专利名称：静脉留置针的水蛭素抗凝血封管套件的制作方法近年来，随着医学科学的迅速发展，能够减轻患者反复穿刺痛苦的静脉留置针已 广泛地应用于危重病人的抢救输液、静脉高营养和静脉间歇应用抗生素或其它药物的病人 中。静脉留置针包括穿刺针和套管。穿刺针带着套管扎入患者静脉后，拔出穿刺针，套管留 在体内，外端再连接输液装置或采血装置。静脉留置针不仅可以用于常规静脉输液，而且可 以用于间断地多次采血，既避免了反复穿刺给患者造成的痛苦，又保护了患者的静脉，同时 还可以提高护士的工作效率。由于静脉留置针的套管需要较长时间留在人体静脉内，每次输液完成后，为防止 血液回流凝结造成管腔堵塞，都需要进行封管。现在通常使用普通的注射器将封管液注入 留置针管腔内进行封管。《实用中医药杂志》2010年第沈卷1期，天津市宁河县中医医院的 张建荣、侯四方发表的“静脉留置针的应用及护理” 一文中记载，封管手法是重要的一环，通 常采用缓慢注射正压封管法，即边缓慢推注边退出针头，确保针尖部维持正压，避免血液倒 流至血管针内，造成凝血堵管。上述血管针即指留置针的套管。但这种使用普通注射器进 行封管的方法是护士根据自己的经验决定推入封管液的剂量，没有严格标准的剂量控制， 很难保证每次留置针管腔内都充满封管液，尤其是套管前端伸入人体部分很难观察到，如 果封管不彻底而使血液倒流至套管前端，造成了凝血堵管又没被发现，再次输液时凝结的 血块被液体冲入人体静脉内，会导致血栓的生成。《中华全科医学》2010年3月第8卷第3期第395-396页，“静脉留置针两种封管 方法的效果比较”中记载，目前临床常用的主要封管液为不同浓度的肝素钠稀释液和生理 盐水。生理盐水用维持细胞外渗透压、血容量及水电解质平衡、血循环的作用，可防止血液 凝固，对血管刺激小，其正压封管安全可靠，临床应用较肝素封管法广泛。但生理盐水封管 时间较短，常规生理盐水需3-5小时封管一次，增加了护士的工作量，也打扰病人休息。且 生理盐水封管易引发静脉炎，因为生理盐水一次的使用剂量大概需要10-30ml，且一般只能 封管3-5h，护理人员需要经常用生理盐水冲洗管路，冲洗管路需要穿刺作为密封端帽的肝 素帽，由于肝素帽经过多次穿刺就很容易被细菌污染，通过输液流入人体造成静脉炎等症 状。另外有部分肝素帽质量不好，多次穿刺容易将细微的医用橡胶碎屑通过输液管路，直接 进入人体血管造成更大危害。因此，临床上也经常使用效果优于生理盐水的肝素钠稀释液进行封管。肝素为一 种酸性粘多糖，在体内外应用时均具有较强的抗凝作用，稀释后作为留置针封管液而广泛 用于临床，使用少量肝素钠盐水封管，静脉炎的发生率明显低于生理盐水封管，且封管效果 保留时间长于生理盐水封管。但肝素钠封管仍具有不可避免的缺点，由于肝素钠有一定的 副作用容易引起抑制血小板聚集，易引起出血、剂量不易掌握等缺点，故对于有出、凝血机3制障碍的患者，应慎用，以免加重病情，出现不良后果。另外留置针可以进行抽血操作，避免 患者被反复穿刺的痛苦，但使用生理盐水和肝素钠均效果不理想。生理盐水和肝素钠的具体情况如下生理盐水对于某些特殊病人起不到封管的效果或效果极差。例如高血粘稠度病 人、高血脂病人，因为自身血液比较粘稠，很容易发生堵塞留置针的情况。一旦出现留置针 阻塞的情况，护士通常只能更换新的留置针，重新穿刺，造成病人的重复痛苦和增加新的经 济负担，同时也影响护士的工作效率。并且生理盐水使用剂量大，容易稀释血液，造成血液 检验时各项指数偏低，另外由于生理盐水的特点容易使血液过早的凝结，血液标本凝固变 质后使临床验血无法进行。肝素钠虽然有较好的抗凝作用，能弥补生理盐水应用在特殊病人上，但肝素钠有 本身的缺点和不可忽视的局限性，缺点是抑制血小板聚集，易引起出血、剂量不易掌握等缺 点，故对于有出、凝血机制障碍的患者，应慎用，以免加重病情，出现不良后果；局限性表现 为用含有肝素钠的血液无法检测出血液学血常规、全血试验、血流变试验、药物动力学实 验、血清生化、血库试验、血糖试验、血沉实验等项目的实验，故一般需检验上述项目时需要 从患者的其他部位重新穿刺抽血。综上所述，可见某些特殊病人即不适合生理盐水，也不适 合肝素钠封管，但本发明提供的封管液水蛭素稀释液就能很好的解决上述两种传统封管液 的弊病。中华人民共和国《中国药典》2010年版，第一部记载“水蛭(HIRUDO) ”，本品为水 蛭科动物蚂蟥 Whitmania pigra Whitman、/K蛭 Hirudo nipponica Whitman 或柳叶蚂蟥 Whitmania wranulata Whitman的干燥全体，夏、秋二季捕捉，用沸水烫死，晒干或低湿干 燥。炮制水蛭洗净、切段、干燥。烫水蛭取净水蛭段，照烫法用滑石粉浇至微鼓起。功能 与主治破血，逐瘀，通经。用于血瘀经闭，跌扑损伤。国外医学输血及血液分册1993年第16卷第6期记载中国医学科学院血液研究 所，郭娟综述王荷碧审校“重组水蛭素的研究进展” Haycraft于1884年发现医用水蛭提取 物中有抗凝物质。50年代末，Markwardt首次分离出纯品，命名为水蛭素(Hirudin)，并知 其为凝血酶特异抑制剂，是一种理想的抗凝、抗血栓制剂。80年代初得知其结构和氨基酸顺 序。因天然水蛭素提取步骤繁琐，且饲养水蛭困难，水蛭来源匮乏，难于得到足够量的纯品， 使研究与临床应用受到限制。近年来，基因工程技术的发展弥补了这一缺陷，利用化学合 成、cDNA文库、PCR方法获得基因克隆，表达获得重组水蛭素，从而较深入地研究了水蛭素 的药理学、药效学和毒性等，大量动物实验及临床试用，加快了水蛭素应用于临床的进程。水蛭素的结构天然水蛭素是不含多糖，由65或66个氨基酸残基组成的单链蛋 白，分子量约7，000,富含二羧基氨基酸，无Arg、Met和Trp，有三个分子内二硫键位于肽链 N-端，对分子构型起稳定作用；C-端有较多的酸性氨基酸残基，且有一硫酸化Tyr ；肽链中 部有一个由I^0-Lys47-Pr0组成的特殊结构，其在水蛭素与凝血酶相互作用中起一定的作 用。水蛭素的11种变异体中，仅变异体I、II和III具有抗凝活性。至今，经大肠杆菌或酵母系统表达均可得到活性重组水蛭素，且均为脱硫酸基水 蛭素，即63位Tyr无硫酸化。重组与天然产品具有相同构象。进一步可生产出多种变异体。随着分子生物学飞速发展，目前国外已有十几家公司研制开发重组水蛭素及功能性水蛭素制剂，大量试验表明，重组产物与天然产品相似，均为有效的抗凝与抗血栓制剂。重组水蛭素的临床适应症可归纳如下1)外科抗凝；2)内科抗凝；3)溶栓药物的 辅助剂；4)血管成形术的抗凝剂力)血液透析中抗凝等。在实验研究基础上，目前正在进行 临床批量试验(如亚急性及慢性DIC)。水蛭素的结构特征天然水蛭素是由65个氨基酸残基组成的单链蛋白，分子量约7000D，富含二羧 基氨基酸，无Arg、Met、Trp，肽链N-端有3个分子内二硫键(Cys6_Cysl4 ；Cysl6-Cys28 ； Cys22-Cys39)，对分子构型起稳定作用。C-端有较多的酸性氨基酸残基，且有一个硫酸化 Tyr，肽链中部有一个Pro-LyS47-Pro组成的特殊结构，在水蛭素与凝血酶的相互作用中起 作用。水蛭素的化学结构一种静脉留置针的水蛭素抗凝血封管套件，包括套管，连接在套管后端的透明三通和连接输液管路或采血管路的输液接头；该静脉留置针的封管套件还包括由透明三通的一端扎入留置针管腔内的封管注射器；封管注射器包括内部形成管腔的储液管，连接在密封管前端的针头部分和套接在储液管外且后端封闭的外壳；储液管后端的外周壁上形成有凸起的卡接线；外壳前端的内周壁上形成有卡槽，外壳内周壁上形成有间隔相同距离的卡阶；储液管内设置有与外壳后壁连接的密封塞。该静脉留置针的封管套件，保证每次推入相同剂量的封管液且能够确保封管液充满留置针的管腔。封管注射器内的封管液选用水蛭素稀释液，既具有很好的抗凝作用，又不会影响血液中血清检验的各项指标。