专利名称：一种治疗肝病的药物组合物及其制备方法据世界卫生组织(WHO)统计，全球乙肝病毒携带者超过了 20亿人。目前，全球有 近4亿乙肝患者，是艾滋病感染人群数量的10倍之多。全球每年有1000万至3000万人感 染乙肝病毒，100万患者死于乙肝及其并发症，即平均每分钟就有两名患者死于乙肝及其并 发症。乙肝已成为世界范围内最为严重的肝脏感染性疾病，它能导致肝功能衰竭、肝硬化或 者肝癌。世界上80%的肝癌都是由慢性乙肝引起的。肝炎发病率高，且需长期服用保肝药物。目前对病毒性肝炎一般采用抗病毒、免疫 调节、改善肝功能和抗肝纤维化等方法治疗。长期服用化学药物多有伤肝的副作用，而中药 以多活性成分、多靶点药效为特色，利用复方优势进行治疗与调理，可长期服用。因此，发扬 中医药传统优势，开发制剂稳定、用药安全、剂量准确、质量可控、疗效可靠的中药制剂具有重要意义。健肝乐颗粒(部颁标准中药成方制剂第十七册)是一种治疗急慢性病毒性肝炎的 中成药。源自汉代医圣张仲景的《伤寒论》中“芍药甘草汤”，由国内外公认的治疗肝炎的中 药材白芍、甘草组成，虽只有2味，但结构严谨、配伍精当，少而力专。白芍味苦、酸、性微寒，归肝、脾经。主产于浙江、安徽、四川、贵州、山东等地，其中 浙产杭白芍为“浙八味”道地药材之一。有抗炎、解痉、镇痛、护肝、免疫调节等作用。长期 以来，对白芍化学成分的研究一直受到人们的关注，尤以日本研究居多。在《伤寒论》113方 中，其中31方用到芍药。仲景方用芍药，主要取其三方面效用一为益营阴，舒挛缓急；二 为除血痹，通利血脉；三是利小便，去除水气。现代药理学研究证明，芍药的主要成份是芍药 苷，从分子水平看，芍药苷的作用是通过皂苷与细胞膜结合改变了细胞膜的理化结构，从而 起到了快速调节作用，对应激性溃疡有预防作用，是一种理想的安全剂和副交感神经抑制 剂。芍药对疼痛中枢和脊髓反射弓有镇静作用对中枢性、末梢性横纹肌的挛急均有镇静作 用，对躯体和四肢，或深在的平滑肌性脏器如胃肠、胆囊、输尿管、子宫、膀胱及血管痉挛，均 有缓解挛急、制止疼痛的作用。芍药苷具有舒张平滑肌细胞的作用芍药苷舒张胃肠道平滑 肌细胞主要是通过KPG信号转导途径实现的，Ca2+的减低在芍药苷或甘草酸的舒张平滑肌 细胞作用中起重要作用，芍药苷是通过一氧化氮(NO)作用于靶器官而发挥舒张平滑肌细 胞作用的。甘草味甘，性平，归心、肺、脾、胃经。无毒，生肌止痛，通行十二经。炙甘草甘温， 补中缓急。据现有资料报道，国内外已从甘草中分离得到100多种黄酮类化合物，60多种三 萜类化合物以及香豆素类，18种氨基酸，多种生物碱、雌性激素和多种有机酸等。甘草的主 要成分是甘草甜素、多种黄酮及甘草糖苷，经口服后，可水解生成甘草次酸和葡萄糖醛酸。 甘草有镇静、抑制末梢神经的作用，可直接作用于平滑肌和骨胳肌使其弛缓、消除挛急，同时甘草提取物对大鼠、犬因组胺形成的实验性溃疡有明显的保护作用，具有肾上腺皮质样 抗炎、抗溃疡作用。甘草还有促进上消化道上皮细胞再生等作用。芍药甘草汤是中药复方，甘草、白芍具有配伍协同作用，据文献报道臣药甘草促进 了君药芍药中芍药苷的吸收，提高了它的体内浓度与含量，这可能是复方芍药甘草汤解痉、 镇痛、镇静等功效强劲有力的体内药动学依据。君药芍药提前助燃了臣药甘草中甘草次酸 在体内出现的时间和数量，这也可能是复方芍药甘草汤抗溃疡、解痉、抗炎等功效迅速高 效的体内药动学依据[王文萍，王垂杰，谷松等，芍药甘草汤配伍意义的药动学研究，Word Science and Technology/Modernization of Traditional ChineseMedicine and Materia Medica,2009,ll(3) :382-387]。沈阳药科大学药剂教研室项琪等也通过研究发现，芍药甘 草汤组对单味甘草组甘草次酸的相对生物利用度为15. 7，其原因有可能是配伍用芍药后大 鼠血中甘草酸浓度增高以及甘草酸消除加快，导致甘草酸转化为甘草次酸的量增加。提示 甘草与芍药配伍有协同作用。证明了芍药甘草汤配伍的合理性。且通过拆方研究发现甘 草对大鼠回肠收缩幅度有强烈的抑制作用，芍药的作用不明显，而芍药甘草汤则作用显著； 另外，以甘草的甲醇提取物Fmltltl代表甘草，芍药苷代表芍药，对芍药甘草汤的药理作用进行 了研究，证明二者合用在镇痛、镇静、解痉和抗炎方面有明显的协同作用[项琪，程刚，陈济 民。芍药甘草汤在大鼠体内药代动力学研究。《中国药学杂志》，2000，35 (9) :615-618]。芍药甘草汤是常用的缓急止痛之方，后世用于治疗多种疼痛效果显著，且治疗范 围日渐扩大，现代临床广泛用于消化、神经系统及骨伤科、肿瘤科以疼痛或抽搐挛急为特征 的病症。
本发明提供了一种治疗肝病的药物组合物，该药物组合物原料配伍少而精、制作 成本低廉、能养血护肝，解毒止痛，且疗效确切、安全可靠。本发明的目的是提供一种治疗肝病的药物组合物。本发明的另一个目的是提供上述治疗肝病的药物组合物的制备方法。本发明的第三个目的是提供上述治疗肝病药物组合物的用途。本发明的第四个目的是提供上述治疗肝病药物组合物的质量检测方法。为实现上述目的，本发明研究出的治疗急慢性病毒性肝炎的无糖型颗粒剂，是由 以下重量配比的原料制备而成的药剂在本发明提供的一种技术方案中，本发明提供了一种治疗肝病的药物组合物，该 组合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1. 1 1 1. 9。在本发明提供的一种优选技术方案中，本发明提供了一种治疗肝病的药物组合 物，该组合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1. 2 1 1. 8。在本发明提供的一种更优选技术方案中，本发明提供了一种治疗肝病的药物组合 物，该组合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.3 1 1.7。在本发明提供的一种特别优选技术方案中，本发明提供了一种治疗肝病的药物组合物，该组合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.4 1 1.6。在本发明提供的一种技术方案中，本发明提供了一种治疗肝病的药物组合物，该 组合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1. 1 1 1. 9而且，在该组合物的单位剂量中，该组合物含有芍药苷50 70mg。在本发明提供的一种优选技术方案中，本发明提供了一种治疗肝病的药物组合 物，该组合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.2 1 1.8而且，在该组合物的单位剂量中，该组合物含有芍药苷50 70mg。在本发明提供的一种更优选技术方案中，本发明提供了一种治疗肝病的药物组合 物，该组合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.3 1 1.7而且，在该组合物的单位剂量中，该组合物含有芍药苷50 70mg。在本发明提供的一种特别优选技术方案中，本发明提供了一种治疗肝病的药物组 合物，该组合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.4 1 1.6而且，在该组合物的单位剂量中，该组合物含有芍药苷50 70mg。在本发明提供的一种技术方案中，本发明提供了一种治疗肝病的药物组合物，该 组合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1. 1 1 1. 9而且，在该组合物的单位剂量中，该组合物含有芍药苷50 70mg和甘草酸5 25mg。在本发明提供的一种优选技术方案中，本发明提供了一种治疗肝病的药物组合 物，该组合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.2 1 1.8而且，在该组合物的单位剂量中，该组合物含有芍药苷50 70mg和甘草酸5 25mg。在本发明提供的一种更优选技术方案中，本发明提供了一种治疗肝病的药物组合 物，该组合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.3 1 1.7而且，在该组合物的单位剂量中，该组合物含有芍药苷50 70mg和甘草酸5 25mg。在本发明提供的一种特别优选技术方案中，本发明提供了一种治疗肝病的药物组 合物，该组合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.4 1 1.6而且，在该组合物的单位剂量中，该组合物含有芍药苷50 70mg和甘草酸5 25mg。在本发明提供的上述药物组合物中，该药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、固体颗粒剂或糖浆剂。在本发明提供的上述药物组合物中，该药物组合物还包含常规的药用辅料，可参 阅 Raymond C Rowe 等编著的《药用辅料手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients))) (第五版，2006年)，根据该药物组合物制成的剂型而选取相应的辅料。在本发明提供的上述药物组合物中，作为一种优选的技术方案，本发明的药物组 合物可制成颗粒剂，其辅料选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、或乳糖中的一种或者两种以 上的组合，更优选为蔗糖或乳糖。在本发明提供的上述药物组合物中，作为一种优选的技术方案，本发明的药物组 合物可制成颗粒剂，其辅料选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、或乳糖中的一种或者两种以上的 组合，更优选为乳糖。另一方面，本发明提供了上述药物组合物的制备方法，包括如下步骤①取上述重量配比的甘草原料，除杂、洗净、切片、干燥；用水煎煮1 3次，每次加 甘草原料4 12倍重量的水，提取时间为1 3小时，合并两次煎液；②取上述重量配比的白芍原料，洗净、切片、干燥；用水煎煮1 3次，每次加白芍 原料4 12倍重量的水，提取时间为1 3小时，合并两次煎液；③合并甘草、白芍煎液，减压浓缩至药材量的1 2倍体积；加2 3倍体积比的 乙醇，搅拌均勻，调节乙醇浓度至45体积％ 80体积％，静置12 60h，滤过，得第一次滤 液；沉淀再加10体积％ 30体积％乙醇2 5倍量，搅勻，静置6-Mh，滤过，得第二次滤 液，合并两次滤液，减压浓缩至清膏，其密度为1. 20 1. 50g/cm2 ；任选地，本发明提供的上述药物组合物的制备方法，进一步包括如下步骤④辅料粉碎，过100目筛；称取辅料，置湿法混合颗粒机中，边搅拌边加入步骤③ 得到的上述清膏，制成均勻的软材；将制好的软材制成湿颗粒；⑤将湿颗粒于50 70°C干燥。⑥将干燥后的颗粒进行筛分，去掉不能通过10目筛的粗颗粒和能通过30目筛的 细粉；任选地，喷加0. 3重量％。 0. 6重量％。的食用香精，优选地为桔子香精。优选地，本发明提供了上述药物组合物的制备方法，包括如下步骤①取上述重量配比的甘草原料，除杂、洗净、切片、干燥；用水煎煮1 3次，每次加 甘草原料4 12倍重量的水，提取时间为1 3小时，合并两次煎液；②取上述重量配比的白芍原料，洗净、切片、干燥；用水煎煮1 3次，每次加白芍 原料4 12倍重量的水，提取时间为1 3小时，合并两次煎液；③合并甘草、白芍煎液，打入减压浓缩罐，减压浓缩至药材量的1 2倍体积；加 2 3倍体积比的乙醇，搅拌均勻，调节乙醇浓度至45体积％ 80体积％，静置12 60h， 滤过，得第一次滤液；沉淀再加10体积％ 30体积％乙醇2 5倍量，搅勻，静置6-Mh， 滤过，得第二次滤液，合并两次滤液，减压浓缩至清膏，其密度为1. 1.40g/cm2，这里， 制作有糖型颗粒时控制密度在1. 26 1. 28 (60 0C )，制作无糖型颗粒时控制密度在1. 38 1. 40 (25 0C )]。任选地，本发明提供的上述药物组合物的制备方法，进一步包括如下步骤④辅料粉碎，过100目筛；称取辅料，置湿法混合颗粒机中，开启搅拌2 5min，边 搅拌边加入步骤③得到的上述清膏，搅拌3 lOmin，制成均勻的软材；将制好的软材置摇摆式颗粒机上，用14目的尼龙筛网制成湿颗粒；⑤将湿颗粒均勻送入沸腾干燥器中，于50 70°C干燥。⑥将干燥后的颗粒进行筛分，去掉不能通过10目筛的粗颗粒和能通过30目筛的 细粉；任选地，喷加0. 3重量％。 0. 6重量％。的食用香精，优选地为桔子香精。优选地，在本发明提供的上述制备方法中，步骤①、②中用水煎煮2次，煎煮所用 水的重量第一次为药材重量的6倍，第二次为4倍，两次均煎煮1.证。优选地，在本发明提供的上述制备方法中，步骤③中水提后的煎液浓缩至药材投 料总重的对应体积，第一次醇沉浓度调节至67体积％，静置时间为48h，第二次醇沉时向沉 淀中加18体积％乙醇，静置时间为12h。优选地，在本发明提供的上述制备方法中，步骤③中两次醇沉的滤液合并，浓缩所 得到的清膏用于制作有糖型颗粒时控制密度在1. 26 1. 28 (600C )，用于制作无糖型颗粒 时控制密度在1. 38 1. 40 (250C )；步骤④中用乳糖作为无糖型辅料，采用60体积％乙醇 作为润湿剂制成软材；步骤⑤中干燥温度为60°C ；步骤⑥中喷加0. 5重量％。的桔子香精。第三方面，本发明提供了治疗肝病的药物组合物的用途，可口服用于治疗急慢性 病毒性肝炎，改善各类肝炎临床症状，并可有效治疗早期肝硬化、防治血吸虫病人肝纤维 化。建议有糖型颗粒每次服用15g，无糖型颗粒每次服用6g，一天2次，开水冲服。第四方面，本发明提供了一种上述治疗肝病药物组合物的质量检测方法，依次进 行鉴别、检查和含量测定；其中鉴别方法为在如下两种方法中任选一种，第一种鉴别方法包括如下步骤①取本发明的药物组合物5g，研细，加无水乙醇-醋酸乙酯(体积比，3 2) 30ml, 研磨提取5分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇Iml使溶解，作为供试品溶液；②另取芍药苷 对照品，加乙醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作为对照品溶液；③照薄层色谱法(中国药典 2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5 μ 1，分别点于同一硅胶G薄层板上， 以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸(体积比，40 5 10 0.2)为展开剂，展开，取出，晾 干；④喷以5体积％香草醛硫酸溶液，105°C加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照 品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；另一鉴别方法包括如下步骤①取本发明的药物组合物5g，研细，加水20ml使溶 解，用水饱和的正丁醇提取三次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗涤三次，每次10ml，分取 正丁醇液，置水浴上蒸干，残渣加甲醇Iml使溶解，作为供试品溶液；②另取甘草对照药材 0. 2g，加水20ml，加热回流lh，滤过，取滤液同法制成对照药材溶液；③再取甘草酸铵对照 品，加甲醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作为对照品溶液；④照薄层色谱法(中国药典2005 年版一部附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各5 μ 1，分别点于同一用1体积％氢氧化钠溶 液制备的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(体积比，15 1 1 2)为 展开剂，展开，取出，晾干；④喷以10体积％硫酸乙醇溶液，在105°C加热至斑点显色清晰， 置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色 的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点；其中的检查包括如下步骤按中国药典2005年版一部各种制剂项下的要求，对水 分、粒度、溶化性、装量差异、微生物限度进行检查；其中的含量测定照中国药典2005年版一部附录VID高效液相色谱法进行，为在如下两种方法中任选一种，第一种含量测定方法包括如下步骤①色谱条件与系统适用性试验采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水 (体积比，15 85)为流动相，检测波长为230nm，理论板数按芍药苷峰计算应不低于2000; ②对照品溶液的制备方法是精密称取经五氧化二磷减压干燥至恒重的芍药苷对照品 10mg，置50ml量瓶中，加稀乙醇适量使溶解并稀释至刻度，摇勻；精密量取1ml，置IOml量 瓶中，加稀乙醇稀释至刻度，摇勻，即得(每Iml中含芍药苷20yg)；③供试品溶液的制备 方法是取本发明的药物组合物，这里，测定有糖型颗粒主药含量时取0. 30g，测定无糖型 颗粒主药含量时取0. 12g，精密称定，置50ml量瓶中，加稀乙醇45ml，超声处理30分钟，加 稀乙醇至刻度，摇勻，滤过，取续滤液，即得；④具体测定时，分别精密吸取对照品溶液与供 试品溶液各20 μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得。另一含量测定方法包括如下步骤①以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲 醇-0.2mol/L醋酸铵溶液-冰醋酸(体积比，67 33 1)为流动相；检测波长为250nm，理 论板数按甘草酸峰计算不低于2000 ；②对照品溶液的制备方法是精密称取经五氧化二磷 减压干燥至恒重的甘草酸单铵盐对照品10mg，置IOOml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻 度，摇勻；精密量取1ml，置IOml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇勻，即得。(每Iml含甘草 酸单铵盐0. Olmg，折合甘草酸为0. 0098mg)；③供试品溶液的制备方法是取本发明的药物 组合物，这里，测定有糖型颗粒主药含量时取0. 80g,测定无糖型颗粒主药含量时取0. 30g, 精密称定，置50ml量瓶中，加流动相45ml，超声处理30分钟，取出，放冷，加流动相稀释至刻 度，摇勻，滤过，取续滤液，即得；④具体测定时，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各 20μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得。本发明具有有益的效果为(1)本发明的药物组合物由国内外公认的治疗肝病的 中药甘草、白芍经提取精制而成，既取两种之所长，又极大的发挥了复方配伍优势，所筛选 的组方配比用于治疗急慢性病毒性肝炎有极好的疗效。( 本发明的药物组合物口感好， 弱酸性易于吸收，生物利用度高，并有效保护肝病患者的胃肠道功能。(3)本发明中无蔗糖 型的药物组合物适合肝炎并发糖尿病患者、肥胖病患者、高血脂患者、节食患者等服用。(4) 本发明的药物组合物对早期肝硬化、晚期血吸虫病患者具有治疗作用。图1图2
图3
图4
图5
图6
实 实 实 实 实 实
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.施 .施 ‘施例 施例 ‘施例 ‘施例
2、5中芍药苷对照品HPLC图谱。 2成品颗粒中芍药苷含量测定的HPLC图谱。 5成品颗粒中芍药苷含量测定的HPLC图谱。 2、5中甘草酸单铵盐对照品HPLC图谱。 2成品颗粒中甘草酸含量测定的HPLC图谱。 5成品颗粒中甘草酸含量测定的HPLC图谱。

实施例5颗粒剂5 (无糖型)取^kg甘草、42kg白芍，洗净、切片、干燥，加560L浸泡lh，加热至沸，保持微沸状 态1. ，放出第一次煎液。第二次加水420L，煎煮1. ，放出第二次煎液。合并提取液，过 滤，浓缩至约70L。移至沉降槽中，加乙醇164L，搅拌均勻，调节乙醇浓度至67体积％，静置 48h，滤过，得第一次滤液；沉淀加18体积％乙醇60L，搅勻，静置12h，滤过，得第二次滤液。 合并两次滤液，减压浓缩至1. 40 (250C )的清膏11. Skgo将乳糖粉碎，过100目筛，称取33kg，置湿法混合颗粒机中，开启搅拌2min，边搅拌 边加入上述清膏，搅拌5min，制成均勻的软材，将软材置于摇摆式颗粒机上，用14目的尼龙 筛网制成湿颗粒。将湿颗粒均勻送入沸腾干燥器中，于60°C干燥。将干燥后的颗粒进行筛 分，去掉不能通过10目筛的粗颗粒和能通过30目筛的细粉，得干颗粒37. Skgo将筛分后的 合格颗粒置多向运动混合机中，喷加80ml的桔子香精。检验合格后的干颗粒用颗粒自动包 装机分装，每袋装6g。得成品6286袋。质量控制方法参照实施例4，分别称取成品颗粒5. 0031g、5. 2109g进行芍药苷、甘 草酸铵薄层鉴别，结果呈阳性。检查项按中国药典2005年版一部颗粒剂项下的要求，对水 分、粒度、溶化性、装量差异、微生物限度进行检查，均符合各项规定。参照实施例4芍药苷含量测定方法，称取成品颗粒0. 1217g，结果测得本品中每袋 含白芍以芍药苷(C23H28O11)计为65. 5mg。参照实施例4甘草酸含量测定方法，称取成品颗粒0. 3087g，结果测得本品每袋含 甘草以甘草酸(C42H62O16)计为19. 17mg。 实施例6颗粒剂6 (无糖型)取^kg甘草、47kg白芍，洗净、切片、干燥，加560L浸泡lh，加热至沸，保持微沸状 态池，放出第一次煎液。第二次加水420L，煎煮池，放出第二次煎液。合并提取液，过滤，浓 缩至约70L。移至沉降槽中，加乙醇164L，搅拌均勻，调节乙醇浓度至67体积％，静置48h， 滤过，得第一次滤液；沉淀加18体积％乙醇60L，搅勻，静置12h，滤过，得第二次滤液。合并 两次滤液，减压浓缩至1. 40 (250C )的清膏10. 9kgo将乳糖粉碎，过100目筛，称取36kg，置湿法混合颗粒机中，开启搅拌2min，边搅拌 边加入上述清膏，搅拌5min，制成均勻的软材，将软材置于摇摆式颗粒机上，用14目的尼龙 筛网制成湿颗粒。将湿颗粒均勻送入沸腾干燥器中，于60°C干燥。将干燥后的颗粒进行筛 分，去掉不能通过10目筛的粗颗粒和能通过30目筛的细粉，得干颗粒38. 6kg。将筛分后的 合格颗粒置多向运动混合机中，喷加80ml的桔子香精。检验合格后的干颗粒用颗粒自动包 装机分装，每袋装6g。得成品6427袋。质量控制方法参照实施例4，分别称取成品颗粒5. 1021g、5. 1159g进行芍药苷、甘 草酸铵薄层鉴别，结果呈阳性。检查项按中国药典2005年版一部颗粒剂项下的要求，对水 分、粒度、溶化性、装量差异、微生物限度进行检查，均符合各项规定。参照实施例4芍药苷含量测定方法，称取成品颗粒0. 1242g，结果测得本品中每袋 含白芍以芍药苷(C23H28O11)计为63. 3mg。参照实施例4甘草酸含量测定方法，称取成品颗粒0. 3167g，结果测得本品每袋含 甘草以甘草酸(C42H62O16)计为I7· 48mg。实施例7片剂
取2. 8kg甘草、4. 2kg白芍，按实施例2或4制备密度在1. 20 1. 50g/cm2范围内 的浸膏，喷雾干燥得细粉，加入淀粉3. 0kg、糊精1.01^、硬脂酸镁6(^、微晶纤维素3(^、羧甲 基淀粉50g，于搅拌机中，用60体积％乙醇制成软材，软颗粒置于烘箱中调节温度105°C干 燥120min，80目过筛整粒。取合格颗粒置于压片机中，压成15000片，片芯重0. 3g，包糖衣 或薄膜衣。实施例8胶囊取2. 8kg甘草、4. 2kg白芍，按实施例2或4制备密度在1. 20 1. 50g/cm2范围内的 浸膏，加入淀粉3. Okg混勻，80°C烘干粉碎得干浸膏粉，装胶囊(每粒重0. 45g)，制成5000 粒。或按实施例7的方法，过60目筛制粒，65°C烘干，整粒后装0号胶囊，制成5000粒。实施例9糖浆剂取2. 8kg甘草、4. 2kg白芍，按实施例2或4制备密度在1. 20 1. 50g/cm2范围 内的浸膏，加入蔗糖2. 5kg,煮沸使溶解，滤过，加入苯甲酸钠IOg使溶解，加水至5000ml，混 勻，制成50瓶(每瓶装100ml) ο实施例10本发明药物组合物的安全性评价发明人按新药研制的相关技术要求，为了探讨本发明药物组合物的毒性，特委托 湖北省药品检验所用大鼠进行长期毒性试验，观察大鼠长期服用本发明药物组合物的毒性 反应及其程度，以确定临床用药安全性。1、试验动物和饲养Wistar大鼠60只，雌雄各半，6 8周龄，由湖北省医学实验动物中心提供，合格 证号鄂医动字19-008，动物按性别分笼饲养，每笼5只，自由饮水，进食、标准鼠饲料由湖 北省实验动物中心提供，动物饲养室温度控制在18 20°C、相对湿度50% 60%。2、药品实施例2颗粒(浸膏)，每克浸膏相当于生药材8克，临用前用蒸馏水配制成6g/ ml，2g/ml (按生药计)浓度的溶液备用。3、试验方法将动物随机均勻分为三组，每组20只，雌雄各半，单笼饲养，投药前观察两星期， 各组动物活动、进食、粪便等情况均无异常，再开始给药。设高、低剂量组和空白对照组，每 组动物20只，雌雄各半，高剂量组每日剂量相当人临床用量200倍(60g/kg)，低剂量组每日 剂量相当人临床用量50倍(15g/kg)，对照组给等体积的蒸馏水。灌胃给药(lml/100g体 重)，每日一次。给药60天，为临床试验用药周期的2倍以上。检查项目(1) 一般观察观察大鼠外观体征、行为活动、呼吸、粪便性状、进食、体重等。(2)血液学指标最后一次给药后Mh，各组检查红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、白 细胞(WBC)总数及中性粒细胞(Gran)、淋巴细胞(L)、单核细胞(M)比率。(HC-1022血液分 析仪，美国产。)(3)血液生化指标最后一次给药后Mh，取血清检测谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨 酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、肌酐 (Cr)、总胆固醇(TCHO)。(CL-7200型全自动生化分析仪，美国产。)(4)系统尸解和病理学检查末次给药后Mh，各组随机处死12只大鼠(雌雄各半)，解剖时对脏器进行全面肉眼观察，明显脏器异常者及时记录；取心、肝、脾、肺、肾、肾 上腺、胸腺、脑、卵巢、睾丸、子宫、前列腺等用电子天平(德国产，万分之一)称重，计算脏器 系数。并取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、胃、脑、子宫、卵巢、睾丸、附睾、前列腺等 组织，10体积％福尔马林溶液固定，石腊包埋切片，HE染色，进行病理组织学检查并摄片。(5)恢复期观察最后一次给药后，各组活杀12只大鼠，余下动物停药继续观察两 周，自由摄食饮水。4、试验结果所有数据进行组间t检验。(1) 一般观察与对体重的影响实验期间，给药组与对照组相比，大鼠的外观、行 为活动、呼吸、粪便性状、食量及体重无明显异常、动物活动自如、毛发整洁而有光泽，体重 均呈正常增长。检验结果见表1。表1实施例2颗粒对大鼠体重的影响(n = 20,x±S )
给药前体_给药后体重(g)_
重(g)_2W_4W_6W_8W
对照组(5279.2±31.9292.1士 33.0302.2±33.6314.2±38.2325.6±40.6？225.5±11.6232.2±13.5243.7±19.1249.8±19.8258.0±23.3高剂量组286.1±34.8304.2±35.3311.8±32.6323.3±35.1334.4±34.9？226.7±25.7236.U22.5244.2±35.8250.6±27.1254.U25.9低剂量组275.5±35.7299.0±46.8312.2±45.0342.3±45.2333.0±43.9？222.2±17.6233.2士15.7239.0±15.6243.4±14.5248.4±18.6结果表明，给药高、低剂量组与对照组比较，体重增长无显著性差异(P > 0. 05)。(2)对血液学指标的影响结果表明，给药组RBC、Hb、WBC、DC等指标均在正常范围 内，与对照组比较差异无显著性意义(P >0.05)。见表2。表2实施例2颗粒对大鼠血液学指标的影响(η = 12,χ±δ )
组别RBC (x1012/L)Hb (g/L)WBC (xio9/L)Gran(%)L(%)sM(%)对照组5.84±0.64114.80±6.3410.32±1.1620.95±4.1869.32±4.149.73±2.36高剂量组5.41±0.84113.32±14.429.58±3.4420.85±9.8568.76±10.3810.39±2.02低剂量组5.66±0.59115.00±10.808.98±1.9721.16±3.0969.07±4.389.97±2.40(3)对血液生化指标的影响给药高、低剂量组对大鼠血液生化各项指标与对照 组比较均无明显差异，说明本品对肝、肾功能、蛋白质、脂肪、糖代谢等无明显影响(P> 0.05)。见表 3，表 4。表3实施例2颗粒对大鼠血液生化指标的影响(η = 12,χ±δ )


本发明公开了一种治疗肝病的药物组合物，它是由下列重量配比的原料配制而成的甘草∶白芍＝1∶1.1～1∶1.9。此外，还公开了该药物组合物制备方法、用途以及质量检测方法。通过临床观察证实，本发明的药物组合物能有效降低转氨酶、止肝区疼痛并有效恢复肝功能，可治疗急慢性病毒性肝炎、早期肝硬化，对晚期血吸虫病患者也具有较好疗效。该组方药物无毒副作用，可满足急慢性病毒性肝炎患者周期治疗的需求。