专利名称：药物递送组合物的制作方法药物递送组合物 相关申请的交叉参考本申请依据35美国C. § 119(e)要求享有2009年4月9日提交的美国临时申请号61/168，040的权益，在此将其公开内容全部引入本文作参考。一些类型的口服药物递送组合物可以描述为延迟释放、控制释放或持续释放组合物。然而，在本领域中没有统一地使用这些术语，更一致的用来描述这些组合物的术语总称为“改进释放(modified-release)”组合物。将改进释放组合物定义为“选择其时间过程和/或定位的药物释放特性以实现常规剂型没有提供的治疗或方便的目的的组合物”。通常，确定利用药物递送技术将改进释放组合物用于口服给药，以在几个小时内释放药物——持续地、间歇地或在摄入时延迟一定时间后。例如，通过使用基质核心内包含的药物释放延迟剂，或替换地，包裹核心的释放改进膜涂层，来实现这种效果。释放改进膜涂层的实例包括对胃肠道的环境内的PH变化是应答性的那些(例如，肠溶衣)，或在形成浓度梯度或人为形成渗透梯度时控制药物释放的微孔性涂层。掺入释放改进膜涂层和/或肠溶衣的示例性改进释放组合物包括Elan Pharma International Ltd. , SODAS (Spheroidal Oral Drug Absorption System) ^WBMWM 送系统，如美国专利No. 6，228，398中举例说明的，在此引入本文作为参考。利用人为形成的渗透梯度来递送活性剂的示例性组合物包括Alza Corporation 0R0S Push Pull 渗透药物递送系统，这在美国专利No. 5，413，572 ；5, 324，280 ；和 6，419，952中有描述，在此将每一篇引入本文作为参考，并且每一篇都涉及用于将有益药剂递送至使用环境的渗透系统。其中所述的渗透系统包括(a)外侧半渗透壁，(b)中间渗透活性层，(c)包含有益药物的胶囊和(d)用于从渗透系统中分配有益药剂的通路。美国专利No. 4，971，790中教导了另一种渗透剂型(在此引入本文作为参考)，其涉及包含药物、中性水凝胶和离子水凝胶的组合物。然而，本领域仍然需要递送在使用环境的流体中呈现出低天然溶解度的水溶性差的药物。
本发明提供了一种药物递送组合物，其具有半渗透性涂层、药物颗粒和溶解药物的试剂。药物颗粒具有小于或约等于2 μ m有效平均粒径和吸附在药物颗粒表面上的表面稳定剂。在一个实施方案中，药物是在使用环境的流体中具有低天然溶解度的化合物。在另一个实施方案中，增溶剂是一种在药物递送至使用环境之前溶解组合物内的药物颗粒的物质并以足以溶解该药物颗粒的含量存在。 在另一个实施方案中，增溶剂是表面活性剂或PH调节剂。 在另一个实施方案中，半渗透性涂层基本上防止了药物颗粒从药物递送组合物中通过，但允许溶解的药物通过。在另一个实施方案中，半渗透性涂层是受控的-多孔性微孔性涂层，其包含水溶性差的或水不溶性的聚合物和水溶性孔形成添加剂。在另一个实施方案中，受控的-多孔性微孔性涂层的聚合物选自纤维素聚合物， 如乙基纤维素和醋酸纤维素，甲基丙烯酸酯和邻苯二甲酸酯，孔形成添加剂选自HPMC、PVP 和多元醇，如甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇，和糖类，如蔗糖。在一个实施方案中，药物递送组合物是包含多颗粒珠子的胶囊剂型，每个珠子包含多层，并且从珠子的中心开始并放射状向外移动地描述时，具有包含惰性核心的中心、增溶剂层、具有小于或约等于2 μ m的有效平均粒径的药物颗粒层和吸附在药物颗粒表面的表面稳定剂，和半渗透性涂层。根据本发明的一个实施方案，组合物包含多颗粒药物剂型，其包含多个珠子。每个珠子包含惰性物质、配置在惰性物质周围的表面活性剂层和半渗透性涂层。配置在表面活性剂层和半渗透层之间的是药物颗粒。药物颗粒具有小于或约等于2 μ m的有效平均粒径和吸附在颗粒表面的表面稳定剂。在另一个实施方案中，药物是II类或IV类化合物(由BCS(生物药物分类系统) 鉴定)，其包括但不限于如他克莫司、西罗莫司、非诺贝特、卡维地洛、塞来考昔和萘普生这样的化合物。在另一个实施方案中，药物是弱碱性化合物，如氯氮平。在本发明的再一个实施方案中，包含多颗粒药物剂型，其包含珠子，每个珠子具有惰性物质的核心、具有小于或约等于2 μ m的有效平均粒径的药物颗粒层和吸附在颗粒表面的表面稳定剂和半渗透层。配置在药物层和半渗透层之间的是PH调节剂层。在另一个实施方案中，pH调节层包含一种有机酸，也可能是两种或多种。在另一个实施方案中，有机酸选自己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、没食子酸、 戊二酸、乳酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和其他适用于口服给药用药物制剂的有机酸。结合附图时，从以下详述能最好地理解本发明。强调了根据常规实践，附图的各种特征不是按规定比例的。相反，为了清楚，各种特征的尺寸可以随意扩大或缩小。附图包括以下几幅图图1是珠子的说明，珠子是本发明药物递送组合物的示例性剂型；图2是图1中所绘珠子的操作原理的说明；图3是包括表面活性剂的组合物A(本发明的一个实施方案)和未包括表面活性剂的组合物C(不是本发明的实施方案)随着时间溶出的天然药物的百分比的比较曲线。图4是本发明的示例性药物递送组合物中配制的弱碱性化合物随着时间溶出的 mg量的曲线；图5是使用弱酸性pH调节剂的示例性弱碱性药物的溶出度曲线；图6是使用弱酸性pH调节剂的示例性碱性药 物的溶出度曲线；和图7是使用弱碱作为pH调节剂的示例性弱酸药物的溶出度曲线。佳)
口乂 O 基于相关药物物理化学性质的考虑来选择适当的表面活性剂，所述药物物理化学性质例如为可离子化官能团的存在和类型、Pka值、溶解度和pH-溶解度特性、盐形成特性、 疏水性、分子大小、复合物形成特性、化学稳定性以及药物的剂量和目标递送环境。如果药物不含有在胃肠道的生理PH范围中可离子化的官能团，则基于药物的疏水性和分子大小以及表面活性剂通过胶束化、分子包裹作用、水溶助长性、络合作用或分子缔合作用而溶解药物的能力来选择表面活性剂。如果药物含有可离子化官能团，在表面活性剂的选择中的其他考虑包括其PH-电荷-溶解度特性和表面活性剂携带的任何电荷。可以使用针对药物溶解度和化学稳定性的体外筛选技术来确定适当的表面活性剂的鉴定，这些技术是本领域普通技术人员已知的。表面活性剂以足以增强药物在渗透组合物的环境流体中的溶解度的量存在于组合物中。表面活性剂以组合物重量的约1%、3%、5%、7%、10%、12%、14%、17%、18%、 19%,20%,21 % ,22%,23%,24%,25%,26%,27%,28%,29%,30%,32%,34%,36%, 38%、40%、43%、46%、49%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%和 90% 的含量存在。组合物中表面活性剂的含量还可以表示为上述任意单个百分比之间的范围。在增溶剂是pH调节剂的实施方案中，理论上溶解药物颗粒的机制涉及药物递送组合物内的流体的PH的改变。pH调节剂改变了已经进入药物递送组合物内的流体的pH， 以促进形成药物的离子化形式，由此使药物(其在流体中原本具有低的天然溶解度)溶解。 溶解的药物离开该剂型，通过半渗透性涂层的孔，以预先溶解的形式进入使用环境中。根据药物的不同，pH调节剂是弱酸或弱碱。优选地，pH调节剂是药学上可接受的有机或无机弱酸或弱碱。在pH调节剂是酸的实施方案中，至少一种有机酸，优选两种或多种，作为pH调节剂存在。根据药物的物理和化学性质以及所需的递送特性，设想了超过3种的pH调节剂。 作为示例性PH调节剂的有机酸类型包括但不限于，己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、没食子酸、戊二酸、乳酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸以及其他适用于口服给药药物制剂的有机酸，如W001/032149中所描述的，在此引入本文作为参考。在pH调节剂是碱的实施方案中，至少一种碱，可能两种或多种，作为pH调节剂存在。根据药物的物理和化学性质以及所需的递送特性，设想了超过3种的pH调节剂。作为示例性PH调节剂的碱类型包括但不限于，精氨酸、赖氨酸、氨丁三醇(TRIS)、葡甲胺、二乙醇胺、三乙醇胺和药学上可接受的弱酸的共轭碱(包括上述那些)，如碳酸钠、磷酸钠、磷酸钙、柠檬酸三钠和抗坏血酸钠。基于相关药物物理化学性质的考虑来选自适当的pH调节剂，所述物理化学性质例如为可离子化官能团(酸性或碱性)的数量和类型、官能团的Pka值、pH-溶解度特性、 盐形成特性、ksp、化学稳定性以及药物的剂量和目标递送环境。对于含有弱碱性官能团的药物，PH调节剂通常是pka值优选比弱碱性药物官能团的pka值低至少Ilog单位的有机或无机弱酸。相似地，对于含有弱酸性官能团的药物，PH调节剂通常是pka值优选比弱酸性药物官能团的Pka值高至少Ilog单位的有机或无机碱。如果药物和PH调节剂之间可能形成盐，那么优选形成具有高溶解度产物常数(ksp)的盐的试剂。pH调节剂以足以增强药物在渗透组合物的环境流体中的溶解度的量存在于组合物中。PH调节剂以组合物重量的约1%、3%、5%、7%、10%、12%、14%、17%、20%、22%、46%、49%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%和 90% 的含量存在。组合物中 pH 调节剂的含量还可以表示为上述任一单个百分比之间的范围。在某一实施方案中，组合物将一定浓度的药物溶液递送至使用环境，所述浓度高于药物在相同使用环境中的天然溶解度所限定的浓度。换句话说，与药物在相同流体环境中的天然溶解度相比，本发明的药物递送组合物能够将药物以有效超饱和溶液的形式递送至环境中。在另一个实施方案中，本发明的示例性组合物将浓度高于如实施例5的诊断制剂模型系统中所述的含有非纳米颗粒API的类似组合物的药物溶液递送至使用环境中。在另一个实施方案中，本发明的示例性组合物将浓度高于如实施例5的诊断制剂模型系统中所述的不存在增溶剂的类似组合物的药物溶液递送至使用环境中。本发明的药物递送组合物递送浓度为使用环境中药物天然溶解度的、或通过如实施例5的诊断制剂模型系统中所述的含有非纳米颗粒API的类似组合物获得的、或通过如实施例5的诊断制剂模型系统中所述的不存在增溶剂的类似组合物获得的101%、 102 %U03 %,104 %,105 %,106 %,107 %,108 %Λ09 %,100 %Λ10 %>120 %,130 140 %U50 %,160 %,170 %,180 %Λ90 %,200 %,210 %,220 %,230 %,240 %,250 260 %,270 %,280 %,290 %,300 %,310 %,320 %,330 %,340 %,350 %,360 %,370 380 %,390 %,400 %,410 %,420 %Α30 %,440 %,450 %,460 %,470 %Α80 %Α90 500%,510%,520%,530%,540%,550%,560%,570%,580%,590%,600%,700%,800% 或1000%的溶出药物。换言之，本发明的药物递送组合物可以将使用环境中药物天然溶解度的、或通过如实施例5的诊断制剂模型系统中所述的含有非纳米颗粒API的类似组合物获得的、或通过如实施例5的诊断制剂模型系统中所述的不存在增溶剂的类似组合物获得的1. 00、 1. 25,1. 50,1. 75,2. 00,2. 25,2. 50,2. 75,3. 00,3. 25,3. 50,3. 75,4. 00,4. 25,4. 50,4. 75、 5. 00、5· 25、5· 50、5· 75、6· 00、6· 25、6· 50、6· 75、7· 00、7· 25、7· 50、7· 75、8· 00、8· 25、8· 50、 8. 75,9. 00,9. 25,9. 50,9. 75或10. 0倍的药物递送至使用环境中。本发明的药物包括水溶性差的那些化合物。(术语“化合物”和“药物”在本文中可互换使用)。这些化合物在37°C的水中具有不超过约10mg/ml的溶解度。在另一个实施方案中，化合物溶解度不超过约lmg/ml。在另一个实施方案中，化合物溶解度不超过约0. Img/ ml。“溶解度差”的同义术语为“低水溶性”。从标准药学参考书，例如，The Merck Index，第 13版，2001 (由 Merck&Co. , Inc. , Rahway, N. J.出版)；the United States Pharmacopoeia, % 24IK (USP24),2000 ；The Extra Pharmacopoeia, % 29 fk,1989 (Pharmaceutical Press, 伦敦出版)；禾口 the Physicians Desk Reference (PDR)，2005 版(由 Medical Economics Co.，Montvale, N. J.)，可以容易地测定许多药物在水中的溶解度。在此限定的低溶解度的单个化合物包括USP24，NF19，美国药典，pp. 2254-2298中归类为“微溶”、“极微溶”和“几乎不溶”的那些药物；和归类为溶解Ig药物需要100ml或更多水的那些药物，如USP24，NF19，美国药典，pp. 2299-2304中所列的。本发明的化合物还包括在使用环境的流体中具有低天然溶解度的那些。例如，使用环境可以是胃肠道，其在特定区域内含有不同PH的流体。禁食胃液的pH通常报道在1 至2范围内。小肠液的pH通常报道在约4. 7至7. 3的范围内。十二指肠液的pH报道在约4. 7至6. 5的范围内，上部空肠的pH报道在约6. 2至6. 7的范围内，而下部空肠的pH报道在约6. 2至7. 3的范围内。本发明的化合物可以是在上述任一种使用环境中呈现出低天然溶解度的那些药物，但在另一个使用环境中其可能具有高的天然溶解度。例如，弱碱性化合物，如氯氮平被认为在中性PH环境中具有低天然溶解度，但在酸性pH环境中具有高得多的天然溶解度 适用于本发明的药物通常还可以根据BCS(生物药物分类系统)通过药物类别 (例如，II类或IV类)来识别。本发明的示例性药物也可以通过治疗类别来识别，其包括但不限于以下药物堕胎药、ACE抑制剂、α-和β-肾上腺素能激动剂、α-和β _肾上腺素能阻断剂、肾上腺皮质抑制剂、促肾上腺皮质激素、戒酒剂、醛糖还原酶抑制剂、醛固酮拮抗药、同化激素、镇痛剂(包括麻醉性和非麻醉性镇痛剂)、雄激素、血管紧张素II受体拮抗齐IJ、减食欲药、抗酸剂、驱虫药、抗痤疮、抗过敏药、抗脱发药、抗阿米巴药、抗雄激素药、抗心绞痛药、抗心律不齐药、抗动脉硬化药、抗关节炎/抗风湿药、止喘药、抗菌药、抗菌助剂、抗胆碱能药、抗凝血药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻药、抗利尿药、毒药的解毒剂、 抗运动障碍药、抗湿疹药、止吐药、抗雌激素药、抗纤维化药、抗胀气药、抗真菌药、抗青光眼药、抗促性腺激素药、抗通风药、抗组胺药、抗过度活动药、抗高血脂蛋白药、抗高磷血症药、 抗高血压药、抗甲状腺机能亢进药、抗低血压药、抗甲状腺机能减退药、消炎药、抗疟疾药、 抗躁狂药、抗高铁血红蛋白药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药和助剂、 抗嗜中性白血球减少药、抗骨质疏松药、抗Paget病药、抗帕金森病药、抗嗜铬细胞瘤药、抗肺囊虫药、抗前列腺肥大药、抗原虫药、止痒药、抗银屑病药、抗精神病药、解热药、抗立克次体药、抗皮脂溢药、杀菌剂/消毒剂、解痉药、antisyphylitics、抗血小板增多药、抗血栓药、止咳药、抗溃疡药、抗尿结石药、抗蛇毒药、抗病毒药、抗焦虑剂、芳香酶抑制剂、收敛药、 苯并二氮类拮抗剂、骨质吸收抑制剂、减缓心率药、缓激肽拮抗剂、支气管扩张剂、钙通道
阻断剂、钙调节剂、碳酸酐酶抑制剂、强心药、CCK拮抗剂、螯合剂、胆石溶解药、利胆剂、胆碱能药、抗胆碱酯酶剂、胆碱酯酶再活化剂、CNS刺激剂、避孕药、COX-I和COX-II抑制剂、清创药、减充血剂、减少皮肤色素药、疱疹样皮炎抑制剂、消化助剂、利尿药、多巴胺受体激动剂、 多巴胺受体拮抗剂、杀外寄生虫剂、催吐药、脑啡肽酶抑制剂、酶、酶协同因子、雌激素、祛痰药、纤维蛋白原受体拮抗剂、氟化物补充剂、胃和胰腺分泌刺激剂、胃细胞保护剂、胃质子泵抑制剂、胃液分泌抑制剂、促胃动力剂、糖皮质激素、α-葡糖苷酶抑制剂、性腺刺激成分、 生长激素抑制剂、生长激素释放因子、生长刺激剂、补血药、造血药、溶血药、止血药、肝素拮抗剂、肝酶诱导剂、肝保护剂、组胺Η2受体拮抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制齐U、免疫调节剂、免疫抑制剂、胰岛素增敏剂、离子交换树脂、去角质剂、泌乳刺激素、缓泻药 /泻药、白三烯拮抗剂、LH-RH激动剂、抗脂药、5-脂氧合酶抑制剂、红斑狼疮抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、盐皮质激素、缩瞳药、单胺氧化酶抑制剂、粘液溶解剂、肌弛缓剂、散瞳药、 麻醉药拮抗剂、神经保护剂、益智药、NSAIDS、卵巢激素、催产剂、胃蛋白酶抑制剂、色素沉着齐U、血浆容量扩充剂、钾通道活性剂/开放剂、孕激素、催乳素抑制剂、前列腺素、蛋白酶抑制剂、放射药物、5 α -还原酶抑制剂、呼吸兴奋剂、逆转录酶抑制剂、镇静剂/安眠药、情绪稳定剂、5-羟色胺去甲肾上腺素再吸收抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、5-羟色胺受体拮抗齐 、5_羟色胺吸收抑制剂、生长抑素类似物、溶栓剂、血栓烷A2受体拮抗剂、甲状腺激素、促甲状腺激素、安胎药、拓扑异构酶I和II抑制剂、促尿酸尿药、血管调节剂(包括血管扩张剂和血管收缩剂)、血管保护剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、及其组合。 合适药物的进一步的实例包括但不限于醋酸己脲、乙酰水杨酸、阿氯芬酸、别嘌醇、阿托品、苄噻嗪、卡洛芬、卡维地洛、塞来考昔、氯氮 >"、氯丙嗪、可乐定、氯氮平、可待因、
磷酸可待因、硫酸可待因、地拉考昔、双醋瑞因、双氯芬酸、地尔硫■"、多西他赛、雌二醇、依托
度酸、依托泊苷、依托考昔、芬布芬、芬氯酸、非诺洛芬、芬替酸、氟比洛芬、灰黄霉素、氟哌啶醇、布洛芬、喷哚美辛、喷哚洛芬、酮洛芬、劳拉西泮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、美洛昔康、甲氧沙林、非诺洛芬、吗啡、吗啡硫酸盐、萘普生、尼麦角林、硝苯地平、尼氟酸、奥氮平、奥沙普秦、奥沙西泮、羟布宗、紫杉醇、palperidone、苯茚二酮、苯巴比妥、吡罗昔康、吡洛芬、泼尼松龙、泼尼松、普鲁卡因、黄体酮、乙胺嘧唳、利培酮、罗非考昔、阿塞那平、磺胺嘧唳、磺胺甲嘧啶、磺胺异喊唑、舒林酸、舒洛芬、他克莫司、替马西泮、噻洛芬酸、噻氯咪索、tolmetic、伐地考昔、伏林司他和齐拉西酮。更进一步的示例性药物包括但不限于，醋硝香豆素、醋洋地黄毒苷、茴香脑、阿尼利定、苯佐卡因、苯佐那酯、倍他米松、醋酸倍他米松、戊酸倍他米松、比沙可啶、溴马秦、氨苯丁酯、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮■"、三氯叔丁醇、氯甲酚、氯丙嗪、棕榈酸克林霉素、氯碘羟
喹、氯吡格雷、乙酸可的松、盐酸赛克力嗪、盐酸赛庚啶、地美环素、地西泮、辛可卡因、洋地黄毒苷、双氢麦角胺甲磺酸盐、地美炔酮、二硫龙、多库酯钙、dihydrogesterone、依那普利拉、麦角胺酒石酸盐、红霉素、依托红霉素、新戊酸氟米松、氟轻松、氟米龙、庚酸氟奋乃静、 氟氢缩松、愈创甘油醚、哈拉宗、氢化可的松、左甲状腺素钠、甲氯噻嗪、咪康唑、硝酸咪康唑、呋喃西林、硝甲酚汞、奥沙西泮、喷他佐辛、戊巴比妥、扑米酮、奎宁硫酸盐、司坦唑醇、硝酸硫康唑、磺胺地索辛、磺胺乙二唑、磺胺甲二唑、磺胺甲喊唑、磺胺吡啶、他克莫司、睾丸激素、三唑仑、三氯噻嗪和三甲沙林。组合物中的药物含量为约10%至约90重量％的含量，例如20%至40%。在特定的实施方案中，药物的含量为组合物总重量的0. 1%、0. 5%、0. 75%、1%、1. 25%、1. 5%、 1. 75 %,10 %,15 %,20 %,25 %,30%,35%,40 %,45 %,50 %,55 65%、70%、75%、80%、85%和90%。组合物中药物的含量还可以表示为上述任一单个百分比之间的范围。在包含珠子的胶囊剂型的示例性实施方案中，珠子还可以包括一个或多个分离层。分离层用于保护药物层不与其他组分层接触。示例性分离层组分包括由West Point, PA的Colorcon，Inc.以Opadry 商品名销售的水性膜涂层系统。本发明的药物颗粒具有至少一种吸附于其表面上的表面稳定剂。在此有用的表面活性剂与纳米颗粒药物的表面物理性地粘合或结合，但没有与药物颗粒发生化学反应。表面稳定剂以足以基本上防止药物颗粒在形成过程中和/或药物颗粒在使用环境中重新分散时聚集或凝聚的含量存在。尽管适宜作为本发明的表面稳定剂的特定化合物也适宜作为本发明的增溶剂，但用作表面稳定剂需要的这样化合物的含量通常不足以实现药物颗粒在使用环境流体中的实质性溶解。此外，如在此限定的，本发明的表面稳定剂吸附于药物颗粒的表面上。示例性表面稳定剂包括但不限于，已知的有机和无机药物赋形剂，以及肽和蛋白质。这样的赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。有用的表面稳定剂包括非离子表面稳定剂、阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂和两性表面稳定剂。 在本发明中可以使用超过一种的表面稳定剂的组合。表面稳定剂的代表性实例包括但不限于，所述的单独一种或组合羟丙甲基纤维素(HPMC)；多库酯钠(DOSS)；月桂基硫酸钠(SLS)(也称为十二烷基硫酸钠(SDS))； HPC-SL级的羟丙基纤维素(粘度为2. 0至2. 9mPa. s，2% W/V水溶液，20DEG C, Nippon Soda Co.，Ltd.)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，如BASF销售的Kollidone K12 (也称为由ISP Technologies, Inc. (USA)销售的 Plasdone C_12)、由 BASF 销售的 Kollidone K17 (也称为由 ISP Technologies, Inc. (USA)销售的Plasdone C-17)，由 BASF销售的Kollidone K29/32 (也称为由 ISP Technologies, Inc. (USA)销售的 Plasdone (R) C-29/32)；脱氧胆酸钠；基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，通常称为泊洛沙姆，由BASF依据名称 Pluronic 销售(在EU依据商品名Lutrol 销售)，包括Pluronic (R) F68 (也称为泊洛沙姆188)，Pluronic (R) F108 (也称为泊洛沙姆338)，Pluronic (R) F127 (也称为泊洛沙姆 407)；苯扎氯铵，也称为烷基二甲基苄基氯化铵；乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物， 通常称为共聚维酮，由ISP Technologies, Inc. (USA)依据商品名Plasdone S-630销售； 卵磷脂；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，通常称为聚氧乙烯20山梨糖醇酐单月桂酸酯，也称为“聚山梨酯20”，聚氧乙烯20山梨糖醇酐单棕榈酸酯，也称为“聚山梨酯40”，聚氧乙烯 20山梨糖醇酐单油酸酯，也称为“聚山梨酯80”，由ICI Americas各自依据商品名Tween 20、Tween 40和Tween 80销售；白蛋白；溶菌酶；明胶；聚乙二醇15羟基硬脂酸酯， 由BASF作为Solutol 15销售；四丁酚醛；以及聚乙氧基化蓖麻油，由BASF依据商品名 Cremophor EL 销售。其他表面稳定剂包括但不限于，羟丙基纤维素、乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的无规共聚物、酪蛋白、葡聚糖、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯胺、硬脂酸钙、 甘油单硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚(例如， 聚乙二醇醚，如聚西托醇1000)；聚乙二醇(例如，Carbowaxes 3550 和934 (Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、非晶体纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、 聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为四丁酷酸、superione 禾口 triton) ；Poloxamine (例如，Tetronic 908 也称为 Poloxamine 908 )，其是在乙二胺上依次添加环氧丙烷和环氧乙烷衍生的四官能团嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,N. J. ) ；Tetronic 1508(g) (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation)、Tritons X-200 ,其是烧基芳基聚醚磺酸盐(Dow) ；Crodestas F-110 , 其是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.) ；ρ-异壬基苯氧基聚(缩水甘油)，也称为 Olin-IOG 或 Surfactant 10-G (Olin Chemicals, Stamford, Conn.)； CrodestasSL-40 (Croda，Inc.)；禾Π SA9OHCO,其是 C18H37CH2C (0) N (CH3)-CH2 (CHOH) 4 (CH 20H)2 (Eastman Kodak Co.)；癸酰基-N-甲基葡糖胺；n_癸基-β-D-吡喃葡糖苷；n_癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷；η-十二烷基-β -D-吡喃葡糖苷；η-十二烷基-β -D-麦芽糖苷；庚酰-N-甲基葡糖酰胺；η-庚基- β -D-吡喃葡糖苷；η-庚基- β _D_硫葡糖苷；η-己基-β -D-吡喃葡糖苷；壬酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；η-壬基-β -D-吡喃葡糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；η-辛基-β -D-吡喃葡糖苷；辛基-β -D-硫吡喃葡糖苷；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E等。其他有用的表面稳定剂的实例包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素、 藻酸盐、磷脂、聚-η-甲基吡啶氯化物、蒽基吡啶氯化物、阳离子磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚凝胺、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、己基癸基三甲基溴化铵 (HDMAB)和聚乙烯基吡咯烷酮-2- 二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸盐。有用的稳定剂的进一步的实例包括但不限于阳离子脂质、锍、膦和季胺化合物、硬脂酰三甲基氯化铵、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰油基三甲基氯化铵或溴化铵、椰油基甲基二羟乙基氯化铵或溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、C12_15 二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、椰油基二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、肉豆蔻 基三甲基铵甲基硫酸盐、月桂基二甲基苄基氯化铵或溴化铵、月桂基二甲基(乙烯氧基)4氯化铵或溴化铵、N-烷基(C12_18) 二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C14_18) 二甲基_苄基氯化铵、 N-十四烷基二甲基苄基氯化铵单水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C12_14) 二甲基 1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基_三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐、月桂基三甲基氯化铵、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基铵、氯化物单水合物、N-烷基(C12-14) 二甲基ι-萘基甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、二烷基苄基烷基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C12, C15, C17三甲基溴化铵、十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚_ 二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、三鲸蜡基甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、 十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵(Henkel Corporation依据商品名ALIQUAT 336销售)、聚季铵-10、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯(如，脂肪酸的胆碱酯)、 苯扎氯铵、硬脂酰基氯化铵(如，硬脂酰基三氯化铵和二硬脂酰基二氯化铵)、鲸蜡基吡啶溴化物或氯化物、季胺化聚氧乙基烷基铵的卤盐、烷基吡啶盐；胺类(如烷基胺、二烷基胺、 烷醇胺、聚乙烯聚胺、N，N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯和乙烯基吡啶)、胺盐(如，月桂基胺乙酸盐、硬脂基胺乙酸盐)、烷基吡啶鐺盐和烷基咪唑鐺盐，以及胺氧化物；咪唑啉盐；质子化季铵丙烯酰胺；甲基化季铵聚合物(如，聚[二烯丙基二甲基氯化铵]和聚-[N-甲基乙烯基吡啶氯化物])；和阳离子瓜尔豆胶。其他示例性表面稳定剂更详细地描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients (药物赋形剂手册)，由 the American Pharmaceutical Association 禾口 The Pharmaceutical Society of Great Britain, the Pharmaceutical Press 联合出版，2005。 表面稳定剂可以为市售的和/或通过本领域已知的技术制得。McCutcheon，Detergents and Emulsif iers, Allied Publishing Co. , New Jersey, 2004 禾口 Van Os, Haak and Rupert, Physico-chemical Properties of Selected Anionic, Cationic and Nonionic Surfactants, Elsevier, Amsterdam,1993 ；Analytical and Biological Evaluation, Cationic Surfactants :Physical Chemistry(Marcel Dekker,1991)； 禾口 J.Richmond, Cationic Surfactants :0rganic Chemistry (Marcel Dekker, 1990) Φ^β T^Mti^ffl 活性剂的介绍；所有文献在此引入本文作为参考。制备化合物纳米颗粒的示例性方法描述于美国专利No. 5，145，684中，在此将完整的内容引入本文作为参考。可以通过控制粒径缩减处理，如控制研磨时间和添加的表面稳定剂的含量，来获得本发明所需的有效平均粒径。可以通过在较冷的温度下研磨或沉淀组合物、在尺寸减小后在表面稳定剂的存在下或加入表面稳定剂的条件下研磨和通过在较冷温度下存储最终组合物，来最小化晶体生长和颗粒聚集。 为了获得纳米颗粒分散体而在水溶液中研磨药物的方法包括将化合物分散于水中，随后在研磨介质存在下，使用机械方法将化合物的粒径缩减至所需的有效平均粒径。在表面稳定剂的存在下，药物的尺寸(大小)可以得到有效的缩减。或者，在研磨后，将药物与两种或多种表面稳定剂接触。其他化合物如填充剂可以在尺寸缩减处理过程中加入药物 /表面稳定剂混合物中。可以连续或以分批模型来制造分散体。可以将所得到的纳米颗粒药物分散体喷雾干燥并配制成所需的剂型。示例性有用的研磨机包括低能量研磨机(如，滚筒研磨机、碾磨机、振动式研磨机和球磨机)和高能量研磨机(如，Dyno研磨机、Netzsch研磨机、DC研磨机和行星式研磨机)。介质研磨机包括砂磨机和珠磨机。在介质研磨中，将药物与分散介质(例如，水)和至少两种表面稳定剂一起置于存储器中。将混合物通过含有介质和转轴/叶轮的室中再循环。转轴搅拌介质，这给化合物施加了冲击力和剪切力，由此缩减颗粒大小。示例性研磨介质包括基本上为球形的介质，如珠子，基本上由聚合物树脂组成。在另一个实施方案中，研磨介质包含核心，该核心具有粘附于其上的聚合物树脂涂层。研磨介质的其他实例包括基本上球形的颗粒，包括玻璃、金属氧化物或陶瓷。通常，合适的聚合物树脂是化学上和物理上惰性的，基本上不含金属、溶剂和单体，并且具有足够的硬度和脆性，使得能够在研磨过程中避免破碎或压碎。合适的聚合物树脂包括，但不限于交联聚苯乙烯，如与二乙烯苯交联的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物，例如，PolyMill 研磨介质(Elan Pharma International Ltd.)；聚碳酸酯；聚缩醛，例如， Delrin. 研磨介质(Ε. I. du Pont de Nemours and Co.)；氯乙烯聚合物和共聚物；聚氨酯； 聚酰胺；聚(四氟乙烯)，例如，TefIon 聚合物(Ε. I. du Pont de Nemours and Co.)，和其他氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纤维素醚和酯，如醋酸纤维素；聚羟基甲基丙烯酸酯； 聚羟基乙基丙烯酸酯；和含硅酮聚合物，如聚硅氧烷。聚合物可以是生物可降解的。示例性生物可降解的聚合物包括丙交酯与乙交酯的聚丙交酯聚乙交酯共聚物、聚酸酐、聚(羟乙基丙烯酸甲酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(N-酰基羟基脯氨酸)酯、聚(N-棕榈酰羟基脯氨酸)酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己内酯)和聚(膦腈)。对于生物可降解的聚合物，来自介质本身的杂质可以在体内有利地代谢成生物上可接受的产物，其可从体内清除出去。研磨介质的大小优选在约IOym至约3mm的范围中。对于细磨，示例性研磨介质为约20 μ m至约2mm。在另一个实施方案中，示例性研磨介质大小为约30 μ m至约1mm。在另一个实施方案中，研磨介质大小为约500 μ m。聚合物树脂可以具有约0. 8至约3. Og/ml 的密度。形成所需纳米颗粒药物的另一种方法是微沉淀。这是一种在不含任何微量毒性溶剂或溶解的重金属杂质的表面稳定剂和一种或多种胶体稳定促进剂的存在下制备药物的稳定分散体的方法。示例性方法包括(1)将化合物溶解于合适的溶剂中；(2)将步骤(1) 的制剂加入到包含表面稳定剂的溶液中，以形成澄清溶液；和⑶使用合适的非溶剂沉淀步骤(2)的制剂。该方法之后，如果存在，可以通过常规方式进行分散体的透析或渗滤和浓缩，来除去任何形成的盐。可以将所得到的纳米颗粒药物分散体喷雾干燥并配制成所需的剂型。形成所需纳米颗粒药物的另一种方法是勻浆化。与沉淀相同，该技术不使用研磨介质。替代地，药物、一种或多种表面稳定剂和载体——“混合物”(或，在可替换的实施方案中，在粒径缩减后加入的药物和载体以及表面稳定剂)组成生产流，送入加工区，该加工区在称为相互作用室的Microfluidizer 喷雾器中(Microfluidics Corp.)。将待处理的混合物引入 泵中，然后压出。Microfluidizer 的第一道阀门将空气排出泵外。一旦泵中充满混合物，将第一道阀关闭并驱动混合物通过相互作用室。相互作用室的几何形状产生强大的剪切力、冲击力和空穴现象，这缩减了粒径。在相互作用室内，加压的混合物被分成两股流，并且加速至极高速度。随后使所形成的射流对冲，并于相互作用区中碰撞。所得产物具有非常小而均勻的粒径。通过上述任一种示例性技术形成的药物颗粒的分布具有低于或等于约 2000nm(2μ m)、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnm、 IOOOnm(Iym)、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、150nm、100nm、75nm 和50nm(nm =纳米或10_9m)的有效平均粒径。药物颗粒的分布还可以通过D9tl来表征。根据本发明实施方案的药物颗粒分布的 D9tl 低于或等于约 5000nm、4900nm、4800nm、4700nm、4600nm、4500nm、4400nm、4300nm、 4200nm、4100nm、4000nm、3900nm、3800nm、3700nm、3600nm、3500nm、3400nm、3300nm、3200nm、 3lOOnm、3000nm>2900nm>2800nm>2700nm、2600nm、2500nm、2400nm>2300nm、2200nm、2150nm、 2100nm、2075nm、2000nm(2 μ m)、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、 1200nm、1100nm、1000nm(lμ m)、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、 150nm、lOOnm、75nm 禾口 50nmo药物递送组合物包含一个或多个半渗透性涂层，其没有不利地影响药物、动物体或宿主。半渗透性涂层基本上防止了药物颗粒流出药物递送组合物，但可以使溶解的药物从组合物内部释放出来。在一个实施方案中，半渗透性涂层是组合物的最外层。半渗透涂层以至50%范围的量存在于药物递送组合物中，例如，基于药物递送组合物的总重量的 1%、3%、5%、7%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、 17%、18%、19%、20%、22%、25%、30%、35%、40%和50%之间的含量。组合物中半渗透性涂层的含量还可以表示为上述任一个单个百分比之间的范围。在特定的实施方案中，半渗透涂层是控制孔隙率的微孔性涂层、一种或多种水溶胀性聚合物，或其组合。控制孔隙率的微孔性涂层包括⑴在使用环境中不溶的聚合物，⑵在使用环境中可溶的孔形成添加剂并且分散在整个微孔性涂层中，和任选的(3)其他赋形剂。合适的控制孔隙率的微孔性涂层描述于W0/2001/032149中，在此引入本文作为参考。使用扫描电子显微镜观察时，控制孔隙率的微孔性涂层看上去象由形成不连续的相互编织的空隙空间网络的许多开放和闭合单元组成的海绵样结构。控制孔隙率的微孔性涂层的这种物理特征，即，开放和闭合单元的网络，可以同时作为环境流体的进入点和溶解药物的出口。这些孔可以是在控制孔隙率的微孔性涂层的两面(即，面向药物递送组合物中心的内表面和面向使用环境的外表面)都具有开口的连续的孔。孔可以通过规则和不规则形状的弯曲通路相互连接，所述形状包括弯曲、弯曲-直线、随机取向的连续孔、连通受阻的孔和通过显微镜检查可以分辨的其他孔通路。通常，控制孔隙率的微孔性涂层通过孔径大小、孔数、微孔通路的弯曲度以及与孔径大小和孔数相关的孔隙率来确定。通过在电子显微镜下测量观察到的材料表面的孔直径来容易地确定控制孔隙率的微孔性涂层的孔径大小。通常，可以使用具有约5%至约95%的孔和约10埃至约100微米的孔径大小的材料。 在使用环境中构建的控制孔隙率的微孔性涂层具有小的溶质反射系数(ο )，并且置于标准渗透细胞中时，显示出差的半渗透性。在使用环境中不溶的并且包含控制孔隙率的微孔性涂层的示例性聚合物包括纤维素聚合物、甲基丙烯酸酯和酞酸酯。更具体地，示例性聚合物包括取代度D. S.(是指聚合物的脱水葡萄糖单元上由取代基置换的羟基的平均数)高达1并且乙酰基含量高达21%的醋酸纤维素；具有1至2的 D. S.和21至35%乙酰基含量的二醋酸纤维素；具有2至3的D. S.和35至44. 8%乙酰基含量的三醋酸纤维素；具有1. 5至7%乙酰基含量和39. 2至45%丙酰基含量和2. 8至5. 4% 羟基含量的丙酸纤维素；具有1. 8的D. S.、13至15%乙酰基含量和34至39%丁酰基含量的醋酸丁酸纤维素；具有2至99. 5%乙酰基含量、17至53%丁酰基含量和0. 5至4. 7%羟基含量的醋酸纤维素；具有2. 9至3的D. S.的纤维素三乙酰酯，例如纤维素三戊酸酯、纤维素三月桂酸酯、纤维素三棕榈酸酯、纤维素三琥珀酸酯、纤维素三庚酸酯、纤维素三辛酸酯(tricaprylate)、纤维素三辛酸酯(trioctanoate)和纤维素三丙酸酯；具有较低取代度并且通过相应的三酯的水解产生具有2. 2至2. 6D. S.的纤维素二酰基酯而制得的纤维素二酯，例如纤维素二辛酸酯和纤维素二戊酸酯；以及在酯化反应中从酰基酐或酰基酸制得的酯，以产生含有连接在相同纤维素聚合物上的不同酰基的酯，如醋酸戊酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、醋酸棕榈酸纤维素和醋酸庚酸纤维素等。其他示例性聚合物包括纤维素醋酸酯乙酰乙酸酯、纤维素醋酸酯氯乙酸酯、纤维素醋酸酯糠酸酯、二甲氧基乙基纤维素醋酸酯、纤维素醋酸酯羧基甲氧基丙酸酯、纤维素醋酸酯苯甲酸酯、纤维素丁酸酯萘酸酯、甲基纤维素醋酸酯甲基氰基乙基纤维素、纤维素醋酸酯甲氧基乙酸酯、纤维素醋酸酯乙氧基乙酸酯。纤维素醋酸酯二甲氨基磺酸酯、乙基纤维素、乙基-纤维素二甲氨基磺酸酯、纤维素醋酸酯对甲苯磺酸酯、纤维素醋酸酯甲基磺酸酯、纤维素醋酸酯二丙氨基磺酸酯、纤维素醋酸酯丁基磺酸酯、纤维素醋酸酯月桂酸酯、纤维素硬脂酸酯、纤维素醋酸酯甲基氨基甲酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、纤维素醋酸酯乙基氨基甲酸酯、纤维素醋酸酯酞酸酯、纤维素醋酸酯二甲氨基乙酸酯、纤维素醋酸酯乙基碳酸酯、聚(乙烯基甲基) 醚共聚物、含乙酰化羟基_乙基纤维素羟基化乙烯基乙酸乙烯酯的纤维素醋酸酯、聚原酸酯、聚缩醛、半渗透性聚乙醇酸或聚乳酸及其衍生物、选择性渗透结合的聚电解质、丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物及其酯、成膜材料(在环境温度下，具有1至50重量％的吸水性，本发明优选低于30%的吸水性)、酰化多糖、酰化淀粉、呈现出对水性流体的渗透性的含有芳香氮的聚合材料、从聚合环氧化物制得的膜、环氧烷烃和烷基缩水甘油醚的共聚物、聚氨酯等。也可以使用多种聚合物的混合物。所述的聚合物是本领域已知的，或可以根据以下文献中的程序制得Encyclopedia of Polvmer Science and Technology, Vol. 3,第 325 至 354 页禾口 459 至 549 页，Interscience Publishers, Inc.出版，New York ；Handbook of Common Polymers, Scott, J. R.和 Roff, W. J.，1971，CRC Press 出版，Cleveland, Ohio ；以及美国专利 Nos. 3，133，132 ；3，173，876 ；3，276，586 ；3，541，055 ；3，541，006 和 3，546，142。孔形成添加剂限定了控制释放的微孔性涂层的孔隙率。控制释放的微孔性涂层的孔隙率可以就地形成，通过在系统运行期间将孔形成添加剂溶解或浸出，来除去孔形成添加剂，以形成多孔涂层。也可以在系统运行之前，通过在固化聚合物溶液内形成气体来形成孔，导致在涂层的最终形式中形成空隙和孔。孔形成添加剂可以是固体或液体。根据示例性实施方案，在使用环境中可溶的示例性孔形成添加剂为West Point, PA的Colorcon，Inc.依据商品名Opadry 销售的孔形成添加剂。根据其他实施方案，孔形成添加剂包括但不限于HPMC、PVP、多元醇或糖。在其他实施方案中，孔形成添加剂是无机或有机化合物。适用于本发明的孔形成添加剂包括不经过任何化学改变在聚合物中提取出来的孔形成添加剂。固体添加剂包括碱金属盐，如氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、苯甲酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硝酸钾等。碱土金属盐，如氯化钙、硝酸钙等。过渡金属盐，如氯化铁、硫酸亚铁、硫酸锌、氯化铜等。 水可以用作孔形成剂。这些孔形成添加剂包括有机化合物，如糖类。糖类包括蔗糖、葡萄糖、 果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔罗糖、乳糖、单糖、二糖和水溶性多糖。此外，山梨糖醇、甘露糖醇、有机脂族和芳族醇，包括二元醇和多元醇，如多羟基醇、聚(烷二醇)、聚乙二醇、亚烷基二醇、聚(a-co)亚烷基二醇、酯或亚烷基二醇聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和水溶性聚合材料。还可以通过使聚合物溶液中的组分挥发，或通过聚合物溶液中的化学反应， 在将溶液涂覆至核质之前或涂覆过程中产生气体，导致作为本发明微孔性涂层的聚合物泡沫的形成，从而在微孔性涂层中形成孔。孔形成添加剂是无毒的，并且在去除时，形成充满液体的通道。在优选的实施方案中，无毒的孔形成添加剂选自用于生物环境中的无机和有机盐、碳水化合物、聚亚烷基二醇、聚(a-co)亚烷基二醇、亚烷基二醇的酯和二醇类。用于制备微孔性涂层的方法描述于以下参考文献中=Synthetic Polymer Membranes, R. Ε. Resting,第 4 章禾口第 5 章，1971，McGraw Hill, Inc.出版；Chemical Reviews, Ultrafiltration, Vol. 18, p. 373 M 455,1934 ；Polymer Eng.And Sci. ；Vol. 11 ； No. 4 ；p. 284-288，1971 ;J. App 1. Poly. Sci.，Vol. 15，p. 811 M 829，1971 ；以及美国专利 Nos. 3，565，259 ；3，615，024 ；3，751，536 ；3，801，692 ；3，852，224 和 3，849，528。孔形成添加剂在控制孔隙率的微孔性涂层中的重量百分比为约0. 5%,0. 75%, 1. 0%U. 3%U. 5%U. 7%U. 9%,2. 0%,2. 5%,3. 0%,3. 5%,4%,4.
8 %U0 %U2 %U3 %,15 %,17 %,19 %,21 %,22 %,24 %,26 %,28 %,30 %,32 %, 34%、36%、38%、41%、43%、45%、47%、49%和50%。组合物中孔形成添加剂的含量也可以表示为上述任一个单个百分比之间的范围。在本发明的另一个实施方案中，半渗透性涂层包含一种或多种水溶胀性聚合物。 水溶胀性聚合物形成亲水性基质，其基本上防止了药物颗粒的释放，同时允许溶解的药物流通到使用环境中。这些聚合物接触使用环境时，吸收流体并溶胀，以形成粘性凝胶。示例性水溶胀性聚合物包括由Dow Chemical Company of Midland,Michigan, USA 销售的Methocel 水溶性纤维素醚的甲基纤维素和羟丙甲基纤维素系统。
实施例以下实施例用来说明本发明的各种实施方案。实施例1根据本发明的用于中性化合物的示例性药物递送组合物包含如下组分

1.一种组合物，其包含半渗透性涂层；具有小于或约等于2 μ m有效平均粒径的药物颗粒和吸附在药物颗粒表面上的表面稳定剂；和增溶剂。
2.权利要求1的组合物，其中半渗透性涂层选自控制孔隙率的微孔性涂层、水溶胀性涂层、及其混合物和组合。
3.权利要求1的组合物，其中半渗透性涂层是控制孔隙率的微孔性涂层，其包含在使用环境中不溶的聚合物和在使用环境中可溶的孔形成添加剂。
4.权利要求3的组合物，其中聚合物选自纤维素聚合物、甲基丙烯酸酯和酞酸酯，并且其中孔形成添加剂选自HPMC、PVP、多元醇和糖类。
5.权利要求3的组合物，其中孔形成添加剂在控制孔隙率的微孔性涂层中的重量百分比选自 0. 5%、1· 0%、1· 5%、2· 0%、2· 5%、3· 0%、3· 5%、4%、4· 5%、5%、6%、7%、8%、 9 %U0 %U2 %,13%U5 %U7 %U9 %,21 %,22 %,24%,26 %,28 %,30 %,32%,34%, 36%、38%、41%、43%、45%、47%、49% 和 50%。
6.权利要求1的组合物，其中药物选自以下的药物类别堕胎药、ACE抑制剂、α-和 β-肾上腺素能激动剂、α-和β-肾上腺素能阻断剂、肾上腺皮质抑制剂、促肾上腺皮质激素、戒酒剂、醛糖还原酶抑制剂、醛固酮拮抗药、同化激素、镇痛剂(包括麻醉性和非麻醉性镇痛剂)、雄激素、血管紧张素II受体拮抗剂、减食欲药、抗酸剂、驱虫药、抗痤疮、抗过敏药、抗脱发药、抗阿米巴药、抗雄激素药、抗心绞痛药、抗心律不齐药、抗动脉硬化药、抗关节炎/抗风湿药、止喘药、抗菌药、抗菌助剂、抗胆碱能药、抗凝血药、抗惊厥药、抗抑郁药、 抗糖尿病药、止泻药、抗利尿药、毒药的解毒剂、抗运动障碍药、抗湿疹药、止吐药、抗雌激素药、抗纤维化药、抗胀气药、抗真菌药、抗青光眼药、抗促性腺激素药、抗通风药、抗组胺药、 抗过度活动药、抗高血脂蛋白药、抗高磷血症药、抗高血压药、抗甲状腺机能亢进药、抗低血压药、抗甲状腺机能减退药、消炎药、抗疟疾药、抗躁狂药、抗高铁血红蛋白药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药和助剂、抗嗜中性白血球减少药、抗骨质疏松药、 抗Paget病药、抗帕金森病药、抗嗜铬细胞瘤药、抗肺囊虫药、抗前列腺肥大药、抗原虫药、 止痒药、抗银屑病药、抗精神病药、解热药、抗立克次体药、抗皮脂溢药、杀菌剂/消毒剂、解痉药、antisyphylitics、抗血小板增多药、抗血栓药、止咳药、抗溃疡药、抗尿结石药、抗蛇毒药、抗病毒药、抗焦虑剂、芳香酶抑制剂、收敛药、苯并二氮L类拮抗剂、骨质吸收抑制剂、减缓心率药、缓激肽拮抗剂、支气管扩张剂、钙通道阻断剂、钙调节剂、碳酸酐酶抑制剂、强心药、CCK拮抗剂、螯合剂、胆石溶解药、利胆剂、胆碱能药、抗胆碱酯酶剂、胆碱酯酶再活化齐IJ、CNS刺激剂、避孕药、COX-I和COX-II抑制剂、清创药、减充血剂、减少皮肤色素药、疱疹样皮炎抑制剂、消化助剂、利尿药、多巴胺受体激动剂、多巴胺受体拮抗剂、杀外寄生虫剂、 催吐药、脑啡肽酶抑制剂、酶、酶协同因子、雌激素、祛痰药、纤维蛋白原受体拮抗剂、氟化物补充剂、胃和胰腺分泌刺激剂、胃细胞保护剂、胃质子泵抑制剂、胃液分泌抑制剂、促胃动力齐IJ、糖皮质激素、α -葡糖苷酶抑制剂、性腺刺激成分、生长激素抑制剂、生长激素释放因子、 生长刺激剂、补血药、造血药、溶血药、止血药、肝素拮抗剂、肝酶诱导剂、肝保护剂、组胺Η2受体拮抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、胰岛素增敏剂、离子交换树脂、去角质剂、泌乳刺激素、缓泻药/泻药、白三烯拮抗剂、LH-RH激动齐IJ、抗脂药、5_脂氧合酶抑制剂、红斑狼疮抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、盐皮质激素、缩瞳药、单胺氧化酶抑制剂、粘液溶解剂、肌弛缓剂、散瞳药、麻醉药拮抗剂、神经保护剂、益智药、NSAIDS、卵巢激素、催产剂、胃蛋白酶抑制剂、色素沉着剂、血浆容量扩充剂、钾通道活性剂/开放剂、孕激素、催乳素抑制剂、前列腺素、蛋白酶抑制剂、放射药物、5 α _还原酶抑制齐U、呼吸兴奋剂、逆转录酶抑制剂、镇静剂/安眠药、情绪稳定剂、5-羟色胺去甲肾上腺素再吸收抑制剂、5_羟色胺受体激动剂、5-羟色胺受体拮抗剂、5-羟色胺吸收抑制剂、生长抑素类似物、溶栓剂、血栓烷A2受体拮抗剂、甲状腺激素、促甲状腺激素、安胎药、拓扑异构酶I 和II抑制剂、促尿酸尿药、血管调节剂(包括血管扩张剂和血管收缩剂)、血管保护剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂。
7.权利要求1的组合物，其中药物在使用环境中的溶解性差。
8.权利要求1的组合物，其中有效平均粒径选自小于或等于约1900nm、1800nm、 1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1lOOnm、1000nm(lμ m)、900nm、800nm、 700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、150nm、lOOnm、75nm 和 50nm。
9.权利要求1的组合物，其中药物颗粒具有选自小于或等于约5000nm、4900nm、 4800nm、4700nm、4600nm、4500nm、4400nm、4300nm、4200nm、4100nm、3000nm3900nm、3800nm、 3700nm、3600nm、3500nm、3400nm、3300nm、3200nm、3lOOnm、3000nm、2900nm、2800nm、2700nm、 2600nm、2500nm、2400nm、2300nm、2200nm、2150nm、2100nm、2075nm 和 2000nm 的 D90。
10.权利要求1的组合物，其中表面稳定剂选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、多库酯钠 (DOSS)、月桂基硫酸钠(SLS)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、脱氧胆酸钠、基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物、卵磷脂、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、白蛋白、溶菌酶、明胶、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、四丁酚醛和聚乙氧基化蓖麻油。
11.权利要求1的组合物，其中增溶剂是一种在药物递送至使用环境之前溶解组合物内的药物颗粒的物质并以足以溶解该药物颗粒的含量存在。
12.权利要求11的组合物，其中增溶剂是表面活性剂或PH调节剂。
13.权利要求11的组合物，其中表面活性剂选自阴离子、阳离子、两性离子和非离子表面活性剂。
14.权利要求12的组合物，其中增溶剂是pH调节剂，并且暴露于使用环境的流体时，改变了组合物内的PH环境，以有利于药物的离子化形式。
15.权利要求12的组合物，其中增溶剂是选自弱酸或弱碱的pH调节剂。
16.权利要求15的组合物，其中弱酸选自己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、没食子酸、戊二酸、乳酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、及其混合物和组合。
17.权利要求15的组合物，其中弱碱选自精氨酸、赖氨酸、氨丁三醇(TRIS)、葡甲胺、二乙醇胺、三乙醇胺、药学上可接受的弱酸的共轭碱、及其混合物和组合。
18.权利要求17的组合物，其中药学上可接受的弱酸的共轭碱选自碳酸钠、磷酸钠、磷酸钙、柠檬酸三钠、抗坏血酸钠、及其混合物和组合。
19.权利要求1的组合物，其中药物递送组合