专利名称：灯盏花素口腔崩解片及其制备方法灯盏花素是菊科短葶飞蓬属植物灯盏细辛(Erigeron breviscapus)中提取出来的黄酮类有效成份。包括灯盏甲素和灯盏乙素，以灯盏乙素(4，5，6-三羟基黄酮-7葡萄糖醛酸苷)为主要成份。药理研究表明，灯盏花素具有增加脑血流量、降低脑血管阻力、改善脑循环、缓解微动脉痉挛、提高血脑屏障通透性、拮抗心肌缺血再灌注损伤等作用。可以延缓衰老，并能明显改善东莨菪碱、乙醇等所致的记忆再现障碍，明显加强学习能力；同时可以增加心肌的血流量、提高抗体巨噬细胞吞噬免疫功能等作用，以及对抗由二磷酸腺苷引起的血小板凝聚。灯盏花素能扩张正常微动脉，也能显著改善由去甲肾上腺所致的微动脉收缩，这可能是其有效对抗和治疗缺血性心脑血管病的重要机理。近年的临床研究表明，灯盏花素可明显增加心脑血管血流，改善血脑缺血；降低血液粘度和血脂水平；抑制血小板凝集；改善卒中后遗症及老年痴呆症状；降低肾病综合征患者尿蛋白水平等作用。灯盏花素的制剂已广泛应用于临床，其剂型有片剂、胶囊剂、分散片、注射液、和冻干粉针等，灯盏花素普通片已在临床上有了广泛的应用，主要用于治疗脑供血不足，闭塞性血管疾病所致瘫痪，脑出血所致后遗症如嗜睡、昏迷、失语、头痛、大小便失禁、流涎，高粘血症，预防脑血栓形成，冠心病、心绞痛。疗效确切，安全性好，已形成明显的市场优势。但崩解较慢，药物需较长时间才从制剂中溶出，起效缓慢。口腔崩解片是一种新型口服制剂，国内外已有十几个产品先后上市，但各国药典均未收载这一剂型。口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。服用该类制剂时不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面遇唾液迅速崩解，借吞咽动作入胃起效。目前美国FDA(美国国家药物审评中心)对口腔崩解片初步拟定了技术要求，我国国家食品药品监督管理局审评中心也在2003年陆续出台了口腔崩解片的有关技术要求。总体要求是，应在口腔内迅速(1分钟内)崩解，无沙砾感，口感良好，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，应建立相应的崩解时限标准和难溶性药物的溶出度测定标准。体外崩解时限的基本要求是崩解时间在1分钟之内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度为37℃，采用静态的方法，另应有粒度控制项目(应小于分散片的710um)。CN1429618A专利申请披露了一种灯盏花素口腔崩解片剂的组合物。据报道，其口腔内崩解时间为30-40秒，与普通片剂相比缩短了崩解时间，但是文中没有公开其体外崩解时限测定方法的相关数据。由于《中国药典》以及各国药典均未收载口腔崩解片这一剂型，均未对崩解时限的测定方法作出统一规定，而不同的测定方法会导致崩解时限测定结果的很大差异。我们通过其口腔内崩解时限测算，其体外崩解时间大致在84秒-112秒之间，因此与现有同类型片剂相比其崩解速度尚不甚理想。
本发明的目的在于提供一种崩解速度快、服用方便、吸收快、生物利用度高的灯盏花素口腔崩解片制剂及其制备方法。
对于难溶于水的药物，其体内生物利用度和体外溶出特性有一定的相关性。由于灯盏花素难溶于水，因此，本发明以缩短片剂崩解时间、提高其溶出度速度入手，来促进人体对灯盏花素的吸收，使灯盏花素能快速达到有效血药浓度，迅速起效。此外，针对中风、偏瘫患者及卧床病人吞咽困难的问题，本发明的解决方案是把灯盏花素配制成一种在口腔内不需要水即可迅速崩解的灯盏花素口腔崩解片，方便使用，既可加快溶出速度，又有助于药物迅速起效。
制备口腔崩解片的技术要点是既能使片剂快速崩解，又具有良好的口感，在口腔中无沙砾感，因此主药的性质差异对于口感和崩解时限具有较大程度的影响。灯盏花素为黄色粉末，无臭、无味或味微咸，难溶于水。所以本发明的一项重要措施是将用于制片的各组份作微粉化处理，使灯盏花素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、微晶纤维素微粉化至75微米以下。由于灯盏花素难溶于水，微粉化之后可以提高颗粒的比表面积，使口腔崩解片崩解后在口腔中无沙砾感，无特殊气味与味道，灯盏花素能更充分地分散、溶入口腔唾液中。
本发明所述的口腔崩解片是由灯盏花素、崩解剂羧甲基淀粉钠、干燥粘合剂微晶纤维素、润滑剂硬脂酸镁、助流剂微粉硅胶及矫味剂阿斯巴甜等组分组成。其组分含量，以重量百分数计为21.0-35.0wt％的灯盏花素，11.0-15.0wt％的羧甲基淀粉钠，45.0-60.0wt％的微晶纤维素，5.0-10.0wt％的微粉硅胶，1.0-2.0wt％的硬脂酸镁，0.1-0.5wt％的阿斯巴甜。
在本发明中，灯盏花素的含量较高，在处方中占21.0-35.0wt％，即片剂在相同规格含量的情况下，本发明尽可能地减轻了片重，从而使片剂在口腔中能更好的与唾液混合，快速崩解。这使工艺设计的难度有所提高。一般来说，在粉末直接压片工艺中，如果原料所占比例较小，混合粉末的流动性和可压性主要取决于辅料性质。如果原料所占比例较高，原料本身的流动性和可压性影响直接压片，并决定了辅料的选择。因此，选用合适的辅料种类和比例，使口腔崩解片的崩解速度快，有合适的硬度，制备过程易于规模化生产。
口腔崩解片的崩解时限与崩解剂性能密切相关。崩解剂的作用机制尚不完全明确，一般认为受以下两方面的作用使片剂崩解(1)膨胀作用崩解剂多为高分子亲水物质，压制成片后，遇水易于被润湿并通过自身膨胀使片剂崩解；(2)毛细管作用一些崩解剂和填充剂，特别是直接压片的辅料，多为圆球形亲水性聚集体，在加压下形成无数孔隙和毛细管，具有强烈的吸水性，使水分子迅速进入片剂之中，使整个片剂润湿而崩解。吸水后粉粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不至于阻碍水分子的继续渗入，使片剂进一步崩解。
本发明所述口腔崩解片以羧甲基淀粉钠为崩解剂，灯盏花素与羧甲基淀粉钠的相对重量比为1∶0.3-1∶0.7。羧甲基淀粉钠由葡萄糖聚合而成，具有良好的吸水性和吸水膨胀性。充分膨胀后体积可增大200-300倍，具有良好的可压性，常用于直接压片，可改善片剂的成型性，增加片剂的硬度而不影响其崩解性。本发明中选用的羧甲基淀粉钠其置换度通常为0.3-0.5左右，溶胀度为5ml/g，如市售商品Primojel、Explotab或DST等均可使用。
微晶纤维素流动性和可压性好，适合于直接压片，在直接压片工艺中起着干燥粘合剂的作用。其次，微晶纤维素还具有良好的崩解作用，在本品中也有助于崩解，但其溶胀度较低(3.4ml/g)，而且随着微晶纤维素含量的增大，崩解时限呈延长的趋势。原因可能是片剂内部结构发生了变化，微晶纤维素颗粒的凹凸形状相互嵌合形成了致密结构，孔隙被压力破坏，使片剂不易被湿润。所以在本发明中羧甲基淀粉钠与微晶纤维素的最佳相对重量比为1∶4-1∶5。微晶纤维素是由吡喃环D-葡萄糖构成的直链多糖，其聚合度为200，溶胀度为3.4ml/g。
润滑剂和助流剂选用硬脂酸镁、微粉硅胶等，矫味剂可选用阿斯巴甜、糖精钠、甜菊甙、香精等，用量为0.1-0.5％。
本发明灯盏花素口腔崩解片的配制方法是首先把灯盏花素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、微晶纤维素微粉化至粒径为75微米以下；然后将灯盏花素先与羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，再与微晶纤维素混匀，以消除灯盏花素微粉之间的静电吸附，使灯盏花素与崩解剂充分混匀；然后再依次加入微粉硅胶、硬脂酸镁和阿斯巴甜混匀。检测混合物料中灯盏花素的百分含量后，调节片重和压力，压制成片。
如此制成的灯盏花素口腔崩解片，置于舌面遇唾液可以迅速崩解，崩解时间明显缩短。灯盏花素的溶出度高，吸收快，生物利用度高，提高了临床用药的顺应性。
口腔崩解片的崩解时间与主药的性质有关，本发明以崩解时限为主要指标，做了崩解剂羧甲基淀粉钠和干燥粘合剂微晶纤维素用量的选择试验。
试验方法按设计处方的量称量原辅料，过筛，混匀，采用粉末直接压片法制备试验样品，分别测定各处方样品的崩解时间。
参照《中国药典》二部附录中分散片和泡腾片的崩解时限检测方法，及国家食品药品监督管理局审评中心关于口腔崩解片的有关技术专题讨论会纪要的基本要求制订了本发明中体外崩解时限的测定方法。
崩解时限的测定方法为在10ml量筒(内径约14.0mm，高约110.0mm)中加入37℃±1℃的水2ml，取1片口腔崩解片，加入水中，片剂应在水中迅速崩解，崩解后的颗粒应能通过40目筛(内径为441um)。重复检查6片，观察片剂的崩解情况，记录片剂完全崩解而且颗粒通过筛网的时间。
试验数据与结果见表1、表2。
表1 微晶纤维素PH101、羧甲基淀粉钠用量的筛选

从表1可以看出，处方3的微晶纤维素用量较为合适，在此基础上对比微晶纤维素PH102对崩解时限的影响，并根据表1的结果，将阿斯巴甜的用量进行调整，试验数据见表2。
表2 微晶纤维素PH102的筛选

从表2可以看出，用微晶纤维素PH102作为辅料时，崩解时限明显延长，不能满足在1分钟内崩解的要求。
为改善口腔崩解片的口感，以处方3为基础，拟采用甘露醇作为矫味剂，加入不同用量的甘露醇，试验数据及结果见表3。
表3 矫味剂(甘露醇)用量的筛选

从表3可以看出，甘露醇加入量的增大会改善口感，但也会延长崩解时间，可能是因为以甘露醇为辅料压制片剂的毛细孔少，水难以渗入片内，导致片剂不能速溶，而且在制备过程中较易粘冲，不利于规模化生产。
改用阿斯巴甜作为矫味剂，试验结果见表4。
表4 矫味剂(阿斯巴甜)用量的筛选

从表4可以看出，处方17辅料用量最好。
本发明通过试验选定羧甲基淀粉钠的组份含量为11.0-15.0wt％，微晶纤维素的组份含量为45.0-60.0wt％，微粉硅胶的组份含量为5.0-10.0wt％，硬脂酸镁的组份含量为1.0-2.0wt％，阿斯巴甜的组份含量为0.1-0.5wt％。
在粉末直接压片工艺中，由于不经过制备颗粒的过程而直接进行压片，粉末的流动性和可压性是较为重要的指标，关系到进行工业化生产的可行性。如果混合粉末的流动性不好，在生产中会影响到压片速度，或压制的片剂片重差异大等弊端；如果粉末的可压性不好，制成的片剂机械强度不高，在运输和贮藏过程中容易破损。本项研究中，对于混合粉末的流动性和可压性作了进一步试验的验证，以确保工业化生产产品质量的均一性、可控性，和产品运输中片剂的完整性。
通常以粉末的休止角作为表示粉末流动性的一种指标，粉末的休止角越小，表明粉末的流动性越好。
为验证各批次之间重复性，制备040303、040304、040305批样品，分别测定物料的流动性、可压性及崩解时限等指标，见表5。
表5 3批样品物理性能指标试验

从表5可以看出，粉末直接压片的工艺进行样品的制备，原辅料的混合粉末具有良好的流动性，混合粉末的可压性好，在较小的压力下压制成的片剂具有良好的硬度，经脆碎度考察，减失重量在1.1-1.2％。
为进一步验证物料的流动性，测定3批样品的片重差异，见表6。
表6 灯盏花素口腔崩解片重量差异检查结果

从表6可以看出，混合粉末的流动性好，各批次之间重复性好，适合直接压片的工业化生产。
为比较体外崩解时限的测定方法与口腔内崩解情况，将3个批号的口腔崩解片进行志愿者的口腔内崩解试验，以对照体外崩解时限的测定方法与口腔内崩解情况的相关性，见表7。
表7 体外崩解时限及口腔内崩解时限

从表7可以看出，三批样品在体外均在40分钟内崩解，相当于在口腔内15秒以内崩解。在口腔内崩解时间短的原因，推测可能是因为在体外为静态环境下崩解，而口腔内崩解有舌部运动所致。
为表明本发明的进步性，我们还做了本发明灯盏花素口腔崩解片的溶出度试验，并与普通片作了比较。普通片选自市售云南昆明友谊制药厂生产的灯盏花素片，产品批号020918。测定方法采用中国药典2000年版二部附录XC第三法。试验结果见表8。
表8 灯盏花素口腔崩解片与普通片的溶出曲线比较

从表8中可以看出，本发明三批样品的溶出度均一性良好，批内个体差异小，批间重现性好，三批口腔崩解片的溶出度均较市售普通片明显加快，5分钟平均溶出度为90.0％，比普通片在5分钟时的溶出度提高了80.0％以上。总之，本发明的优点是很明显的，将灯盏花素制成口腔崩解片口感好，体外崩解时限少于40秒，在口腔内15秒以内即可崩解，可使崩解时间较现有同类片剂明显缩短，溶出速度快，15分钟溶出度达90％以上，吸收快，生物利用度高。加之口腔崩解片可以在无水的情况下直接吞服，服用方便，尤其适合老人、中风患者及吞服困难的患者，以及特殊不能得到水的环境下的患者，可方便患者用药，提高临床用药的顺应性。本品制成口腔崩解片，在冠心病、心绞痛等的急性发作期服用可以迅速起效，有效地控制病情，更好地满足临床需要。

实施例1 wt wt％灯盏花素 29.8g 35.0羧甲基淀粉钠 9.4g11.0微晶纤维素 40.8g 48.0微粉硅胶 4.25g 5.0硬脂酸镁 0.85g 1.0阿斯巴甜 0.1g0.1制成1000片灯盏花素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等均微粉化至75微米以下。
称取灯盏花素29.8克，先与9.4克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入40.8克微晶纤维素充分混匀，然后依次加入4.25克微粉硅胶、0.85克硬脂酸镁和阿斯巴甜0.1克，混匀。检测混合粉中灯盏花素的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片灯盏花素口腔崩解片。
其体外崩解时间为37秒，15分钟的溶出度为92.3％。
实施例2wt wt％灯盏花素 20g 24.6羧甲基淀粉钠 9.5g11.7微晶纤维素 46.2g 56.9微粉硅胶 4.5g5.6硬脂酸镁 0.9g1.1阿斯巴甜 0.1g0.1制成1000片灯盏花素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等均微粉化至75微米以下。
称取灯盏花素20克，先与9.5克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入46.2克微晶纤维素充分混匀，然后依次加入4.5克微粉硅胶、0.9克硬脂酸镁和阿斯巴甜0.1克，混匀。检测混合粉中灯盏花素的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片灯盏花素口腔崩解片。
其体外崩解时间为39秒，15分钟溶出度为92.4％。
实施例3 wt wt％灯盏花素17.5g 21.1羧甲基淀粉钠10.5g 12.7微晶纤维素 45.8g 55.2微粉硅胶8.0g 9.6硬脂酸镁1.0g 1.2阿斯巴甜0.2g 0.2制成1000片灯盏花素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等均微粉化至75微米以下。
称取灯盏花素17.5克，先与10.5克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入45.8克微晶纤维素充分混匀，然后依次加入8.0克微粉硅胶、1.0克硬脂酸镁和阿斯巴甜0.2克，混匀。检测混合粉中灯盏花素的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片灯盏花素口腔崩解片。
其体外崩解时间为38秒，15分钟溶出度为91.8％。
实施例4 wtwt％灯盏花素 25.6g 30.0羧甲基淀粉钠 12.7g 14.9微晶纤维素38.3g 45.0微粉硅胶 6.5g 7.6硬脂酸镁 1.7g 2.0阿斯巴甜 0.4g 0.5制成1000片灯盏花素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等均微粉化至75微米以下。
称取灯盏花素25.6克，先与12.7克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入38.3克微晶纤维素充分混匀，然后依次加入6.5克微粉硅胶、1.7克硬脂酸镁和阿斯巴甜0.4克，混匀。检测混合粉中灯盏花素的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片灯盏花素口腔崩解片。
其体外崩解时间为35秒，15分钟溶出度为90.3％。


一种灯盏花素口腔崩解片剂，首先将各组份作微粉化处理，使灯盏花素、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁微粉化至75微米以下，而后依次混匀，采用粉末直接压片法制得口腔崩解片。其组成含量为21.0－35.0wt％灯盏花素，11.0－15.0wt％羧甲基淀粉钠，45.0－60.0wt％微晶纤维素，1.0－2.0wt％硬脂酸镁，5.0－10.0wt％微粉硅胶，0.1－0.5wt％阿斯巴甜。其中灯盏花素与羧甲基淀粉钠的相对重量比为1∶0.3－1∶0.7。该口腔崩解片在口腔内不需水即能迅速崩解，其体外的崩解时限小于40秒，而口腔内崩解时限在15秒以内。药物溶出速度快，15分钟的溶出度达90.0％以上，相当于普通片40分钟的溶出度，吸收快，生物利用度高。该制剂方便了患者用药，提高了临床用药的顺应性。