载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末制作方法

屈树新, 李茂红, 林孙忠, 翁杰

2011年7月6日

2011年2月24日

2011年2月24日

西南交通大学

A61L27/54GK102114271SQ20111004496

磷酸钙 粉末 水泥 药物 多种

1.一种载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得一种以上的前期释放药物和载有长期释放药物的高分子微球一起与磷酸钙骨水泥粉 末直接混合；或者一种以上的前期释放药物与磷酸钙骨水泥粉末中的一种成分进行沉淀共混，再与 磷酸钙骨水泥的其它成分以及载有长期释放药物的高分子微球一起混合均勻； 所述的前期释放药物为抗感染和/或镇痛的药物；所述的长期释放药物为生长因子和/或抗癌和/或促进骨愈合和/或防止骨溶解的药物2.根据权利要求1所述的一种载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，其特征在于所述的 磷酸钙骨水泥粉末的质量份数为100份、前期释放药物的质量份数为0. 05 30份、长期释 放药物的质量份数为0. 05 50份、载药用高分子微球所用高分子的质量份数为0. 5 40 份3.根据权利1所述的一种载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，其特征在于，所述的载有 长期释放药物的高分子微球所用的高分子材料为明胶、壳聚糖、聚乳酸-羟基乙酸共聚 物、聚乳酸、聚ε-己内酯、聚乙交酯、聚羟基丁酯4.根据权利要求1所述的一种载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，其特征在于所述的 前期释放药物与磷酸钙骨水泥中的一种成分沉淀共混的具体做法是在磷酸钙骨水泥粉末的一种成分的湿法合成过程中，向悬浊液中加入一种以上的前期 释放药物，混合均勻后，干燥成粉末

本发明涉及生物医用材料和药物领域，尤其涉及载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末

实施例1本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得取前期释放药物——硫酸庆大霉素10克，载有1克长期释放药物——丹酚酸B的 聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球11克、羟基磷灰石10克、磷酸二氢钙45克、α型磷酸三钙 37克和碳酸钙8克直接共混，混合均勻，即制得本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，其 干物质重量配比为磷酸钙骨水泥粉末100份(羟基磷灰石10份+磷酸二氢钙45份+ α 型磷酸三钙37份+碳酸钙8份)、载有长期释放药物的高分子微球所用的高分子——聚乳 酸_羟基乙酸共聚物10份、长期释放药物——丹酚酸Bl份、前期释放药物一一硫酸庆大霉 素10份图1是本例的载药磷酸钙骨水泥的体外释放曲线从图可见，前期释放药物—— 抗生素庆大霉素(GS)在14天内基本释放完毕，避免患者产生耐药性，而促进骨愈合的长期 释放药物——丹酚酸B (Sal B)可持续释放达90天，促进骨愈合实施例2本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得取前期释放药物——具有镇痛作用的对乙酰氨基酚5. 5克，载有1克长期释放药 物——丹酚酸B的明胶微球1. 5克、羟基磷灰石7克、磷酸二氢钙24克、α型磷酸三钙55 克、碳酸钙14克直接共混，混合均勻，即制得本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末其 干物质质量配比为磷酸钙骨水泥粉末100份(羟基磷灰石粉末7份+磷酸二氢钙24份+ α型磷酸三钙55份+碳酸钙14份)、前期释放药物——对乙酰氨基酚5. 5份、长期释放 药物——丹酚酸Bl份、载有长期释放药物的高分子微球所用的高分子一一明胶0. 5份实施例3本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得取前期释放药物——青霉素5克、褐霉素5克和氟氯霉素5克，载有20克长期释 放药物——中药川芎嗪提取物的聚羟基丁酯微球60克及碳酸钙粉末40克、羟基磷灰石10 克、β型磷酸三钙粉末50克，一起混合均勻，即制得本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末本例制得物的其干物质重量配比为磷酸钙骨水泥粉末100份(碳酸钙40份+羟 基磷灰石粉末10份+ β型磷酸三钙粉末50份)、载有长期释放药物的高分子微球所用的 高分子——聚羟基丁酯40份、长期释放药物——川芎嗪提取物20份、前期释放药物15份 (青霉素5份+褐霉素5克份+氟氯霉素5份)实施例4本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得取前期释放药物——头孢拉定5克、阿司匹林10克，载有长期释放药物——廣香3 克和鹿茸2克的海藻酸钠微球15克及磷酸氢钙80克、磷酸四钙粉末20克，一起混合均勻， 即制得本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末本例制得物的干物质重量配比为磷酸钙骨水泥粉末100份(磷酸氢钙80份+磷 酸四钙粉末20份)、长期释放药物——5份(麝香3份+鹿茸2份)，前期释放药物15份 (头孢拉定5份+阿司匹林10份)、载药用高分子微球所用的高分子——海藻酸钠10份实施例5本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得在湿法合成含干物质量为46克的磷酸氢钙的过程中，向悬浊液加入前期释放药 物——头孢呋辛钠10克，使磷酸氢钙与头孢呋辛钠进行沉淀共混，混合均勻后干燥成粉末， 制得含头孢呋辛钠的磷酸氢钙粉末56克取上步制得的含头孢呋辛钠的磷酸氢钙粉末56克，与磷酸四钙粉末54克、及载有 长期释放药物——阿霉素干物质量5克的聚D，L-丙交酯微球20克混合均勻，即制得本例 的含中药的磷酸钙骨水泥粉末本例的制得物，其干物质重量配比为磷酸钙骨水泥粉末100份(磷酸氢钙46份 +磷酸四钙54份)、长期释放药物(阿霉素)5份、前期释放药物——头孢呋辛钠10份、载 有长期释放药物的高分子微球所用的高分子——聚D，L-丙交酯15份实施例6本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得在湿法合成干物质量为23克的磷酸二氢钙的过程中，向均勻分散的悬浊液加入 两种前期释放药物——青霉素15克、阿司匹林15克，使磷酸二氢钙与青霉素、阿司匹林进 行沉淀共混，混合均勻后干燥成粉末，制得含青霉素、阿司匹林的磷酸二氢钙粉末取上步制得的含两种前期释放药物的磷酸二氢钙粉末总共53克，与羟基磷灰石 9. 5克、α型磷酸三钙60克、碳酸钙7. 5克、载0. 05克长期释放药物的高分子微球——中 药骨碎补提取物的壳聚糖微球0. 55克，混合均勻，即制得本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，其干物质重量配比为磷酸钙骨水泥粉末100份(磷酸二氢钙23份+羟基磷灰石 9. 5份+ α型磷酸三钙60份+碳酸钙7. 5份)、两种前期释放药物共30份(青霉素15份 +阿司匹林15份)，中药骨碎补0. 05份，载药高分子微球所用高分子——壳聚糖0. 5份实施例7本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得在湿法合成含干物质量为24克的磷酸二氢钙的过程中，向悬浊液中加入前期释 放药物——头孢呋辛钠0. 05克，混合均勻后干燥成粉末，从而沉淀共混得到含头孢呋辛钠 的磷酸二氢钙粉末取上步制得的含头孢呋辛钠的磷酸二氢钙粉末总共24. 05克，与羟基磷灰石10 克、α型磷酸三钙59克、碳酸钙7克、载有长期释放药物——中药黄芪多糖25克的聚乳酸 微球45克混合均勻，载有长期释放药物——淫羊藿提取物25克的聚乳酸微球45克，一起 混合均勻即制得本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，其干物质重量配比为磷酸钙骨 水泥粉末100份(磷酸二氢钙24份+与羟基磷灰石10份+ α型磷酸三钙59份+碳酸钙7 份)、前期释放药物——头孢呋辛钠0. 05份、长期释放药物——黄芪多糖25份、长期释放药 物——淫羊藿提取物25份、载有长期释放药物的高分子微球所用的高分子——聚乳酸40 份实施例8本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得在湿法合成干物质量为27克的磷酸二氢钙粉末的过程中，向悬浊液加入前期释 放药物——舒芬太尼7克和左氧氟沙星8克，使磷酸二氢钙与舒芬太尼、左氧氟沙星进行沉 淀共混，混合均勻后干燥成粉末，制得含舒芬太尼、左氧氟沙星的磷酸二氢钙粉末42克取上步制得的含两种前期释放药物的磷酸二氢钙粉末42克，与羟基磷灰石粉末9 克、β型磷酸三钙粉末64克及载有长期释放药物——阿霉素12克、骨碎补13克的聚乙交 酯微球35克，一起混合均勻即制得本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末本例制得物中干物质重量配比为磷酸钙骨水泥粉末100份(磷酸二氢钙粉末27 份+的羟基磷灰石9份+ β型磷酸三钙64份)、长期释放药物25份(阿霉素12份+骨碎 补13份)、前期释放药物15份(舒芬太尼7份+左氧氟沙星8份)、载有长期释放药物的 高分子微球所用的高分子——聚乙交酯10份实施例9本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得在湿法合成含干物质量为45克的非晶磷酸钙的过程中，向悬浊液加入前期释放 药物——左氧氟沙星10克，使非晶磷酸钙与左氧氟沙星进行沉淀共混，混合均勻后干燥成 粉末，制得含左氧氟沙星的非晶磷酸钙粉末55克取上步制得的左氧氟沙星的非晶磷酸钙粉末55克，与与磷酸四钙粉末40克、碳酸 钙粉末15克及载有长期释放药物——紫三醇10克、阿仑膦酸钠10克、红花10克的聚ε -己 内酯微球35克，一起混合均勻即制得本例的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末本例的制得物，其干物质重量配比为磷酸钙骨水泥粉末100份(非晶磷酸钙45 份+磷酸四钙40份、碳酸钙粉末15份)、长期释放药物30份(紫三醇10份+红花10份+ 阿仑膦酸钠10份)、前期释放药物——左氧氟沙星10份、载有长期释放药物的高分子微球所用的高分子——聚ε-己内酯5份本发明中采用载有长期释放药物的高分子微球，可以采用各种现有方法制得，如 乳化液中干燥法、喷雾干燥法、相分离法等方法本发明的载多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，在使用时与普通的磷酸钙骨水泥粉末 类似，应与液相成分配合使用，其液相的配合使用技术为现有技术液相成分主要有a、蒸 馏水或去离子水或生理盐水作为液相(传统型骨水泥)，b、Na2HPO4和/或NaH2PO4配制的 溶液为液相(快速凝结型骨水泥)本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，与液相配合使用时，一般以0. 07-0. 3mol/L 的Na2HPO4溶液、0. 2mol/L的Na2HPO4溶液和0. 2mol/L的NaH2PO4溶液等体积混合液、生理 盐水(0.9%的氯化钠溶液)、蒸馏水或去离子水中的任一种作为磷酸钙骨水泥的液相按 1克粉末与0. 35-4. 0毫升的比例将液相与粉末均勻混合，调成糊状，即可塑型，进行临床使 用也可在室温下塑型，固化后形成的固化体，植入体内；也可通过适当的器械直接注入手 术部位本发明的前期释放药物除以上实施例选用的药物外，还可以为各种现有的抗感染 和/或镇痛的药物，如头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类抗感染药物、头孢他定、褐霉素、 氟氯霉素等抗感染药物；非留体类抗炎药、局部麻醉剂、阿片类药物、留体类药物等阵痛药 物本发明的长期释放药物除以上实施例选用的药物外，还可以为各种现有的生长因 子和/或抗癌和/或促进骨愈合和/或防止骨溶解的药物，如促进骨愈合的药物复方丹 参注射液、三七注射液、复方麝香注射液、苦参素氯化钠注射液；防止骨溶解的药物二磷 酸盐类、利塞磷酸盐、雷洛昔芬药物