专利名称：：一种治疗中耳炎的药物组合物及其制备方法：急、慢性、化脓性中耳炎是耳科门诊的常见病、多发病，解放军海军、航空兵、沿海渔民及游泳爱好者极易患耳道疾病，尤以少儿居多。据英国图学研究调査1000名2-14岁儿童,其中化脓性中耳炎占耳鼻喉科初诊病人8%，国内统计该病患者占耳鼻喉科初诊病人11.7%，易感染的细菌多样。由于各抗菌素广泛应用，耐药菌株增加，致使化学抗菌素滴耳液剂显效不明显，有些氨基糖苷类抗生素对内耳产生直接毒性作用，损害耳蜗，影响听力，致使一些病人出现药物性耳聋，而中药外用药多为散、膏、油制剂，患者用后易产生耳垢且难以消除，影响听力，从而使临床用药受到限制。
本发明目的在于公开一种治疗中耳炎的药物组合物及其制备工艺。本发明目的是通过如下技术方案实现本发明药物组合物的原料药组成为黄连100400重量份、冰片20100重量份、枯矶50300重量份、明砜1050重量份、龙骨530重量份、海螵蛸530重量份。上述六味药材优选重量配比如下黄连200重量份、冰片50重量份、枯砜150重量份、明砜30重量份、龙骨15重量份、海螵蛸15重量份。黄连100重量份、冰片50重量份、枯矾300重量份、明矾50重量份、龙骨5重量份、海螵蛸30重量份。黄连300重量份、冰片100重量份、枯矶100重量份、明矶20重量份、龙骨15重量份、海螵蛸30重量份。本发明药物组合物滴耳剂的制备方法为各原料药分别粉碎，将黄连、龙骨、海螵蛸混匀，加40%90%乙醇5002000体积份浸渍，浸渍220天，倾出上清液，滤过，压榨残渣，搾出液与滤液、上清液合并；静置672小时，滤过，滤液加明矾、枯矾、冰片，待溶解后加苯甲醇1050体积份，再加40%90%乙醇至5002000体积份，混匀，即得。其中黄连、龙骨、海螵蛸，加40%90%乙醇5002000体积份浸渍，浸渍220天，可以每天搅拌13次，每次20分钟2小时。本发明所述重量份/体积份的关系为g/ml。本发明药物组合物的优选制备方法如下各原料药分别粉碎，将黄连、龙骨、海螵蛸混匀，加60%乙醇1000体积份浸渍，浸渍10天，倾出上清液，滤过，压榨残渣，搾出液与滤液、上清液合并；静置24小时，滤过，滤液加明矾、枯砜、冰片，待溶解后加苯甲醇20体积份，再加60%乙醇至1000体积份，混匀，即得。其中黄连、龙骨、海螵蛸，加60%乙醇1000体积份浸渍，浸渍10天，每天搅拌1次，每次30分钟。本发明治疗中耳炎的药物组合物系中药复方制剂，以黄连为主药，配以冰片、枯矾等辅药组成，具有抑菌、抗炎、收敛、除湿、通窍、止痛等多种作用。该产品毒副作用小，抗菌谱较广，不易产生耐药性，对内耳无明显毒性作用，对中耳炎脓液抗菌谱特别敏感，能抑制细菌蛋白质的合成而达到杀菌的目的，避免了某些中药制剂局部用药后，产生耳垢难以消除的特点，具有干耳快、疗效高、疗程短、副作用小、药源广的特点。通过安徽中药学院附属医院等多家医院耳鼻喉科进行310例临床验证，用本发明中药滴耳液制剂治疗化脓性中耳炎(急、慢性)其平均有效率达97.1%，而对照药氯霉素滴耳液有效率为52%。可见本发明中药滴耳液制剂的疗效明显优于氯霉素滴耳液，临床中发现其具有清热解毒、燥湿除脓、去腐生肌，辟邪镇痛的作用，观察中没有发现耳鸣、耳胀、食欲减退、呕吐、口渴、面部发麻、眩晕等耳毒性反应，并具有干耳快，疗效高，疗程短，无明显副作用，用药安全等特点。该产品技术水平及临床应用效果等方面均优于国内其他同类品种。下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。实验例l:抗炎和镇痛作用1、实验方法1)、二甲苯诱发小鼠耳肿胀将小鼠随机分组(分组情况见表)。每鼠右耳两面涂0.04ml二甲苯致炎。致炎后半小时，脱颈后死小鼠，剪下左右两耳用直径9ram的打孔器冲下两耳片，称重，计算每组耳片的均数及标准差。计算各用药组的抑制率，并进行组间差异性比较。2)、冰醋酸诱导小鼠扭体反应将小鼠随机分组，ipO.6%冰醋酸0.2ml/10mg立即记录15分钟内小鼠扭体(腹部内凹和身体扭曲)反应数次。求出各用药组抑制率，并进行(t)检验。2、结果1)抗炎作用(1)、局部用药对二甲苯诱发小鼠耳部肿胀抑制作用实验采用两种给药方案(1)在小鼠右耳涂二甲苯后立即涂不同剂量的本发明药物组合物溶液；.(2)、灌胃给药对二甲苯诱发小鼠耳肿的抑制作用实验采用前述方法制成口服本发明药物组合物溶液对于二甲苯致炎前1小鼠灌胃给药，结果表明，57.5mg/10g生药的本发明药物组合物溶液对于二甲苯诱发的小鼠耳肿有明显抑制作用。表l、对二甲苯诱发小鼠耳部的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表1结果表明，总生药量23.3mg的本发明滴耳剂溶液对小鼠耳肿有明显抑制作用，而低剂量无效。(2)在二甲苯致炎前l小时，在小鼠右耳涂不同剂量的本发明药物组合物溶液，表1结果表明，总生药量23.3mg、5.825mg、1.456mg的本发明药物组合物溶液对小鼠耳肿有明显的抑制作用。2)、镇痛作用在ip0.6y。冰醋酸0.2ml/10GWT前1小时，给小鼠灌本发明药物组合物(1.78-57.5mg/10GWT)。表2对冰醋酸诱发的小鼠扭体反应的抑制作用组别<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2结果表明14.3mg/10GWT和57.5mg/10GWT的本发明药物组合物溶液对小鼠扭体反应有明显抑制作用。本发明药物组合物不仅局部应用有抗急性炎症的作用，而且口也有^:炎、镇痛作用。实验例2对实验性豚鼠中耳炎的影响1、实验方法选择体重为500土30g雄性豚鼠随机分组，无菌下用腰穿针在每只豚鼠右耳耳鼓膜中部穿孔，随即将0.lml二甲苯经穿孔处注入中耳致炎。30分钟后一组豚鼠右耳注入0.08ml(46.6mg/只)本发明中药制剂溶液，另一组注入等量溶媒，连续12天。然后溶媒组改用本发明中药制剂23.3mg/只，用药组继续给药，再连续六天观察药物对急性炎症和增生性变化的影响以及亚急性毒性。另一批试验致炎方法同上。致炎后48小时，一组豚鼠于右耳注入本发明复方中药制剂46.6mg/只，另一组注入等量溶媒，每天一次连续4天观察指标为炎性不同时间渗出液量白细胞总数及分类，细菌的多少及种类以及炎症的一般表现。实验结束时，取外耳、鼓膜、听小骨和心、肝、肾脏作病理组织学检查。2、结果二甲苯致炎后30分钟，于每只豚鼠右耳注入本发明中药制剂0.08ml(46.6mg)，与对照组比较，给药4小时后未见明显渗出液，红肿消去，耳道大小正常，连续用药18天，亦未见鼓膜、听小骨及心、肝、肾有明显病理组织学变化，而溶媒对照在至炎后120小时红肿消退，道出现瘢痕组织，耳道变窄，中耳内见大量病灶性中性白细胞侵润。致炎后第十二天，该组换用本发明复方中药制剂，每天一次(46.6mg)，连续六，见耳道趋于正常大小，瘢痕组织减少，病理组织学检查表明，外耳和鼓膜的外表及软骨未见明显病变，真皮内见两个淋巴结，呈反应性增生改变。上述结果提示本发明中药制剂不仅对急性渗出液有抑制作用而且对增生亦有一定对抗作用，该药连续应用18天，未见外中耳和心、肝、肾有明显病理组织学改变。在二甲苯致炎后中耳渗出高峰期(48小时)右注入46.6mg/只，本发明中药制剂治疗两天后，渗出液及细胞数明显减少(P<0.05)红肿消退。豚鼠耳内渗出液细菌培养及细菌计数结果表明，给药前(即渗出高峰期)，试验组的豚鼠耳渗出液中，以金葡菌为主，细菌数为(1600万，336万和1亿/ml)而用药两天(致炎后96小时)，渗出液中的细菌数为(无细菌生长，34和17万/ml)。用药后与用药前相比，细菌数明显减少。而对照组豚鼠耳渗出液的细菌数由致炎后48小时的(23.5万19万和45万/ml)上升到96小时的(440万，120万和85.6万/ml)上述结果提示，本发明中药制剂不仅能降低渗出和治疗急性炎症而且对致炎后的细胞感染也有明显抑菌作用。实验例3急性毒性实验资料1、实验方法将豚鼠背部脊柱两侧将脱毛剂均匀涂上，使去毛范围约40平方厘米。洗净脱毛剂归笼观察24小时，每组豚鼠分别涂本发明复方中药制剂0.2、0.4和0.8ml，分别含生药92mg、184mg和368mg)，另一组涂溶媒0.8ml每日二次，连续一周，实验结束后，将豚鼠处死，心，肝，肾及脱毛皮肤做病理检验。2、结果上述三组用药豚鼠躯干脱毛区，未见局部皮肤有水肿、充血、红斑、出血点及溃疡。用药组豚鼠毛发色泽、摄食、四肢活动等对照组无明显差异，病理组织学检查，给药组心、肝、肾及脱毛皮与对照字比较也无明显差异。结果提示，本发明中药制剂无局部刺激作用，液未见全身毒性表现。表明本发明复方中药制剂使用安全。实验例4长期毒性实验资料1、实验方法将豚鼠随机份成4组，每组15只。在豚鼠背部脊柱两侧将脱毛剂均匀涂上，使其脱毛范围约40平方厘米。洗净脱毛剂，观察24小时后每组豚鼠分别涂本发明复方中药制剂O.2、0.4和0.8ml，分别含生药92、184和368mg)，另一组涂溶媒0.8ml每日二次，连续42天，观察豚鼠的一般情况，实验结束后处死动物进行血液学、血液生化及病理学检查。2、结果上述三组用药豚鼠躯干去毛区，未见局部皮肤有水肿、充血、红斑、出血点及溃疡。用药组与对照组动物毛发色泽、摄食、四肢活动等对照组无明显差异，血液生化检查，用药组与对照组均在正常范围(表1、表2)病理组织学检查，实验各组心、肝、肾及局部皮肤均未见明显病变。提示，本发明中药制剂长期用药对局部皮肤及全身重要脏器均未见明显的毒性作用。试验结果表明本发明中药制剂实验安全。实验例5310例临床试验报告用本发明中药制剂治疗化脓性中耳咽310例，并设0.25%氯霉素液为对照治疗化脓性中耳炎IOO例以比较治疗，现将临床试验报告如下。1、病例选择标准(1)急性化脓性中耳炎；(2)慢性化脓性中耳炎(主要为单纯型，骨疡型为个别病例)。2、分组方法(1)治疗组本发明中药制剂，门诊随机分组；(2)对照组0.25%氯霉素液，门诊随机分组，单盲对照3、给药方法先用棉签蘸3%双氧水清洗耳道，然后用棉签拭干外耳道，患者向上，将耳廓向上方轻轻牵拉时滴入本发明滴耳剂l-3滴，轻按压耳屏数次，使药液流入中耳，每日2-3次，对照组0.25%氯霉素液用法同上。4、分组情况(1)治疗组310例(包括急、慢性化脓性中耳炎)，男192例，女118例；1-14岁73例，15-60岁229例，61岁以上8例。(2)对照组100列(包括急、慢性化脓性中耳炎)，男68例，女32例；2月-14岁21例，15-60岁76例，61岁以上3例。(3)OMPA:治疗组100列，男60例，女40例；4月-14岁40例，15-60岁60例；对照组24列，男20例，女4例；l月-14岁15例，15-60岁9例。(4)OMPC:治疗组210列，男132例，女70例；2岁-14岁33例，15-60岁169例，61岁以上8例；对照组76列(全部市慢性单纯性化脓性中耳炎)男48例，女28例；2岁-14岁6例，15-60岁67例，61岁以上3列。5、治疗结果(1)化脓性中耳炎(OMP)总疗效见表3表3OMP疗效组别例数治愈显效有效无效有效率(％)治疗组3101848730997.1对照组10016454852.0两组有效率分别为97.1%和52.0%，两组疗效相比，经统计学处理，P<0.01，差异有非常显著性，本发明滴耳剂明显优于0.25%氯霉素液。(2)急性化脓性中耳炎(OMPA)疗效见表410表40MPA疗效<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>两组有效率分别为98.0%和45.8%，两组疗效相比，经统计学处理，P<0.01，差异有非常显著性，说明本发明滴耳剂治疗0MPA有效率明显优于氯霉素液。(3)慢性化脓性中耳炎(OMPC)疗效见表5表50MPC疗效<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>两组有效率分别为96.6%和53.9%，两组疗效相比，经统计学处理，P<0.01，差异有非常显著性，说明本发明滴耳剂治疗慢性化脓性中耳炎有效率优于氯霉素液。(4)不良反应见表6表60MP不良反应<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>两组不良反应表明，治疗组除微痛稍多于对照组外，其余对照组均有一些病例有耳鸣、耳胀、重听、恶心呕吐、不稳感、口渴等不良反应，说明治疗组不良反应明显少于对照组。结论通过用本发明中药制剂治疗急、慢性化脓性中耳炎310列，并用0.25%氯霉素液作为对照组治疗化脓性中耳炎100例。其有效率分别为97.1%与52%，说明本发明复方中药制剂治疗化脓性中耳炎明显优于0.25%氯霉素液。因为氯霉素通常用于治疗化脓性中耳炎的消炎药，它是针对中耳炎脓液抗菌谱而设的抗菌药物，能通过抑制细菌蛋白质的合成而发挥抗菌作用，故用于为对照组。在观察本发明中药制剂治疗急、慢性化脓性中耳炎期间，有少数急性化脓性中耳炎病人滴药后有微痛，但片刻后即消失(约一分钟)，不影响治疗。观察期间没有发现耳鸣、耳胀、食欲减退、呕吐、口渴、手足或面部发麻不稳感。眩晕等耳毒性反应。该药为中药复方制剂，有黄连、明矾、冰片等药组成，具有清热解毒、燥湿除脓、去腐生肌、辟邪镇痛的作用，并具有干耳快、疗效短、无副作用、用药安全等特点。本临床验证报告证实，本发明复方中药制剂治疗急、慢性化脓性中耳炎有特效，其有效率明显大于氯霉素，而无耳毒性，该药可以有效、安全地应用于化脓性中耳炎的局部治疗。下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。具体实施方式实施例l:滴耳剂的制备黄连200g、冰片50g、枯矾150g、明矾30g、龙骨15g、海螵蛸15g取黄连、冰片、枯矾、明矾、龙骨、海螵蛸分别粉碎，将黄连、龙骨、海螵蛸混匀，力Q6(m乙醇1000ml浸渍，浸渍10天，每天搅拌1次，每次30分钟，倾出上清液，滤过，压搾残渣，榨出液与滤液、上清液合并；静置24小时，滤过，滤液加明矾、枯矾、冰片，待溶解后加苯甲醇20ml，再加60%乙醇至1000ml，混匀，即得。实施例2:滴耳剂的制备黄连100g、冰片50g、枯矾300g、明矾50g、龙骨5g、海螵蛸30g取黄连、冰片、枯矾、明矾、龙骨、海螵蛸分别粉碎，将黄连、龙骨、海螵蛸混匀，力卩4(m乙醇500ml浸渍，浸渍2天，每天搅拌3次，每次60分钟，倾出上清液，滤过，压搾残渣，榨出液与滤液、上清液合并；静置6小时，滤过，滤液加明矾、枯矾、冰片，待溶解后加苯甲醇50ml，再加40%乙醇至1000ml,混匀，即得。实施例3:滴耳剂的制备黄连300g、冰片100g、枯矾100g、明矾20g、龙骨15g、海螵蛸30g取黄连、冰片、枯矾、明矾、龙骨、海螵蛸分别粉碎，将黄连、龙骨、海螵蛸混匀，力Q80y。乙醇2000ml浸渍，浸渍20天，每天搅拌2次，每次20分钟，倾出上清液，滤过，压榨残渣，搾出液与滤液、上清液合并；静置72小时，滤过，滤液加明矾、枯矾、冰片，待溶解后加苯甲醇10ml，再加80%乙醇至1000ml，混匀，即得。权利要求1、一种治疗中耳炎的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为黄连100～400重量份、冰片20～100重量份、枯矾50～300重量份、明矾10～50重量份、龙骨5～30重量份、海螵蛸5～30重量份。2、如权利要求1所述的治疗中耳炎的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为黄连200重量份、冰片50重量份、枯矾150重量份、明矶30重量份、龙骨15重量份、海螵蛸15重量份。3、如权利要求1所述的治疗中耳炎的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为黄连100重量份、冰片50重量份、枯矾300重量份、明矾50重量份、龙骨5重量份、海螵蛸30重量份。4、如权利要求1所述的治疗中耳炎的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为黄连300重量份、冰片100重量份、枯矾100重量份、明矾20重量份、龙骨15重量份、海螵蛸30重量份。5、如权利要求1、2、3或4所述的治疗中耳炎的药物组合物制成滴耳剂的制备方法，其特征在于该方法为各原料药分别粉碎，将黄连、龙骨、海螵蛸混匀，加40%90%乙醇5002000体积份浸渍，浸渍220天，倾出上清液，滤过，压榨残渣，榨出液与滤液、上清液合并；静置672小时，滤过，滤液加明矾、枯矾.、冰片，待溶解后加苯甲醇1050体积份，再加40%90%乙醇至5002000体积份，混匀，即得。6、如权利要求5所述的治疗中耳炎的药物组合物制成滴耳剂的制备方法，其特征在于该方法为各原料药分别粉碎，将黄连、龙骨、海螵蛸混匀，加60%乙醇1000体积份浸渍，浸渍10天，倾出上清液，滤过，压搾残渣，搾出液与滤液、上清液合并；静置24小时，滤过，滤液加明矾、枯矾、冰片，待溶解后加苯甲醇20体积份，再加60%乙醇至1000体积份，混匀，即得。7、如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于该方法中黄连、龙骨、海螵蛸，加40%90%乙醇5002000体积份浸渍，浸渍220天，每天搅拌13次，每次20分钟2小时。8、如权利要求7所述的治疗中耳炎的中药复方药物组合的具体制备工艺，其特征在于取本发明药物组合物中黄连、龙骨、海螵蛸，加60%乙醇1000体积份浸渍，浸渍10天，每天搅拌1次，每次30分钟。9、如权利要求l、2、3或4所述药物组合物在制备治疗急、慢性、化脓性中耳炎的药物中的应用。全文摘要本发明公开一种治疗中耳炎的中药复方药物的组合物及其制备工艺。该治疗中耳炎的中药复方药物的组合物主要由黄连、冰片、枯矾、明矾、龙骨、海螵蛸组成。该滴耳剂具有干耳快，疗效高，疗程短，无明显副作用，用药安全等特点。文档编号A61K31/045GK101293034SQ20081011497公开日2008年10月29日申请日期2008年6月16日优先权日2008年6月16日发明者隆梁,王利春,程志鹏申请人:四川科伦药业股份有限公司