用于离子电渗法的药物组合物制作方法

宫城孝满, 莲井昭宏

2012年7月11日

2010年7月28日

2009年7月31日

帝国制药株式会社

A61K31/573GK102573849SQ20108003396

离子电渗 制作 组合 药物 用于

1.用于离子电渗法的药物组合物，其中所述组合物含有非离子性聚合物、倍他米松磷酸钠及溶剂2.如权利要求1记载的组合物，其中所述非离子性聚合物为聚乙烯醇(PVA)3.如权利要求1记载的组合物，其中所述聚乙烯醇(PVA)的混合量为0.5至30. 0重量％4.如权利要求3记载的组合物，其中所述聚乙烯醇(PVA)的混合量为少于或等于20重量％5.如权利要求1 3中任一项记载的组合物，其中所述倍他米松磷酸钠的混合量为1至12重量％6.如权利要求5记载的组合物，其中所述倍他米松磷酸钠的混合量为1至4重量％7.如权利要求1 6中任一项记载的组合物，其中所述溶剂是选自包含水、磷酸缓冲溶液的组中的至少一种8.如权利要求1 7中任一项记载的组合物，其中所述组合物表面的pH是在7至8的范围内9.如权利要求1 8中任一项记载的组合物，其中所述组合物还含有乙二胺四乙酸 (EDTA)10.如权利要求1 9中任一项记载的组合物，其中乙二胺四乙酸(EDTA)的混合量为 0. 05 至 0. 15 重量 ％11.如权利要求7 10中任一项记载的组合物，其中磷酸缓冲溶液的浓度为1至10mM12.用于离子电渗法的制剂，其包含如权利要求1 11中任一项记载的组合物及粘合层13.如权利要求10记载的用于离子电渗法的制剂，其中所述粘合层包含选自包含丙烯酸系、硅系、合成橡胶系及天然橡胶系的组中的至少一种14.用于离子电渗法的给药方法，使用如权利要求1 11中任一项记载的药物组合物， 给予倍他米松磷酸钠15.如权利要求14记载的给药方法，其中倍他米松磷酸钠通过从承载层穿过肌束膜的经皮途径转移至关节，且以带状分布于肌束膜内侧及滑膜16.治疗方法，其通过如权利要求14或15记载的给药方法给予倍他米松磷酸钠以治疗选自包含类风湿性关节炎、变形性关节病、肌腱炎、腱鞘炎、腱周围炎(任一病症限于非感染性病症)的组中的至少一种病症

本发明有关适用于经皮途径及经粘膜途径用药的用于离子电渗法的药物组合物背景技术离子电渗法是通过使用所谓电渗将有益于活体的组分(诸如离子性药剂)输送至活体的方法这也称为离子转移疗法或离子电渗疗法，且主要是用于全身性药物给药离子电渗设备通常包括容纳药剂溶液的操作用电极结构，其中该药效组分(生理活性物质)是解离成正离子或负离子(药物离子)；以及扮演该操作用电极结构的相对电极角色的非操作结构该药物离子是通过在二者结构均与活体(人类或哺乳类动物)的皮肤接触的状态下，经由电源单元将相同极性电压添加于该操作用电极结构作为药物离子， 以给药该药物离子至活体中在罕见实例中，二者结构中可包括生理活性物质，且二者电极可为操作用结构同时，在类风湿性关节炎及变形性关节病等的医药治疗中进行水溶性类固醇作为注射溶液的关节内给药然而，当给药时，该注射模式造成疼痛，因此医生需要高超的技术 此外，由于这些医药治疗可能从给药位置导致感染性疾病，故彼等在医药领域中并非绝对简易、安全、可靠及极易获得的给药方法为了解决上述问题，已知通过使用直流电型离子电渗法进行地塞米松磷酸钠的经皮给药(非专利文献1)现有技术文件[非专禾0 文献 1] International Journal of Dermatology. Vol. 19 (1990)，第 519-525 页(Int. J. Dermatol. 19. (1990)519-525)

本发明的用于离子电渗法的药物组合物含有非离子性聚合物、倍他米松磷酸钠及溶剂作为本发明的用于离子电渗法的药物组合物所使用的非离子性聚合物，只要为亲水且非离子性聚合物，其并无特别限制，例如可举出的合成聚合物是诸如聚乙烯醇、聚乙烯甲醛、聚乙烯甲醚、聚甲基丙烯酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷等从容易制造的观点来看，其中以聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷为佳这些可以适当组合以一种或二种以上使用在用于离子电渗法的药物组合物中，这样的非离子性聚合物的混合量优选为0. 5 至30. 0重量％在该混合量变得少于0. 5重量％的实例中，可能无法获得充分形状保持性及粘着性另一方面，在混合量变得大于30重量％的实例中，于制造时的可处理性及填充性质可能因粘度提高而降低此外，在用于离子电渗法的药物组合物的优选具体实例中，聚乙烯醇(PVA)的混合量是少于或等于20重量％这是为了防止非离子性聚合物所致的线化以及粘度提高所致的生产性变差更优选其少于或等于16重量％，进一步优选为14至16重量％此外，在用于离子电渗法的药物组合物的优选具体实例中，倍他米松磷酸钠的混合量并无特别限制，然而，从通过在施体的制剂浓度中的电场加强渗透的效果观点来看，其为1至12重量％，从加强渗透的效率观点来看，更优选为1至4重量％此外，在本发明用于离子电渗法的药物组合物的优选具体实例中，所述溶剂是选自包含水、磷酸缓冲溶液的组中的至少一种从皮肤角质层肿胀、适当刺激，及所给予药物的溶解及渗透观点来看，本发明用于离子电渗法的药物组合物中所掺合的水对于根据离子电渗法给药而言是非常重要组分水的混合量相对于用于离子电渗法的药物组合物的总重优选为10至80重量％，更优选为30至60重量％在混合量少于10重量％的实例中，存在所述组合物中的水溶性药物的溶解性可被降低而析出晶体，所述组合物中的自由水的量可被降低以发生抗扩散性的增加，结果是以降低药物的被吸收量另一方面，在该混合量大于80重量％的实例中，变得难以形成充分凝胶体，使得当贮存及给药时因水挥发量变高而难以保证其质量此外，在本发明的药物组合物表面上的pH并无特别限制这是取决于药物的稳定性以及用于给药的电极，且可予以改变然而，从药物的稳定性、用于皮肤的稳定性，及凝胶性质观点来看，所述组合物的PH优选是在4至9的范围内，更优选是在7至8的范围内另外，在本发明的药物组合物中，可另外含有乙二胺四乙酸(EDTA)该乙二胺四乙酸(EDTA)使得可能控制该以金属为底质的化合物的硬度，且使得可能捕集金属离子，特别是以螯合物捕集Ag+，因而有助于该药物的稳定性乙二胺四乙酸(EDTA)的混合量并无特别限制，然而，从不防碍药物渗透过皮肤的观点来看，乙二胺四乙酸(EDTA)的混合量优选为0. 05至0. 15重量％此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，从可能减少长期间凝胶表面的 PH变化，以及防止施加电流时于皮肤渗透倍他米松磷酸钠的竞争的观点来看，磷酸缓冲溶液的浓度为1至10mM，且更优选为1至5mM此外，本发明的制剂包含上述的本发明的药物组合物及粘合层例如，所述粘合层包含选自包含丙烯酸系、硅系、合成橡胶系及天然橡胶系的组中的至少一种所述粘合层优选为丙烯酸系此外，在本发明的药物组合物中，在不违背消除添加剂与使用最小限度必要组分所致的负面作用而提供稳定药物组合物的本发明目的范围内，所述组合物可含有防腐剂、 抗菌剂在制造本发明的药物组合物的方法中，于适当容器内添加溶剂及非离子性聚合物，且视需要予以搅拌将其浸泡于热油浴中，且边搅拌边加热20至60分钟，在室温下视需要边搅拌边冷却在温度降低之后，于其中添加倍他米松磷酸钠溶液及视需要添加纯水，且再次搅拌以变均勻通过此方法，可获得本发明的药物组合物其次，将说明使用本发明的离子电渗法的给药方法使用本发明离子电渗法的给药方法的特征在于通过使用本发明的药物组合物给予倍他米松磷酸钠对于本发明的药物组合物的说明可参照如前述的说明在给药中，前述本发明药物组合物可通过将预先形成的导电糊以载体介质印刷在施加表面而施加于电极上，或在该药物组合物可施加于已进行层离处理的膜或填满模制杯之后，所述组合物可转移且在压力下夹于该电极，由此能获得用于离子电渗法的电极可使用如此获得的电极及根据惯用方法的用于离子电渗法的设备给药此外，本发明构建通过使用上述本发明药物组合物制造离子电渗设备，其中倍他米松磷酸钠可通过从承载层通过肌束膜的经皮途径转移至关节，且系环状分布于肌束膜内侧及滑膜此外，通过使用本发明的离子电渗法给予倍他米松磷酸钠的方法使得可治疗选自包含类风湿性关节炎、变形性关节病、肌腱炎、腱鞘炎、腱周围炎(任一病症限于非感染性病症)的组中的至少一种病症实施例参考实施例更详细地具体说明本发明，但本发明不应视为限于实施例实施例1〈制作程序(IOOg规模)>于可分离烧杯中添加15g的PVA (聚乙烯醇)且也添加纯水(在添加EDTA (乙二胺四乙酸)的实例中，其是在此时添加此外，在使用缓冲溶液的实例中，优选是使用缓冲溶液代替纯水)关上该烧杯的盖，装上用于搅拌的桨叶将其浸于120°C的油浴中，且边搅拌边加热30分钟将其从油浴取出，且在室温下边搅拌边冷却当温度降低至约60°C 时，添加倍他米松磷酸钠溶液且予以搅拌以获得3%于其中添加纯水以获得IOOg的混合物溶液将的再次搅拌使的变均勻充分搅拌之后，通过注射器吸收该混合物溶液于以泡棉胶带(3M制，闭孔式泡棉胶带，型号977 制备的制剂中分配约Ig的所制造溶液使的保存在-80°C的冷冻器中，且予以冷冻以加速PVA的胶凝化在几乎彻夜冷冻之后，将的静置于室温下以解冻将的个别分装入铝制成的包装材料内，且加入设定在各种温度的具有恒定温度与湿度的设备中，如此进行稳定性试验实施例2其次，对于根据实施例1所制备的组合物，在改变EDTA的量的情况下进行40°C的加速试验通过在此时进行凝胶的PH测量来检查该药物的稳定性表1及图2提供在进行 40°C加速试验实例中有关本发明的实例药物组合物的结果表1中，提供(a)、(b)及(c) 在1、2、3、6个月之后的pH变化，其中(a)是0%的EDTA的实例，(b)是0. 05%的EDTA的实例，及(c)是0. 15%的EDTA的实例[表 1](a)00%

本发明要解决的问题然而，在根据上述注射溶液的给药中，由于例如该给药必须考虑活体的状况，例如副作用等，故该给药必须以两周或更长的时间间隔进行此外，这些方法需要住院，且当要求疗效时不一定是简易且极易获得的给药方法因此，已需要有效给药方法此外，在根据上述非专利文献的给药中，虽然其前提是基于使用局部麻醉药物的来多卡因(Iidocaine)以便阻断电刺激或疼痛，但从实际应用来看其问题是这些方法不一定为简易且安全的给药方法另外，虽然用于离子电渗法的所给予药物组合物需要具有长期稳定性，但在目前环境下，从上述观点来看，该药物组合物的渗透几乎从未完成因此，本发明目的是制造用于离子电渗法的药物组合物，其中药物稳定性优良，该药物组合物于制造时容易掺合及装填，且可能以低成本制造用于解决问题的手段为了达成上述目的，本发明人对于水溶性类固醇与长期稳定性之间的关系进行彻底研究结果，本发明人完成了本发明即，一种用于离子电渗法的药物组合物的特征在于所述组合物含有非离子性聚合物、倍他米松磷酸钠(betamethasone sodium phosphate)及溶齐[J此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于非离子性聚合物为聚乙烯醇(PVA)此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于该聚乙烯醇(PVA)的混合量为0. 5至30. 0重量％此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于该聚乙烯醇(PVA)的混合量少于或等于20重量％此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于所述倍他米松磷酸钠的混合量为1至12重量％此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于所述倍他米松磷酸钠的混合量为1至4重量％此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于所述溶剂是选自包含水、磷酸缓冲溶液的组中的至少一种此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于所述组合物表面上的PH是在7至8的范围内此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，其中所述组合物还含有乙二胺四乙酸(EDTA)此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于该乙二胺四乙酸(EDTA)的混合量为0. 05至0. 15重量％此外，在本发明的药物组合物的优选具体实例中，所述组合物的特征在于该磷酸缓冲溶液的浓度为1至10mM此外，一种本发明的制剂的特征在于包含如权利要求1至11中任一项记载的组合物及粘合层此外，在本发明的制剂的优选具体实例中，该制剂的特征在于所述粘合层包含选自包含丙烯酸系、硅系、合成橡胶系及天然橡胶系的组中的至少一种此外，一种使用离子电渗法的给药方法的特征在于通过使用本发明的药物组合物而给予倍他米松磷酸钠此外，在使用离子电渗法的给药方法的优选具体实例中，该方法的特征在于倍他米松磷酸钠是通过从承载层穿过肌束膜的经皮途径转移至关节，且以带状分布于肌束膜内侧及滑膜此外，一种根据本发明治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、变形性关节病(arthrosis deformans)、肌腱炎(tendinitis)、腱鞘炎(tendovaginitis)、腱周围炎 (peritendinitis)的方法，其特征在于通过本发明的给药方法给予倍他米松磷酸钠以治疗选自包含类风湿性关节炎、变形性关节病、肌腱炎、腱鞘炎、腱周围炎(任一病症限于非感染性病症)的组中的至少一种病症发明效果根据本发明，其具有该药物组合物的残留比变得长期稳定，且该制剂的稳定性优异的有利效果此外，根据本发明，由于尽可能消除不必要组分且使用最小限度基本组分， 所以其具有可能达到优异药物有效性且不产生现有技术中该组分从水等离开的问题的有利效果