专利名称：形成中空管状药理洗脱医疗装置的方法药物洗脱可植入医疗装置已变得日益普及，这是由于它们能够执行其主要功能 (例如结构支承)以及能够对它们所植入的区域进行医学处理。例如，药物洗脱支架已用于防止冠状动脉中发生再狭窄。药物洗脱支架可分配诸如阻碍单核细胞侵入/活化的抗发炎化合物之类的生理或药理活性物质，由此防止分泌会触发VSMC增生和迁移的生长因子。其它潜在的抗再狭窄化合物包括例如用于化疗的抗生剂，该抗生剂包括雷帕霉素和紫杉醇。还建议将诸如抗血栓剂、抗氧化剂、血小板凝胶抑制剂以及细胞抑制剂之类的其它种类药物来用于抗再狭窄。药物洗脱医疗装置可涂有聚合材料，该聚合材料还浸渍有生理或药理活性物质或者生理或药理活性物质的组合。一旦将医疗装置植入到目标位置处，则从用于处理局部组织的聚合物中释放生理或药理活性物质。对于生物稳定聚合物来说，生理或药理活性物质由通过聚合物层的扩散过程所释放，和/或对于可生物降解的聚合物来说，生理或药理活性物质在聚合材料降解时释放。通常根据聚合材料的特性对来自浸渍有药物的聚合材料的生理或药理活性物质的洗脱率进行控制。然而，在洗脱过程结束时，剩余的聚合材料在一些情形中对于脉管具有副作用，可能会致使形成小但危险的凝血块。此外，在输送过程中，医疗装置的露出表面上浸渍有药物的聚合物涂层会剥落或以其它方式受损，由此阻碍生理或药理活性物质到达目标位点。更甚者，在待输送的生理和药理活性物质的量值方面，浸渍有药物的聚合物涂层受到该聚合物涂层可承载生理或药理活性物质的数量和医疗装置尺寸和限制。还会难于对使用聚合物涂层的洗脱率进行控制。因此，需要如下一种药物洗脱医疗装置该医疗装置允许由该医疗装置所输送的生理或药理活性物质的量值增大，允许改进对于生理或药理活性物质的洗脱率的控制，并且允许改进形成此种医疗装置的方法。
在形成支架的方法的一实施例中，中空线材的内腔充填有流体以形成经支承的中空线材。经支承的中空线材成形为一支架型式。通过外部部件形成开口以进入内腔。对该经支承的中空线材进行处理，以使流体从外部部件的内腔移除，而不会不利地影响该外部部件，并留下成形为支架型式的中空线材。对内腔充填以生理或药理活性物质。可在使经支承的中空线材成形为支架型式之前对流体进行加压。在形成支架的方法的一实施例中，中空线材的内腔充填有液态蜡。使得液态蜡在内腔内固化或硬化，以形成经支承的中空线材。经支承的中空线材成形为一支架型式。通过外部部件形成开口以进入内腔。对该经支承的中空线材进行处理，以使蜡从内腔移除，而不会不利地影响该蜡，并留下成形为支架型式的中空线材。然后，可对该内腔充填以生理或药理活性物质。在本发明结合附图的以下详细描述中，本发明的前述和其它特征以及优点将变得显而易见。包含在本文中并形成说明书一部分的附图还用于解释本发明的原理，并使本利用技术人员能利用本发明。附图并未按比例绘制。图1是根据一示例实施例的示例支架的示意图。图2是沿图1中剖线2-2所剖取的剖视图。图3是图1所示支架的线材的端部的纵剖视图。图4-7是根据一示例实施例的中空线材的剖视图。图8-11是在线材中形成波形的方法的示意图。图12-14是根据一示例实施例的使中空线材成形为支架的方法中中空线材的剖视图。图15-16是根据一示例实施例的在中空线材中形成波形的方法的示意图。图17是根据一示例实施例的在中空线材中形成波形的设备的示意图。图18是沿图17中剖线18-18所剖取的中空线材的剖视图。图19-20是在其内腔中包括弹簧构件的中空线材的示意图。图21-22是包括围绕在其周围的弹簧构件的中空线材的示意图。图23-25是具有外部部件和内部部件的中空线材的剖视图，其中外部部件变形以在外部部件和内部部件之间形成内腔。图沈-30是根据一示例实施例的形成具有中空支撑件的支架的方法的示意图。图31-36是将支架的相邻冠顶粘结起来的方法的示意图。图37-38是在线材中形成波形的设备和方法的示意图。图39-40是在线材中形成弯曲部的设备和方法的示意图。在图8-11中示出另一种用于从中空线材形成支架的方法。如上所述，用于将线材形成为支架形式的方法使用指状件来使直的线材弯曲。用于为由中空线材102制成的支架形成波形的设备200的一部分示意地在图8-11中示出，并且在2009年4月23日提交的美国申请12/4 ，581中进行更详细地描述，该申请的全文以参见的方式纳入本文。对设备 200进行简要地描述，中空线材102由供源210提供给设备200，该供源包括其上卷绕中空线材102的卷轴。替代地，中空线材能以离散部段提供给设备。中空线材102能沿着轴线沿第一方向ID馈送到线材成形区域中。合适的夹持件220可如图所示位于线材成形区域的外部，或者可位于线材成形区域内。夹持件220构造成夹持中空线材102，从而在中空线材102形成为预定形状时，张力可施加于该中空线材102。该设备200还包括位于中空线材 102 一侧的多个第一成形部件或指状件202以及位于中空线材102相对侧的多个第二成形部件或指状件204。第一和第二成形部件202、204具有基本上细长形状，并且分别包括线材配合表面206、208。如图9所示，第一成形部件202沿基本上与第一方向ID正交的第二方向2D运动， 以与中空线材102配合。如图9所示，在线材配合表面206已与中空线材102配合之后，第一成形部件202继续沿第二方向2D运动，以使中空线材102变形。各个第一成形部件202 可由相应的第一致动器212沿第二方向2D运动，且所有的第一致动器212可构造成沿着诸如轨道214之类的合适结构沿第一方向ID运动。类似地，第二成形部件204沿第三方向3D 运动，使得线材配合表面208与中空线材102配合。如图9所示，在线材配合表面206已与中空线材102配合之后，第二成形部件204继续沿第三方向3D运动，以使中空线材102变形。如图10所示，在已形成波形之后，第一成形部件202可沿第三方向3D运动，以从中空线材102脱开，且第二成形部件204可沿第二方向2D运动，以从中空线材102脱开。如图11所示，然后夹持件220可打开，且线材102可由供源210行进，使得中空线材102的新部段可行进到线材成形区域中。大约同时，第一和第二成形部件202、204可沿着它们的相应轨道212、214沿第四方向4D运动，从而可开始另一次循环。应由本领域技术人员理解的是，该描述仅仅是将线材弯曲成用于支架的波形的方法的一个示例。为了减小或消除内腔103的扭曲、开裂、闭合或其它变形，可对中空线材102进行型锻或其它处理，以将该中空线材的横截面形状改变成大体椭圆形。因此，对如图12所示具有大体圆形横截面的中空线材102进行型锻或其它处理，以形成如图13所示的具有大体椭圆形横截面的线材102。可仅仅在诸如冠顶之类的选定位置处进行型锻或其它处理来改变横截面形状。如图13所示，大体椭圆形的线材在横截面上包括长轴250。如图14所示， 成形部件204、206 (在图14中仅仅示出一个成形部件)与中空线材102的长轴250对准。 然后，执行参见图8-11所描述的过程，以将中空线材102弯曲成用于支架的波形，而该波形卷绕在心轴周围以形成支架型式。然后，如上所述，可将支架型式的选定冠顶粘结在一起， 开口 104可切割通过中空线材102的壁来进入内腔103，且内腔充填有生理或药理活性物质。或者，如果线材在成形过程中变为椭圆形，则可在成形之后进行型锻或其它处理来改变横截面形状，以使横截面回复成圆形或更圆的形状。可仅仅在诸如冠顶之类的选定位置处进行成形。使用大体在图8-11中所描述的方法，中空线材102以成形部件的20-100mm/s的速度弯曲成形，且较佳的速度是大约60mm/s。在减小内腔的扭曲、开裂、闭合和其它变形的另一方法中，弯曲速率减小至成形部件的0. 5-19mm/s的速度。成形部件接触中空线材的半径应是线材半径的1-2. 5倍。在图37和38中描述减小弯曲过程中张力且由此减小中空线材伸长率的替代成形运动。图37示出用于以例如在2009年4月23日提交的美国申请 12/428，581中描述的类似方式在线材中形成波形的步骤A-D，且该申请的全文以参见的方式纳入本文。图38示出用于在中空线材中形成波形的方法的一实施例的步骤A-E，其中在线材中产生较不尖锐的角θ，由此减小中空线材的张力和伸长率。在另一方法中，中空线材102逐渐弯曲，以降低扭曲、开裂或其它变形的风险。具体地说，中空线材102部分地弯曲。然后，对中空线材102进行退火，以允许使用材料绝对熔点的50%或更高的温度进行应力释放。中空线材102然后进一步弯曲。弯曲和退火工艺可根据需求而重复，以在限制内腔103的扭曲、开裂或其它变形的同时使中空线材102弯曲。虽然在图39-40中示出用于使中空线材102逐渐弯曲的设备3900的一实施例，但可使用用于使线材102逐渐弯曲的其它设备或方法。弯曲设备3900包括辊子构件3902和支承构件3904。使弯曲设备3900如箭头所示转动来使线材102弯曲。在另一实施例中，使用蛤壳式设备300将中空线材102弯曲成所希望的波形。如图15和16所示，中空线材102由供源310提供给设备300，该供源包括其上卷绕中空线材 102的卷轴。替代地，中空线材能以离散部段提供给设备。中空线材102能沿着轴线沿第一方向ID馈送。类似于上文参照设备300所进行的描述，可提供合适的夹持件(未示出)来夹持中空线材102，从而在中空线材102形成为预定形状时，张力可施加于该中空线材102。 该设备300还包括位于中空线材102 —侧的第一蛤壳半部302以及位于中空线材102相对侧的第二蛤壳半部304。第一蛤壳半部302面向中空线材102的端部成形为波形306，该波形具有多个波峰330和波谷332。第二蛤壳半部304面向中空线材102的端部成形为波形， 该波形具有多个波峰334和波谷336。第一蛤壳半部302的波峰330与第二蛤壳半部304 的波谷336对准，而第二蛤壳半部304的波峰334与第一蛤壳半部302的波谷332对准。蛤壳半部302、304与波形306、308相对的端部分别联接于致动器312、314。致动器312、314 可分别联接于轨道316、318或其它合适的支承结构。如图16所示，致动器312使第一蛤壳半部302沿方向2D运动，而致动器314使第二蛤壳半部304沿方向3D运动。中空线材102分别在波峰330、334和波谷336、332之间变形，使得中空线材102变为波形。然后，致动器312、314使第一和第二蛤壳半部302、304 运动回到图15所示的位置，且供源310沿方向ID馈送中空线材102，并为线材102的另一部段重复该过程。通过使用蛤壳半部302、304，中空线材102在被弯曲成波形的同时被支承，以减小扭曲、开裂和其它变形。其它的成形方案包括使用成对匹配齿轮，其中通过齿轮齿的咬合来形成中空线材示例。使经支承的线材弯曲的实施例在2009年7月9日提交的共同待查美国申请12/500，359 (该申请的全部内容以参见的方式纳入本文)中描述的是，一种用于在将中空线材成形为支架型式时减小或防止在中空线材中扭曲、开裂和其它变形的方法在于在成形步骤中在内部支承该中空线材，然后在线材已成形为支架型式之后移除支承构件。在内腔较小的一些应用中，会难于移除支承构件。
图17和18示出中空线材102的内腔103联接于泵沈0的实施例。管件262可用于将泵260联接于中空线材102。内腔103可被塞住或以其它方式闭合，以助于在内腔中建立压力。泵260利用诸如空气、水、酒精、油(基于碳氢化合物或硅酮)、蜡、可熔聚合物、水和/或有机溶剂以及颗粒的悬浮液之类的流体或者其它合适的流体对内腔103进行加压， 其中颗粒可以是金属、二氧化硅或聚合物。如图18中的箭头沈4所示，在中空线材102使用参见图8-11所描述的设备200、在2009年4月23日提交的共同待查美国申请12/428，581 中所描述的方法和设备或者合适的成形设备和方法成形为支架型式的同时，该流体压力支承中空线材102的壁。在某些实施例中，可无需使用泵沈0。例如，当使用诸如油、水之类的相对不可压缩的流体或者本领域技术人员已知的其它不可压缩流体时，该不可压缩流体本身就足以在中空线材102成形为支架型式的过程中支承该中空线材102。一旦中空线材102已成形为支架型式，泵260就关闭(如果使用的话)，且流体从中空线材102中排出。流体可通过施加于内腔的真空或压力、利用其它流体将流体冲出或者本领域技术人员已知的其它方法而排出/移除。此外，在通常于支架上所执行的退火工艺步骤中，任何剩余流体会蒸发。在一非限制实施例中，蜡、例如诸如石蜡之类的工业级蜡液化/熔化并且注入到中空线材102的内腔103中。压力或真空可用于辅助液态蜡充填内腔103。使蜡能例如通过冷却而在内腔103内固化或硬化。然后，在蜡对线材102的壁进行支承的情形下，线材 102成形为支架型式。在线材已成形为支架型式之后，蜡再次液化并从内腔103中移除。真空或压力辅助、或是溶剂可用于辅助从内腔103中排出液态蜡。此外，退火工艺如上所述可使留存在内腔103中的任何残存蜡蒸发。开口 104形成为通过中空线材102的壁以进入内腔103，并且根据所使用的流体， 可有助于将流体排出。因此，可在从中空线材102中排出流体之前或之后形成开口 104。然后，内腔103充填有药物，由此提供中空的药物洗脱支架。在另一实施例中，在使中空线材102弯曲之前，内腔103充填有生理或药理活性物质。如上文参见图17-18所进行的描述，可对该生理或药理活性物质进行加压，但并不必须这样。生理或药理活性物质致密地包装到内腔103中，由此在中空线材102成形为支架型式时，为中空线材102提供支承。在一些应用中，在使支架成形为支架型式之后，由于在熔合位点处进行加热，因而对支架的选定冠顶进行熔合可有利地影响一些生理或药理活性物质。在一些实施例中，冠顶根本无需彼此附连，由此避免组织。在其它实施例中，冠顶可通过机械装置、弹簧夹、互连冠顶、钎焊、粘合剂、铜焊、缝合、铆接、夹持件、微加工互锁表面或本领域技术人员已知的其它连接装置，且这些连接装置中的一些在图31-36中示出。在图19-20中示出的另一实施例中，弹簧构件280设置在中空线材102的内腔103 内。弹簧构件280可插到中空线材102的内腔103中，或者中空线材102可形成在弹簧构件观0的周围。弹簧构件280可由扁平钢或其它合适的材料形成。在中空线材102成形为支架型式的同时，该弹簧构件280对中空线材102进行支承。替代地，弹簧构件可放置在中空线材的外部。在使中空线材102成形为支架型式之后，如图20中的箭头所示拉动弹簧构件观0。拉动弹簧构件280会致使弹簧构件280伸直(如标记282所示)，由此简化弹簧构件从内腔103的移除。在弹簧构件280移除之后，在中空线材102中可切割出开口以进入内腔103，且如上所述，内腔103可充填有生理或药理活性物质，从而产生中空线材药物洗脱支架。在图21-22中示出的另一实施例中，作为在内腔103中利用支承构件来支承中空线材102的替代，外部部件290封围该中空线材102。外部部件290可比线材102软。例如，外部部件290可由钽制成，而中空线材102可由MP35N制成。外部部件290可不附连于中空线材102。外部部件290和中空线材102 —起弯曲成诸如正弦波型式之类的支架型式。 然后，可例如通过在2009年7月9日提交的共同待查美国申请12/500，359中描述的方法来移除外部部件四0，且该申请的全文以参见的方式纳入本文。通过在中空线材102的外部具有外部部件四0，与设置在内腔103中的支承部件相比，可更易于移除外部部件。在移除外部部件290之后，如上所述完成支架成形过程，且内腔103装载有生理或药理活性物质， 从而产生中空药物洗脱支架。在其它实施例中，中空线材的内腔可充填有诸如凝胶、水凝胶、酒精、二氧化硅或聚合物之类的填充材料，并成形为支架型式，然后可移除该填充材料。在线材成形为支架型式之后，可通过如下方式来移除填充材料将所成形的线材暴露于填充材料可溶解或起反应但线材无法溶解或起反应的溶剂或溶液中，以移除填充材料，该填充材料然后可随着溶剂或溶液从内腔中排出。溶剂的示例可以是水或酒精，而溶液的示例会是诸如氯化氢、含硫溶液、氨水之类的酸性或碱性溶液。如果酒精用作填充材料，则酒精简单地从内腔中蒸发。在图23-25所示的另一实施例中，例如在压力机2308中对包括外部部件2302和芯部或内部部件2304的芯线进行型锻，使得力沿箭头2306的方向引导。在该实施例中， 内部部件2304由比外部部件2302的材料硬的材料制成。在一非限制示例中，外部部件 2302可由MP35N制成，而内部部件2304可由销-铼合金制成，该钼-铼合金大约是MP35N 的两倍硬。因此，如图M所示，当对芯线进行型锻时，外部部件2302变形成大体椭圆形形状，而内部部件2304保持大体圆形。这在外部部件2302和内部部件2304之间、大体靠内部部件2304的一侧提供间隙或内腔2310。然后，线材成形为支架型式，且通过外部部件2302激光切割出开口 2312，以露出内部部件2304。然后，支架暴露于诸如二氟化氙 (xenon difluoride)之类的蚀刻剂，该蚀刻剂在2009年7月9日所提交的共同待查美国申请12/500,359中有描述，且该申请的全文以参见的方式纳入本文。在一些情形中，其中一些开口 2312会变得被堵住并由此妨碍蚀刻工艺。在本实施例中，随着内腔2310在外部部件2302和2304之间行进过线材的长度，如果孔2312变得被堵住，则来自相邻孔2312的蚀刻剂如箭头2314所示流动通过内腔2310，以沿线材的长度对内部部件2302进行蚀刻。板片实施例参见图26-30描述另一种用于形成包括中空支撑件的支架的方法。在该实施例中，除了由弯曲成支架型式的线材来形成支架以外，将支架型式切割成平板、卷绕成管并进行焊接以形成具有中空支撑件的支架。在图26中示意地示出，第一板片402和第二板片 404之间夹有第三板片406。第一和第二板片402、404由形成完成支架的材料制成，例如不锈钢、镍钛合金、MP35N等等。第三板片406由成形之后可从第一和第二板片402、404之间移除的材料制成。例如，在2009年7月9日提交的共同待查美国申请12/500，359中描述的用于外部部件的材料可用于第一和第二板片402、404，而本文所描述的用于牺牲部件或芯部件的材料可用于第三板片406。在一非限制示例中，第一和第二板片402、404由MP35N 形成，而第三板片406由钽形成。
在板片402、404、406进行堆叠的情形下，如图27所示，从板片中冲压出平坦支架型式。冲压装置切割通过板片402、404、406，留下平坦支架型式的支撑件407。如图观中支撑件407的剖视图中示出，冲压装置具有弧形边缘，这些弧形边缘向内推动第三板片406 并且在边缘408处将第一和第二板片402、404推到一起。可通过支撑件407激光切割出开口 104，以到达板片406的剩余材料。板片406的剩余材料可通过本文所描述的方法或者例如使用在共同待查申请12/500,359中所描述的二氟化氙气体移除。如图四所示，在将板片406的剩余材料移除之后，平坦支架滚动，使得边缘410、412彼此邻接，并且例如通过焊接件414将边缘410、412彼此粘结。在图30中示出图四所示支撑件407的剖视图，其中孔104进入内腔103。然后，支架可通过开口 104和/或为充填支架而钻出的附加开口充填有生理或药理活性物质。那些本领域技术人员应认识到，可在平坦支架滚动且边缘410、 412彼此焊接之前或之后执行将第三板片406的剩余材料移除的步骤。可用于充填上述支架的内腔的生理或药理活性物质的示例在2009年7月9日提交的共同待查美国申请12/500，359中列出，且该申请的全文以参见的方式纳入本文。术语“生理或药理活性物质”指代不管是合成的还是天然的、对身体或身体的一部分具有药理的、化学的或生理效果的任何物质。可用于本发明各实施例的合适生理或药理活性材料包括但不局限于糖皮质激素(例如，地塞米松、倍他米松)、诸如肝素之类的抗血栓剂、 细胞生长抑制剂、水蛭素、血管肽素、阿司匹林、诸如VEGF之类的生长因子、抗致敏试剂 (antisense agents)、抗癌剂、抗增殖剂、寡核苷酸、抗生素，并且更一般地可使用抗血小板剂、抗凝剂、抗有丝分裂剂、抗氧化剂、抗代谢剂以及抗炎剂。抗血小板剂可包括诸如阿司匹林和双嘧达莫之类的药物。阿司匹林被分类为镇痛、解热、抗炎以及抗血小板药物。双嘧达莫是类似于阿司匹林的药物，其中双嘧达莫具有抗血小板的特征。双嘧达莫还被分类为冠状血管扩张药。抗凝血剂可包括诸如鱼精蛋白和蜱媒抗凝蛋白之类的药物。抗癌剂可包括诸如紫杉醇及其类似物或衍生物之类的药物。紫杉醇还被分类为细胞生长抑制剂。抗氧化剂可包括普罗布可。抗增殖剂可包括诸如氨氯地平、多沙唑嗪以及西罗莫司(雷帕霉素)或其它同组化合物之类的药物。抗有丝分裂剂和抗代谢剂可包括诸如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、长春新碱、长春碱、5-氟尿嘧啶、阿霉素以及突变霉素之类的药物。抗生素可包括青霉素、头孢西丁、恶洒西林(oxacillin)、妥布霉素以及庆大霉素。合适的抗氧化剂包括普罗布可。此外，可使用基因或核酸或它们的部分。此种基因或核酸可首先被封装在脂质体或纳米颗粒中。此外，可使用诸如曲尼司特之类的胶原蛋白合成抑制剂。此外，由于可由中空支架承载相对较大容积的生理或药理活性物质，因而对于目标位置直接应用化疗或放疗来说，此种支架会是尤其有用的。可通过在共同待查美国申请(案卷号P36494、P37957、P38015、P38005、P37967以及P36172)中所描述的方法或者本领域技术人员已知的任何其它合适的方法来实现如下步骤利用生理或药理活性物质112充填内腔103的步骤以及诸如清洁之类对支架进行处理的其它步骤，且每个申请的全部内容都以参见的方式纳入本文。尽管以上已经描述了本发明的各种实施例，但应当理解，它们仅以说明和示例的方式提出而非限制。对相关领域的技术人员来说很明显，可在形式和细节上对本发明进行各种改变，而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明的广度和范围不应受到任何上述任何示例实施例的限制，而应仅仅由所附的权利要求以及它们的等同物所限定。还应理解的是，本文所描述每个实施例以及本文所阐述每个参照的每个特征以及可结合任何其它实施例的特征来使用。此外，并不意图受限于在上述技术领域、背景、发明内容或详细描述中所具有的任何表述出的或隐含的理论。本文所描述的所有专利和公开文献全部以参见的方式纳入本文。


一种形成中空药物洗脱医疗装置的方法包括使用具有外部部件和外部部件的内腔的中空线材，并使该内腔充填有流体以形成经支承的中空线材。经支承的中空线材成形为支架型式。通过外部部件形成开口。对该经支承的中空线材进行处理，以使流体从外部部件的内腔移除，而不会不利地影响该外部部件，并留下成形为支架型式的中空线材。内腔充填有生理或药理活性物质。