环状叠氮基钠通道阻断剂制作方法

劳伦斯·哈比格, 卡尔·弗兰茨曼, 迈克尔·里奇, 迪特·里德尔

2012年7月18日

2010年7月8日

2009年7月8日

格林威治大学

A61P35/00GK102596942SQ201080030908

叠氮 阻断剂 基钠 环状 通道

1. 一种式I的化合物或其盐2.根据权利要求1所述的化合物，其中Rl为C1-10卤代-烷基3.根据权利要求2所述的化合物，其中Rl为卤代-甲基、卤代-乙基、卤代-异丙基、 卤代-正丙基、卤代-异丁基或卤代-正丁基4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中Rl为二卤代基团或三卤代基团5.根据权利要求1 所述的化合物，其中 IUS-CH2CCl3 ；-CH2CBr3 ；-CH2CHCl2 ；-CH2CHBr2 ；-CH2CF3 ；-CH2CHCF2 或-CH2CF2CF3 或-CH2CF2CHF26.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中ζ为连接基团且为具有一个或两个任选取代的烷基或苯基的碳原子7.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A为任选取代的苯基、苯氧基、苄基、 苄氧基、(苯并)噻吩基、(苯并)呋喃基、苯基呋喃基、(苯并)吡喃基、(异)吲哚基、(异) 喹啉基或吡啶基8.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中A为任选用一个或多个卤素如氯、溴或氟，卤代烷基如CF3，烷氧基如OMe或OEt，或者芳氧基如苯氧基或苄氧基取代的芳族碳环环系统如苯基、萘基、蒽基或芴基9.根据权利要求8所述的化合物，其中A为氯苯基，如二氯苯基或三氯苯基，例如2， 3-、2，6-或3，5- 二氯苯基，或者2，3，5-三氯苯基；溴苯基，如2-溴苯基或3-溴苯基；三氟甲基-苯基如二 -三氟甲基苯基，例如3，5-三氟甲基苯基；(甲)乙氧基-苯基如二(甲) 乙氧基苯基或三(甲)乙氧基-苯基，例如4，5_ 二甲氧基苯基或3，4，5_三甲氧基苯基；氟 (甲)乙氧基-苯基如二(氟(甲)乙氧基)_苯基，例如2-氟(甲)乙氧基苯基、4-氟 (甲)乙氧基苯基或2，4_二(氟(甲)乙氧基)苯基10.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中A为稠合双环取代基如萘基，例如 1-萘基和2-萘基或四氢萘基；或亚烷基二氧基苯基，如亚(甲)乙二氧苯基或苯并二氧杂环戊烷基；所述稠合双环取代基或亚烷基二氧基苯基例如任选由一个或多个商素如溴或氟取代，如6-溴萘基、2，2_ 二氟苯并二氧杂环戊烷基，或任选由一个或多个烷氧基如(甲)乙氧基取代，如2-或3-(甲)乙氧基萘基或1，4-、2，5_或3，7_ 二(甲)乙氧基萘基11.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中A为三环取代基，如包含一个或多个芳环的稠环系统，例如蒽基或芴基，或者非芳环如金刚烷基；所述三环取代基任选由一个或多个卤素或烷氧基取代12.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中所述A环具有包括两个环取代基的未稠合二环，所述环取代基如单环、稠合双环和三环结构13.根据权利要求1所述的化合物，其中ζ为单键和其中i)A 为 2，3- 二氯苯基和队为-CH2CCl3 或-CH2CF2CF3 或-CH2CF2CHF2 ；ii)A 为 2，3，5-三氯苯基和队为-CH2CCl3 或-CH2CHCl2 或-CH2CBr3 ；iii)A为3，5，-双三氟甲基苯基和队为-CH2CCl3或-CH2CHCl2或-CH2CBr3；iv)A为二苯基甲基和队为-CH2CCl3或-CH2CHCl2或-CH2CBr3；或ν)A 为 2-(3,4,5,-三氯-二苯基禾口 R1 为-CH2CCl3 或-CH2CHCl2 或-CH2CBr3014.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)15.根据权利要求14所述的化合物，其中R2为NH216.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)17.根据权利要求16所述的化合物，其中A为任选取代的苯基或萘基，和ζ为亚甲基或醚桥18.—种药物组合物，其包括与药学上可接受的载体混合的根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物19.根据权利要求18所述的药物组合物，其用于治疗以下疾病易受到钠通道阻断剂和抗叶酸剂影响的哺乳动物的疾病，特别是癫痫症、多发性硬化症、青光眼和葡萄膜炎、脑外伤和脑缺血、中风、头颅损伤、脊髓损伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿兹海默症、帕金森病、慢性炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头疼、躁郁症、情绪病、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛；哺乳动物癌症；或疟疾20.根据权利要求1-17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者根据权利要求18或19所述的组合物，用于制备治疗以下疾病的药物或用于治疗以下疾病 易受到钠通道阻断剂和抗叶酸剂影响的哺乳动物的疾病，特别是疾病如癫痫症、多发性硬化症、青光眼和葡萄膜炎、脑外伤和脑缺血、中风、头颅损伤、脊髓损伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿兹海默症、帕金森病、慢性炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头疼、躁郁症、情绪病、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛；哺乳动物癌症；或疟疾21.根据权利要求1-17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或者根据权利要求18或19所述的组合物用于制备治疗以下疾病的药物或用于治疗以下疾病的用途易受到钠通道阻断剂和抗叶酸剂影响的哺乳动物的疾病，特别是疾病如癫痫症、多发性硬化症、青光眼和葡萄膜炎、脑外伤和脑缺血、中风、头颅损伤、脊髓损伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿兹海默症、帕金森病、慢性炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头疼、 躁郁症、情绪病、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛；哺乳动物癌症； 或疟疾

本发明涉及具有钠通道阻断性的三嗪化合物，以及涉及所述化合物用于制备治疗相关疾病的药物的用途