专利名称：一种阿折地平硝酸异山梨酯复方组合物的制作方法据统计，我国成年人中的高血压人数1960年3000万，1980年5900万，1991年增 加到9400万。每年我国有150万人死于高血压引起的中风。据2000年我国总人口和人口 构成推算，我国高血压病患者已达1.3亿，这一数字也让我国成为世界上高血压危害最严 重的国家。因此开发新型的抗高血压药物，其市场空间将十分巨大。目前采用的阿折地平制剂，对动脉平滑肌细胞钙通道具有选择性阻滞作用，它能 扩张血管，降低外周血管阻力和动脉压，舒张外周血管的作用是硝苯地平的5-10倍；降低 冠脉血管阻力和增加冠状窦血流；改善心脏和肺的血液流动力学；对血小板的活化有抑制 作用。同时通过扩张外周小动脉，使外周阻力(后负荷)降低，从而减少心肌耗能和氧需求； 扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，具有缓解心绞痛的作用。而硝酸异山梨酯则用于冠心病 心绞痛的预防、心肌梗死后心绞痛的治疗。主要药理作用是松弛血管平滑肌，使外周动脉和 静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左心室舒 张末压和平均动脉压减低，冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减 少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。由于单一药物往往不能够取得理想的疗效，临床上常常 将两种或者两种以上的降压药联合应用，可以取得较好的降压疗效；但两种或者两种以上 的单方降压药联合应用，服用不方便，单独压片辅料用量相对较多，包装成本高，因此把两 种或者两种以上的降压药做成复方制剂后不但方便用药，而且降低了辅料及包装成本，有 利于降低药价和工业化生产。
本发明就是为了克服将两种或者两种以上的降压药联合应用的缺陷，提出一种能 够缓解心绞痛症状、平稳降血压，同时可以提高用药人员的生存率，药物有效比例高，服用 方便的阿折地平硝酸异山梨酯复方组合物。本发明目的是由以下技术方案实现的一种阿折地平硝酸异山梨酯复方组合物， 该复方组合物由阿折地平普通层和硝酸异山梨酯缓释层组成；其中阿折地平普通层与复方组合物总_■量配比为阿折地平2 8%稀释剂14 21%表面活性剂0. 1 崩解剂5 20%润滑剂0. 1
硝酸异山梨酯缓释层与复方组合物总■的!■量配比为
硝酸异山梨酯5 ^ 40%
缓释材料20 ‘ 35%
稀释剂11 ‘ 31%
表面活性剂0. 1
润滑剂0. 1 ；
其中每单位制剂含阿折地平2 8毫克，硝酸异山梨酯5 40毫克，理论片重为0. 1克/片。
稀释剂是淀粉、糖粉.、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐、甘露醇中的至少一.种。
表面活性剂是脂肪酸丨甘油酯、蔗;糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸
酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的至少一种。崩解剂是干淀粉、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交 联羧甲基纤维素钠中的至少一种。润滑剂是硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种。缓释材料是甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波普、海藻 酸盐、脱乙酰壳多糖、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙 烯共聚物、硅橡胶中的至少一种。经检测本发明的1小时体外释放度20 45%，6小时体外释放度45 70%，12 小时体外释放度> 70%。本发明的药效分析对高血压大鼠的降血压作用，采用20 沈周龄的自发性高血压大鼠(SHR)雄性 大鼠，单剂量跟复方剂量分别口服给药，检测其降压作用。通过I型大鼠尾压心率测定仪 测定大鼠尾压，单方单剂量口服给药阿折地平8. Omg/kg/d、硝酸异山梨酯20. Omg/kg/d ；复 方单剂量口服给药阿折地平2. Omg/kg/d、硝酸异山梨酯5. Omg/kg/d ；阿折地平3. Omg/kg/ d、硝酸异山梨酯5. Omg/kg/d ；阿折地平4. 0mg/kg/d、硝酸异山梨酯40. Omg/kg/d ；其中硝 酸异山梨酯制成缓释层。单方单剂量硝酸异山梨酯需要多次给药，对静脉压效果比较好， 收缩压可降低25. 65 28. 55mmHg，舒张压降低8. 79 11. 56mmHg，年生存率是70. 4%， 阿折地平虽属长效药，但是只对动脉压效果好，收缩压可降低27. 35 32. 45mmHg,舒张压 降低18. 26 21. 53mmHg,年生存率是72. 3% ；复方剂量口服给药降压作用徐缓而持久， 最大降压出现于给药后4 5h，收缩压可降低34. 26 39. 48mmHg，舒张压降低32. 46 37. 32mmHg,年生存率是86. 9%，降压效果良好，而且大大提高了用药鼠的生存率。—种阿折地平硝酸异山梨酯复方组合物的制备方法①按照权利要求1所述的各组分重量配比备料，分别粉碎过80 100目筛；②将阿折地平、硝酸异山梨酯分别过100目筛；③将硝酸异山梨酯缓释层与阿折地平普通层分别混均勻，分别湿法制粒，16 M 目筛整粒；④通过双层压片机二次压片，先压硝酸异山梨酯缓释层，待缓释层片重合格后再 压阿折地平普通层。一种阿折地平硝酸异山梨酯复方组合物可以应用在制备治疗高血压合并心绞痛的药物中。本发明将阿折地平、硝酸异山梨酯两种药物有机的结合在一起，最大限度的减少 了药用辅料用量，既能够缓解心绞痛症状、平稳降血压，同时可以提高用药人员的生存率， 药物有效比例高，服用方便，有利于降低药价和工业化生产。

本发明所述的组合物由下述重量配比的原辅料配制而成
阿折地平普通层
阿折地平8%
可压性淀粉14%
蔗糖酯0. 5%
干淀粉5%
微粉硅胶0. 3%
硝酸异山梨酯缓释层
硝酸异山梨酯40%
羟丙甲纤维素20%
可压性淀粉12%
蔗糖酯0. 1%
微粉硅胶0. 1%
按照上述的制剂组分备料，粉碎过80目筛；将阿折地平、硝酸异山梨酯过100目
筛；将缓释层跟普通层分别混均勻后湿法制粒，16目筛整粒；通过双层压片机二次压片，先 压缓释层，待缓释层片重合格后再压普通层。实施例5本发明所述的组合物由下述重量配比的原辅料配制而成阿折地平普通层阿折地平6%
乳II18%
蔗II酯0. 1%
交联羧甲基纤维素9%
微粉硅胶0. 2%
硝酉堯异山梨酯缓释层
硝酉堯异山梨酯30%
聚到_25%
乳II11%
蔗II酯0. 4%
微粉硅胶0. 3%
按照上述的制剂组分备料，粉碎过80目筛；将阿折地平、硝酸异山梨酯过100目
筛；将缓释层跟普通层分别混均勻后湿法制粒，20目筛整粒；通过双层压片机二次压片，先 压缓释层，待缓释层片重合格后再压普通层。


一种阿折地平硝酸异山梨酯复方组合物，该复方组合物由阿折地平普通层和硝酸异山梨酯缓释层组成；其中每单位制剂含阿折地平2～8毫克，硝酸异山梨酯5～40毫克，理论片重为0.1克/片。将阿折地平和硝酸异山梨酯这两种药物有机的结合在一起，最大限度的减少了药用辅料用量，既能够缓解心绞痛症状、平稳降血压，同时可以提高用药人员的生存率，药物有效比例高，服用方便，有利于降低药价和工业化生产。