在另ー实施例中，烯键式不饱和単体包括N，N’ -亚甲基双丙烯酰胺、N-こ烯基吡咯烷酮、2-甲基丙烯酸羟こ酷、其衍生物或其组合。在一个实施例中，显影剂包括辐射不透元素，该辐射不透元素包括钡、钽、钼、金或其组合。在一个实施例中，显影剂包括钆或超顺磁性氧化铁以赋予在磁共振成像下的可见性。在一个实施例中，显影剂是硫酸钡。在一个实施例中，所使用的硫酸钡的百分比在35-55%之间。在第一优选实施例中，所使用的硫酸钡的组分百分比是45. 1%。在第二优选实施例中，所使用的硫酸钡的组分百分比是48. 6%。在一个实施例中，将预聚物溶液用均质器混合以均匀地分散显影剂，导致更一致的颗粒分布，促进到小直径管中的注射并加强所得到的聚合物。在一个实施例中，大单体和单体的聚合是由偶氮ニ异丁腈、N，N，N’，N’ -四甲基こニ胺、过硫酸铵、过氧化苯甲酰、2，2’ -偶氮ニ异丁基脒ニ盐酸盐、其衍生物或其组合。在另ー实施例中，水凝胶是基本上非可生物再吸收的。在另ー实施例中，水凝胶是可生物再吸收的。本文所述的ー个实施例是ー种用于使装置准备好植入动物体内的方法，包括将双官能低分子量烯键式不饱和可成形大单体、烯键式不饱和単体、显影剂以及溶剂组合以制备预聚物溶液。在该方法的一个实施例中，所述溶剂包括异丙醇、ニ氯甲烷、丙酮、水、こ醇或其组合。在另ー实施例中，所述双官能低分子量烯键式不饱和可成形大单体具有约100克/摩尔至约5000克/摩尔的分子量。在另ー实施例中，所述烯键式不饱和単体包括可电离官能团。在一个实施例中，所述方法还包括向预聚物溶液添加第二烯键式不饱和单体的步骤。在另ー实施例中，描述了ー种用于植入的装置，包括具有约100克/摩尔至约5000克/摩尔的分子量的烯键式不饱和可成形大单体；烯键式不饱和单体和显影剂，其中，所述装置不包含金属支撑部件。从本发明的实施例的以下描述，本发明的实施例所能够实现的这些及其它方面、特征和优点将变得明显并得到阐述，对附图进行參考，在附图中图I示出了根据本发明的水凝胶线丝的优选实施例； 图2示出了处于螺旋配置的图I的水凝胶线丝； 图3示出了根据本发明的导引器中的图I的水凝胶线丝；以及 图4示出了经由微导管递送的图I的水凝胶线丝。

一般地，通过烯键式不饱和单体与可电离官能团(例如酸性或碱性团)的结合来赋予水凝胶线丝的受控膨胀速率。例如，如果将丙烯酸被结合到交联聚合网络中，则能够通过充满血液且或处于生理学PH的盐水的微导管来引入水凝胶。在羧基去除质子化之前水凝胶不能且将不会膨胀。相反，如果将碱性的、包含胺的单体结合到交联网络中，则能够通过充满血液或处于生理PH的盐水的微导管来引入水凝胶。水凝胶不能且将不会完全膨胀，直到胺基被质子化。

在一个实施例中，根据本说明，无论在単体种类上利用酸性还是碱性团，本文所述的装置在生理条件下都是可膨胀的。本文所使用的生理条件意指具有在人体内或上发现的至少ー个环境特性的条件。此类特性包括等渗压环境、pH缓冲环境、水相环境、约7的pH或其组合，并且能够在例如等渗压溶液、水、血液、脊髄液、血浆、血清、玻璃体液或尿中找到。在一个实施例中，一般地，本文所述的是用于植入的装置，包括双官能低分子量烯键式不饱和可成形大单体、烯键式不饱和単体、以及显影元素，其中，该装置不包含金属支撑部件。此外，本文所述的装置不存在金属支撑部件允许在各种成像程序下具有更好的分辨率。例如，金属支撑部件能够通过在图像内产生来自金属支撑部件的闪光来使装置的成像失真。这样，如在本文中教授的，提供不具有金属支撑部件但包括ー种或多种显影剂(诸如辐射不透元素或填料)的装置允许本领域的技术人员在植入期间和之后均获得装置的更精确和准确的图像。不具有金属支撑部件的此类装置可以包括对于成像技术而言不可见的支撑部件，例如聚合支撑部件。在另ー实施例中，本文所述的是一种用于使装置准备好植入动物体内的方法，包括步骤将双官能低分子量烯键式不饱和可成形大单体、烯键式不饱和単体、显影元素以及溶剂组合以制备预聚物溶液；以及处理预聚物溶液以制备能够在生理条件下膨胀的水凝胶。一般地，预聚物溶液包括溶剂、双官能烯键式不饱和大单体、可选的烯键式不饱和単体、可选的交联剂以及ー种或多种显影剂，诸如辐射不透元素或填料，其包括但不限于钡、钽、钼和金。预聚物溶液中的溶剂用于使所有大单体和单体完全分散在预聚物溶液中。如果使用液体単体(例如2-甲基丙烯酸羟こ酷)，则可以不需要溶剂。必要时，基于大单体和単体的可溶性来选择溶剤。优选溶剂是异丙醇(IPA、异丙醇)、こ醇、水、ニ氯甲烷和丙酮；然而，许多其它溶剂可以被采用且是本领域技术人员已知的。优选溶剂浓度在预聚物溶液的约10%w/w (重量比重量)至约50% w/w范围内。在一个优选实施例中，溶剂浓度为预聚物溶液的约 20% w/w。双官能低分子量烯键式不饱和可成形大单体用于在聚合期间使聚合物链交联并对所得到的聚合物赋予柔性。此类大単体包括两个烯键式不饱和基团。在一个实施例中，本文所述的大单体具有低分子量。本文所述的大单体具有从约100克/摩尔至约5000克/摩尔或约200克/摩尔至约2500克/摩尔、更优选地约400克/摩尔至约1000克/摩尔范围内的分子量。优选大単体是聚(四甲醛)双丙烯酰胺，这是由于其相对拉伸強度及其保持形状的能力。如果期望所得到的聚合物的降解，则优选大单体是聚(四甲醛)双丙烯酸酷。替代地，诸如聚醚聚(丙ニ醇)和聚(こニ醇)或诸如聚(こ烯)的聚烯烃衍生物的其它大单体是适当的。本文所使用的“烯键式不饱和” 一般地描述具有诸如但不限于こ烯基、丙烯酸酷、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺基团(包括其衍生物或其组合)的基团的化合物。“可成形”大单体在本文中用来描述大单体的相对刚性及其保持特定形状的能力。例如，可以使用诸如心轴的装置来形成根据本说明的可成形大单体且其能够保持所得到的形状以进行植入。“显影剂”在本文中用来指示被添加到或包括在本文所述装置内的任何元素，其赋予在植入期间或之后使装置显影的手段。显影方法包括但不限于X射线、超声、荧光镜检查、红外线辐射、紫外光方法、磁共振或其组合。在一个实施例中，显影剂可以是对本文所述装置赋予辐射不透性的ー种或多种辐射不透元素或填料。在另ー实施例中，显影剂可以是诸如钆或氧化铁的非辐射不透元素或填料。此类非辐射不透元素或填料不对本文所述的装置赋予辐射不透性且能够通过例如磁共振来成像。
本文所使用的“辐射不透”指的是如上所述的元素或填料，其对本文所述的装置赋予辐射不透性且可被诸如但不限于X射线、超声波、荧光镜检查、红外线、紫外线及其组合的电测辐射手段检测。在一个实施例中，本文所述的辐射不透元素是可使用X射线或X射线荧光镜检查来检测的。可电离烯键式不饱和单体用于延迟水凝胶线丝的膨胀，从而确定受控膨胀速率。在一个实施例中，所选单体的至少一部分、优选地单体溶液的约1%至约10% w/w、更优选地预聚物溶液的约1%至约5% w/w是可电离的。优选可电离单体可以是丙烯酸或甲基丙烯酸。两个酸的衍生物或盐也是适当的可电离组分。替代地，在一个实施例中，不使用可电离烯键式不饱和単体。在一个实施例中，使用可选的烯键式不饱和单体来辅助聚合过程且其可以是任何单或多官能烯键式不饱和化合物。在一个实施例中，具有低分子量的烯键式不饱和单体是优选的。甲基丙烯酸羟こ酯(例如2-丙烯酸羟こ酷)、丙烯酸羟こ酷、N-こ烯基吡咯烷酮和N, N’-亚甲基双丙烯酰胺是优选的烯键式不饱和単体。烯键式不饱和単体的优选浓度是小于预聚物溶液的约15% w/w、更优选地约10% w/w。在一个优选实施例中，可以使用多官能烯键式不饱和化合物(诸如N，N-亚甲基双丙烯酰胺)的使用来进ー步使聚合物基质交联。在一个优选实施例中，优选的组分百分比在高至1%的范围内。在一个实施例中，除辐射不透元素之外，本文所述的水凝胶和装置还包括显影剂，诸如钆或超顺磁性氧化鉄，以赋予装置在磁共振成像下的可见性。在其它实施例中，使用钆或超顺磁性氧化铁来代替辐射不透元素。可以用氧化还原、辐射、加热或本领域中已知的任何其它方法来使预聚物溶液交联。可以在具有适当引发剂的情况下用紫外光或可见光或在没有引发剂的情况下用电离辐射(例如电子束或伽玛射线)来实现预聚物溶液的辐射交联。可以通过施加热量来实现交联，例如通过常规地使用诸如加热井的热源对溶液加热，或者通过向预聚物溶液施加红外光。在优选实施例中，交联方法利用偶氮ニ异丁腈(AIBN)或另ー溶于水的AIBN衍生物(2，2’ -偶氮ニ异丁基脒ニ盐酸盐)。根据本说明可用的其它交联剂包括N，N，N’，N’ -四甲基こニ胺、过硫酸铵、过氧化苯甲酰及其组合，包括偶氮ニ异丁臆。在一个实施例中，在高温下使用AIBN或其衍生物。在添加AIBN之后，将预聚物溶液注射到具有从O. 010英寸至O. 075英寸范围内的内径的管中并在沸水、即100°C中培育几个小时。浸没在沸水中允许从水至包含在管中的预聚物溶液的快速热传递。管的选择赋予微导管或导管相容性。为了通过微导管递送，从约O. 010英寸至约O. 025英寸的管直径是优选的。在优选实施例中，管是由HYTREL (特拉华州威尔明顿的DuPont)制成。HYTREL 管能够溶于溶剂中，促进从管去除聚合物。在优选实施例中，在添加AIBN之前用均质器将预聚物溶液混合。如果管在预聚物溶液的聚合之前缠绕在心轴周围，则所得到的聚合物将保持管的形状，主要是预聚物溶液内的可成形単体的結果。使用这种技术，可以对聚合物赋予螺旋、 龙卷风和复杂的形状。所赋予的形状的记忆在很大程度上受到大単体选择的影响。更加憎水的大单体比更加亲水的大单体更好地保持其被赋予的形状。在本实施例中优选的是使用烯键式不饱和可成形大单体。在优选实施例中，Hytrel管的内径被形成为具有椭圆形状。一旦被缠绕，则管的内径将随着管被压在心轴上而变圆。在一个实施例中，本文所述的装置是环境响应的。本文所使用的环境响应指的是装置响应于周围环境以某种方式变化。在一个实施例中，对周围环境的此响应采取受控膨胀速率的形式。本文所述的水凝胶的受控膨胀速率是通过存在于水凝胶网络内或上的可电离官能团的质子化/去质子化实现的。 在已经洗涤交联水凝胶之后，将其干燥以产生干燥水凝胶线丝。长度可以在约O. 5cm至约100 cm范围内且直径可以在约O. 008英寸至约O. 100英寸范围内。为了制造流体辅助可注射栓塞装置，将干燥水凝胶线丝加载到导引器中，封装在适当的小袋中并进行杀菌。在接收到时，外科医生通过导引器注射盐水以去除空气。然后用充满盐水或其它生理溶液的注射器将干燥水凝胶线丝注射到微导管或导管中。该盐水或其它生理溶液被用来帮助使水凝胶线丝沿导管前进。然后用后续注射使干燥水凝胶线丝沿微导管或导管前进至栓塞部イAA。在其它实施例中，水凝胶是非可生物再吸收的或基本上非可生物再吸收的。本文所使用的“非可生物再吸收”水凝胶是生物相容的且不会通过正常生物化学通道的作用经受活体内分解。在一个实施例中，水凝胶是基本上非可生物再吸收的且在植入I年之后仍有大于95%是完好的。在其它实施例中，基本上非可生物再吸收的水凝胶在I年之后仍有大于90%是完好的。在另ー实施例中，水凝胶是可生物再吸收的，意味着水凝胶是生物相容的且通过正常生物化学通道的作用而在活体内分解。在一个实施例中，水凝胶是可生物再吸收的且在植入I年之后留下小于5%是完好的。在其它实施例中，水凝胶是可生物再吸收的且在植入2年之后留下小于5%是完好的。在其它实施例中，水凝胶是可生物再吸收的且在植入5年之后留下小于5%是完好的。示例
以下是本文所述的具有显影剂的水凝胶的某些生物医学应用的非限制性示例。然而，将认识到的是除本文所阐述的特定示例之外，此材料具有许多其它医学和非医学应用。
示例 I
PTMO 1000双丙烯酰胺的制备
首先，通过用1100 mL的甲苯的共沸蒸馏来干燥150 g的聚(四甲醛)(PTMO)IOOO。然后，向50. 2 mL的三こ胺添加27. 9 mL的甲磺酰氯并搅拌达4小吋。然后对溶液进行过滤以去除盐或对溶剂进行蒸发。将所得到的产物添加到1000 ml的こ腈和300 mL的25%氢氧化氨并搅拌达3天。去除水并通过用甲苯的共沸蒸馏来对产物进行干燥。使所得到的干燥PTMO ニ胺溶于1000 mL甲苯中。然后，添加46. O mL的三こ胺和29. I mL的丙烯酰氯且反应在搅拌的同时进行达4小吋。过滤所得到的溶液并去除溶剂，留下PTMO 1000双丙烯酰胺。示例 2 Gd-DTPA甲基丙烯酸酯单体的制备
首先，将2.74 g的钆喷替酸葡甲胺连同2. I g的こ基-3- (3-ニ甲基氨丙基)-碳ニ亚胺(EDC)和I. 65 g的甲基丙烯酸こ酯一起溶于95 mL的水。将溶液调整至pH 8. O并搅拌达5小吋。一旦反应完成，则在真空下对溶液进行循环蒸发以去除大部分水。将所得到的产物放置在真空烘箱中并完全干燥，留下钆喷替酸葡甲胺甲基丙烯酸酷。示例 3
10-sytem柔性钡加载辐射不透水凝胶线丝的制备
为了在有机溶剂中制备钡加载辐射不透水凝胶，将0.625 g的丙烯酸、6. 25 g的聚(四甲醛)双丙烯酰胺1000、I. 56 g的2-甲基丙烯酸羟こ酷、265 mg的N，N-亚甲基双丙烯酰胺和125 mg的偶氮ニ异丁腈溶于4. 38 mL的异丙醇中。通过0. 2微米注射器过滤器对溶液进行过滤。向10. 56 g的溶液添加10 g的硫酸钡。这导致以下w/w组分百分比ΡΤΜ0 24. 3%、AIBN 0. 5%,HEMA 6. 1%、丙烯酸2. 4%、双丙烯酰胺I. 0%、异丙醇17. 0%以及硫酸钡48. 6%。使用Ultra-Turrax T-25均质器来使溶液均质化。一旦被均质化,则在使用1/2 cc注射器注射到缠绕在4 mm心轴周围的0. 010英寸HYTREL 中之前用氩喷射溶液达10分钟。在两端处将管热密封并放置在100°C水浴中达I小时，然后在80°C烘箱中一整夜以使溶液聚合。所得到的线丝在干燥时具有0. 008英寸的直径。在溶剂的干燥和蒸发之后，最终植入物的重量百分比是PTMO 30%、HEMA 7%、丙烯酸3%、双丙烯酰胺1%和硫酸钡59%。示例 4
18-sytem柔性钡カロ载福身寸不透水？疑胶线丝的制备
为了在有机溶剂中制备钡加载辐射不透水凝胶，将0.625 g的丙烯酸、6. 25 g的聚(四甲醛)双丙烯酰胺1000、1.56 g的2-甲基丙烯酸羟こ酯和125 mg的偶氮ニ异丁腈溶于4.38 mL的异丙醇中。通过0.2微米注射器过滤器对溶液进行过滤。向10. 38 g的溶液添加8. 5 g的硫酸钡。这导致以下w/w组分百分比ΡΤΜ0 26. 5%、AIBN 0. 5%、HEMA 6. 6%、丙烯酸2. 7%、异丙醇18. 6%以及硫酸钡45. 1%。使用Ultra-Turrax T-25均质器来使溶液均质化。一旦被均质化，则在使用3 cc注射器注射到缠绕在4 mm心轴周围的0. 018英寸椭圆形HYTREL 中之前用氩喷射溶液达10分钟。在两端处将管热密封并放置在100°C水浴中达I小时，然后在80°C烘箱中一整夜以使溶液聚合。所得到的线丝在干燥时具有0. 016英寸的直径。
在溶剂的干燥和蒸发之后，最终植入物的重量百分比是PTMO 30%、HEMA 8%、丙烯酸3%和硫酸钡56%。示例5
PEG 1000双丙烯酰胺的制备
首先，通过用200 mL的甲苯的共沸蒸馏来干燥18 g的聚こニ醇(PEG) 1000。然后，向7.0 mL的三こ胺添加4. 6 mL的甲磺酰氯并搅拌达4小吋。然后对溶液进行过滤以去除盐或对溶剂进行蒸发。将所得到的产物添加到150 ml的25%氢氧化氨并搅拌达2天。去除水并通过用甲苯的共沸蒸馏来对产物进行干燥。将所得到的干燥PEG ニ胺溶于20 mL ニ氯甲烷和50 mL甲苯中。然后添加7. O mL的三こ胺和4. 9 mL的丙烯酰氯并在搅拌的同时使反应进行达4小吋。过滤所得到的溶液并去除溶剂，留下PEG 1000双丙烯酰胺。
示例 6
水中Gd-DTPA水凝胶线丝的制备
为了在水中是被Gd-DTPA水凝胶线丝，将O. 59 g的Gd-DTPA甲基丙烯酸酷、O. 25 g的丙烯酸、5. 25 g PEG双丙烯酰胺1000、0. 125 g亚甲基双丙烯酰胺、6. O g的硫酸钡、O. 5 g的2-甲基丙烯酸羟こ酯和100 mg的2，2’偶氮ニ异丁基脒ニ盐酸盐溶于2. 5 mL的水中。然后在使用3 cc注射器注射到缠绕在4 mm心轴周围的O. 020英寸椭圆形HYTREL 中之前用氩喷射溶液达10分钟。在两端处将管热密封并放置在100°C水浴中达I小时，然后在80°C烘箱中一整夜以使溶液聚合。示例7
水中SPIO水凝胶线丝的制备
为了在水中制备超顺磁性氧化铁(SPIO)水凝胶线丝，将O. 953 mg的SPI0、0. 25 g的丙烯酸、5. 25 g PEG双丙烯酰胺1000、0. 125 g亚甲基双丙烯酰胺、6. O g的硫酸钡、O. 5 g的2-甲基丙烯酸羟こ酯和100 mg的2，2’偶氮ニ异丁基脒ニ盐酸盐溶于2. 5 mL的水中。然后在使用3 cc注射器注射到缠绕在4 mm心轴周围的O. 020英寸椭圆形HYTREL 中之前用氩喷射溶液达10分钟。在两端处将管热密封并放置在100°C水浴中达I小时，然后在80°C烘箱中一整夜以使溶液聚合。示例 8
辐射不诱水凝胶线丝的洗涤
通过使管溶解在氯仿中的20%苯酚的溶液中来去除水凝胶。在管被溶解之后，用氯仿交换酚溶液并洗涤达I小吋。在I小时之后，交换氯仿并洗涤水凝胶再达I小吋。去除氯仿并在50°C下在真空烘箱中对水凝胶干燥达2小吋。为了去除任何未反应单体，将水凝胶放置在こ醇中达12小吋。在12小时之后，交換こ醇并洗涤达2小吋。在2小时之后，交換こ醇并洗涤水凝胶再达2小时。去除こ醇并在真空烘箱中干燥水凝胶达2小时。示例 9
抗弯曲性的测量
使用具有被附接到其测量叶片的5 g配重的Gurley 4171ET管状样本硬度测试机来获得未膨胀水凝胶样本的抗弯曲性。样本长度是一英寸。在下表中概括了用于三个复现试验的平均結果。


本文所述的是用具有延迟受控膨胀速率的辐射不透水凝胶线丝使结构和畸形闭塞的设备、组合物、系统和关联方法，其允许装置在结构或畸形内部的重新定位。还描述了一种用于植入动物体内的装置，包括双官能低分子量烯键式不饱和可成形大单体、烯键式不饱和单体以及辐射不透元素，其中，所述装置不包含支撑部件。还公开了形成此类装置的方法。