专利名称：一种用于抑制或杀灭幽门螺旋杆菌的药物组合物及其用途的制作方法幽门螺杆菌(Hp)感染是消化性溃疡和慢性胃炎的重要病因，根除Hp是预防溃疡复发和治疗慢性胃炎的重要手段。Hp感染的治疗是目前Hp研究领域的重点课题，Hp根除治疗方案主要包括三联和四联疗法。随着时间变迁，Hp对抗生素耐药率越来越高，导致Hp 根除率越来越低；在三联疗法的基础上增加铋剂，可以提供Hp耐药菌株的根除率；而抑酸剂的抑酸效果差异以及口腔Hp感染也是影响联合疗法疗效的因素之一。所以如何提高Hp根除率，如何选择更有效的治疗方案是当前临床医生普遍关注的问题。
因此，本发明的目的是提供一种用于抑制或杀灭幽门螺杆菌的药物组合物。本发明的另一个目的是提供上述药物组合物的用途。本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种用于抑制或杀灭幽门螺杆菌的药物组合物，其中按重量份数计算，该药物组合物包含3-50份艾普拉唑或其药学上可接受的盐、水合物；500-1500份β -内酰胺类抗生素；200-750份大环内酯类抗生素；和100-500 份铋剂。在上述药物组合物中，艾普拉唑的药学上可接受的盐可以选自艾普拉唑的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和锌盐中的一种或多种；艾普拉唑的水合物可以选自艾普拉唑的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和四水合物中的一种或多种。在上述药物组合物中，内酰胺类抗生素可以选自氨苄西林、阿莫西林和匹氨西林中的一种或多种，优选为阿莫西林。在上述药物组合物中，大环内酯类抗生素可以选自阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素中的一种或多种，优选为克拉霉素。在上述药物组合物中，铋剂可以选自枸椽酸铋钾和果胶铋中的一种或多种，优选为枸椽酸铋钾。在一个优选的技术方案中，上述药物组合物包含5份艾普拉唑或其药学上可接受的盐、水合物；1000份β -内酰胺类抗生素；500份大环内酯类抗生素；和220 份铋剂。在一个更优选的技术方案中，上述药物组合物包含5份艾普拉唑；1000份阿莫西林；500份克拉霉素；和220份枸椽酸铋钾。上述药物组合物还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。另一方面，本发明提供了上述药物组合物在制备治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和/或慢性胃炎的药物中的用途。抑菌实验证明，本发明包括艾普拉唑、β -内酰胺类抗生素(例如阿莫西林)、大环内酯类抗生素(例如克拉霉素)和铋剂(例如枸椽酸铋钾)的药物组合物的抑制活性要比现有技术中奥美拉唑与这些抗生素药物、铋剂联用的活性高。而且，含艾普拉唑的四联治疗的耐受性良好，其不良反应种类少、频度低。(I)治疗前4周用过抗生素、秘剂或者治疗前2周用过H2受体阻断剂(H2RA)和质子泵抑制剂(PPI)者。(2)妊娠或哺乳期妇女。(3)病人同时存在其它影响本研究评价的严重疾病如严重的肝病、心脏病、肾脏病、恶性肿瘤及酒精中毒疾患。(4)对本研究所用药物过敏者。 (5)在用研究药物前3个月内参加过其它药物研究。(6)病人不能正确表达自己主诉，如精神病、严重神经官能症，不能合作本试验者。I. 2. 3终止试验标准(I)试验期间出现严重副作用，病人无法耐受者。(2)治疗期间病人出现其它疾病干扰本试验者。(3)失访。(4)治疗期间妊娠。3.试验分组计划入选总数1320例(Du 660例，慢性胃炎660例)随机分为以下六组每组220例(其中Du 110例，慢性胃炎110例)A组艾普拉唑5mg+阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾，疗程7天；B组艾普拉唑IOmg+阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾，疗程7天；C组奥美拉唑5mg+阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾,疗程7天；D组奥美拉唑IOmg+阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾,疗程7天；E组埃索美拉唑5mg+阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾，疗程7天；F组阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾，疗程7天。A-E组Du、Hp根除疗程结束后给予艾普拉唑5mg qd (每天一次),艾普拉唑IOmgqd,奥美拉唑5mg qd,奥美拉唑IOmg qd,埃索美拉唑5mgqd,疗程14天。上述各组中阿莫西林、克拉霉素和枸橼酸铋钾的用药量为阿莫西林IOOOmg Bid ;克拉霉素500mg Bid ;枸橼酸铋钾220mg Bid。其中艾普拉唑丽珠医药集团，壹丽安奥美拉唑阿斯利康制药有限公司，洛赛克埃索美拉唑阿斯利康制药有限公司，耐信阿莫西林联邦制药，阿莫仙克拉霉素丽珠医药集团，克拉霉素枸橼酸铋钾丽珠医药集团，丽珠得乐。4.观察指标(I)比较各治疗组Hp根除率(2)评价治疗后I周、3周及疗程结束后4周的症状缓解率(详见病人登记表)。(3)观察各治疗组治疗失败患者Hp根除耐药菌株分布情况，了解Hp耐药菌株对Hp根除治疗方案的影响。(4)评价口腔Hp与胃内Hp的关系以及口腔内Hp对Hp根除率的影响。
(5)统计各组不良反应的发生率。5. Hp感染及根除诊断方法
(I)Hp感染诊断方法凡内镜下快速尿素酶试验阳牲或胃镜前后I周内呼气试验阳性者可判断为Hp感染。 (2)Hp根除判断方法患者停药后4周，进行13C-尿素呼气试验，阴性者判断为Hp根除。(检测试剂采用海得威公司的试剂，并由研究组织者统一购买和提供)6. Hp耐药基因芯片检测和药敏试验对Hp根除治疗失败者作胃镜复查，并取胃黏膜活检标本，送生物芯片上海国家工程研究中心进行检测，检测Hp对常用抗生素的耐药基因情况，并同时采集组织进行体外细菌培养和药物敏感试验。7. 口腔幽门螺扞菌唾液检测(I)对所有1320例入选者，全部于治疗前以及治疗结束后4周行口腔内Hp唾液检测，以评估胃内Hp与口腔内Hp相关性。此外还要求每个中心提供10例阴性对照结果(系指1320例入选者以外的而且是14C-UBT阴性的病人同时行口腔Hp检测)。(2)对Hp根除治疗失败者(指治疗之后复查14C-UBT仍为阳性者)或14C-UBT阳性者伴口腔内Hp唾液检测阳性，则进入补救治疗。口腔内Hp唾液检测是为失败者的补救治疗时是否同时需要作口腔洁治提供理论依据。(3) 口腔内Hp检测一律采用美利泰格诊断试剂公司的Hp唾液快速测试板。8.不良反应评估填写患者CRF表，于治疗前、治疗后7天、治疗后21天、停药后28天对患者进行随访，详细记录患者的症状及其改善情况、服药情况、不良反应等信息。9.统计学处理(I)统计分析数据的选择意向性分析(Intention-to-treat):对所有经随机化分组,并至少用一次药品的全部病例进行分析。意向性分析针对疗效和不良事件进行。对于未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结果；符合方案数据分析(Per-Protocol population):所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服禁止用药、完成CRF规定填写内容的病例，对其疗效进行统计分析。(2)统计分析计划统计分析将采用SAS 8. 2统计分析软件进行计算。所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于O. 05将被认为所检验的差别有统计意义。对于受试者入组时的一般情况和基线时的病理基础值的均衡性进行组间比较；对随访各时间点症状，病理变化进行组间比较。对于计量资料，符合参数检验条件的采用方差分析方法；对于不符合参数检验条件的计量资料和等级资料采用多组秩和检验完成分析。对于计数资料符合X 2检验条件的采用X 2检验，不符合X 2检验条件的行精确概率法检验。对于Hp根除率，采用按中心分层的CMH-X2检验进行组间比较。并采用Mantel-Haensze法计算每组有效率的95%可信区间，及组间根除率差值的95%可信区间。10.研究结果10. I 结果
(I)抑菌及治疗效果A组幽门螺杆菌感染总体根除率90. 1%，其中慢性胃炎患者根除率89. 5%，十二指肠溃疡患者根除率92. 7%。B组幽门螺杆菌感染总体根除率80. 4%，其中慢性胃炎患者根除率82. 4%，十二指肠溃疡患者根除率90. 2%。C组幽门螺杆菌感染总体根除率78. 4%，其中慢性胃炎患者根除率67. 7%，十二指肠溃疡患者根除率65. 0%。D组幽门螺杆菌感染总体根除率81. 6%，其中慢性胃炎患者根除率70. 1%，十二指肠溃疡患者根除率69. 3%。E组幽门螺杆菌感染总体根除率88. 0%，其中慢性胃炎患者根除率79. 2%，十二指肠溃疡患者根除率71.9%。F组幽门螺杆菌感染总体根除率66. 8%，其中慢性胃炎患者根除率67. 7%，十二指肠溃疡患者根除率52. 2%。(2)不良反应艾普拉唑为基础的四联7天疗法一线治疗幽门螺杆菌感染的安全性良好，总体不良反应发生率5. 0%，无统计差异。10. 2 结论由上可知，含艾普拉唑四联一周疗法能有效根除幽门螺杆菌，其根除率达90. 1%,远高于奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾组、埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾组及阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾组，且对慢性胃炎及十二指肠溃疡的治疗效果也优于其他组。此外，安全性评估显示，含艾普拉唑四联治疗的耐受性良好，其不良反应种类少、频度低。


本发明提供一种用于抑制或杀灭幽门螺杆菌的药物组合物及其用途，其中按重量份数计算，该药物包含3-50份艾普拉唑或其药学上可接受的盐、水合物；500-1500份β-内酰胺类抗生素；200-750份大环内酯类抗生素；和100-500份铋剂。该药物组合物的抑制活性比奥美拉唑与这些抗生素药物和铋剂联用的活性高，能够更有效地抑制或杀灭幽门螺杆菌，可用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和/或慢性胃炎。