专利名称：粉末物质的定量供给装置以及方法图1是显示在实施例中的本发明的粉末药物多剂量给药器的剖面图。图2是在主体(1)的内部，显示药物贮藏部分(5)的剖面图。图3是在主体(1)的内部，显示盖部分(4)的剖面图。图4是显示药物导出部分(2)的整体的剖面图。图5是显示药物导出部分(2)的底部的示意图。图6是显示旋转式喷雾计量切换装置(13)的剖面图。图7是显示泵部分(3)的剖面图。图8是显示主体盖(9)的剖面图。
图9是显示含有设置了圆柱状的突起的滤器(6)的药物收容室(5b)的剖面图。
图10是显示设置了圆柱状的突起的滤器(6)的一例的立体图。
图11是药物导出部分(2)的底面附近的图、显示管道(2g)的角度。
图12是药物导出部分(2)的底面附近的图、显示改变了管道(2g)方向的场合。
图13是药物导出部分(2)的底面附近的图、显示改变了管道(2g)角度的场合。
本发明的给药器能够象例如下面那样地进行组装。
首先，将滤器(6)从外侧推入设置在主体(1)的底部外侧的药物收容室，装到设定位置上(图2的状态)。设定位置通过在主体(1)成型时，在药物收容室(5b)设置台阶高差而确定。然后，取药物导出部(2)，插入到药物贮藏部(5)内，其位置在使设置在该药物导出部底面(2e)的圆弧状的槽(12)，与设置于该药物贮藏室(5a)的内部底面的突起(7)嵌合起来；将药物导出部(2)的底面(2e)的中心孔(14)插入到位于主体内部底面的中心的突起(8)上，进行固定。在此，将粉末药物的多次给药操作的必须量装填到主体(1)内药物贮藏室(5a)。接着，使导出部(2)通过盖(4)的轴孔(11)，并使其与主体(1)密封，固定。然后，安装具有喷雾口(2h)的旋转式喷雾计量切换装置(13)，将导出部(2)的尖端与旋转式喷雾计量切换装置(13)导出部的轴对接，固定在主体(1)上。接着，将泵部(3)，连接在主体(1)下部，固定；最后将主体盖覆盖喷雾口(2h)那样，安装在主体(1)上，完成本给药器。
下面记载了本发明的构成部件的材料。
主体(1)、药物导出部(2)、旋转式喷雾计量切换装置(13)、盖部分(4)、以及主体盖(9)，优选用从聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、苯乙烯·丙烯腈聚合物(AS)、丙烯腈·丁二烯·苯乙烯聚合物(ABS)、聚碳酸酯、高强度聚苯乙烯、以及环状聚烯烃共聚物等组成的一组化合物中选择的1种以上的聚合物来成型，但并不局限在这些化合物。
其中，为了提高药物导出部(2)和主体(1)的密封性，药物导出部(2)希望是从丙烯腈·丁二烯·苯乙烯聚合物(ABS)、聚碳酸酯、高强度聚苯乙烯、以及环状(链)烯共聚物等组成的一组化合物中选择的1种以上的聚合物来成型。
作为被设置在本发明的药物收容室(5b)的一端的滤器(6)来说，根据组成粉末药物的药物以及赋形剂(也有只有药物的情况)的粒子的大小，可以使用适宜目数的筛网、以及膜滤器等。例如用于鼻腔内喷雾的话，网孔50um以下的膜滤器，被使用的筛网的孔径优选0.5～38um，更优选1～25um；用于呼吸道内喷雾的话，可以使用网孔1um以下的膜滤器。作为该筛网可以举出例如尼龙、不锈钢制的等物品；作为该膜滤器，可以举出例如聚乙烯、聚丙乙烯、棉布、人造丝、玻璃丝、烧结滤器等物品。
本发明的泵部分(3)，(喷雾及吸入)给予粉末药物时，挤压空气是必须的要素，但作为这样的泵优选用挠性材料或壁部的至少一部分用挠性材料来形成。在此，所谓的至少一部分用挠性材料组成，其意义是具有通过挤压、松弛由挠性材料组成的部分，可以将被收容在药物收容室(5b)内的粉末药物进行喷雾、吸入这样的功能。包括将该泵部分(3)的整体用这样的挠性材料构成的情况及/或者也包括例如该泵(3)之中除去与该主体(1)的接合部附近的部分用挠性材料构成以外，其它的部分也可以用非挠性材料构成的情况。
作为象这样的挠性材料，可以举出例如聚乙烯、以及聚丙烯等有弹性的塑料及天然或合成橡胶等。
在本发明中使用的粉末药物，可以由例如药物和乳糖、淀粉、纤维素类、聚乙烯聚合物等已有公知的赋形剂组成，或者也可以由药物单独组成。另外，根据需要也可以适当地加入已有公知的稳定剂、抗氧剂等的添加剂。
作为本发明的药物，有在广泛的各种药物可以加以利用。作为其具体的例子，可以举出甾体消炎药或者非甾体消炎药、镇痛消炎药、镇静剂、抗抑郁药、止咳祛痰药、抗组织胺药、抗变态反应药、止吐药、催眠药、维生素、性甾体激素类、抗肿瘤药、抗心率不齐药、高血压药、抗焦虑药、精神治疗药、抗溃疡药、强心药、镇痛药、支气管扩张药、减肥药、血小板凝聚抑制药、糖尿病药、肌肉松弛药、偏头痛药以及抗风湿药等的非肽类、蛋白质类药物。进一步地可以举出激素类、细胞因子类、抗体类、疫苗类等的肽类、蛋白质类药物以及反义及遗传因子等的核酸类等作为它的具体例子。
作为非肽类、蛋白质类药物来说，可以使用由上述组成的群体中选择的1种或者2种以上的药物。其中，可以举出从止吐药、催眠药、维生素、性甾体激素药、偏头痛药以及镇痛药组成的群体中选择的1种或2种以上的药物，作为优选的药物。
作为象这个样的非肽类、蛋白质类药物，详细地可以举出例如从氢化可的松、强的松龙、氟羟强的松龙、地塞米松、倍他米松、二丙酸倍氯米松、氟加唑、莫米松、氟可丁、布地奈德、舒喘宁、沙美特罗等的甾体消炎药或非甾体消炎药；乙酰氨基苯酚、非那西丁、阿司匹林、氨基比林、安乃近、保泰松、甲灭酸、氟灭酸、异丁苯乙酸、异丁苯丙酸、烯氯苯乙酸、二氯苯胺苯乙酸、吲哚美辛等的镇痛消炎药；东莨菪碱等的镇静剂；丙咪嗪等的抑郁症治疗药；色甘酸钠、磷酸可待因、盐酸并丙肾上腺素等的止咳祛痰药；苯海拉明、苯丙烯啶、氮杂异丙嗪、扑尔敏等的抗组织胺药；安来沙诺克思(ア ンソレサノクス)、氮?斯汀、噢扎克来鲁(オザクレル)、曲尼司特、凯托替芬等的抗变态反应药；奥丹西隆、谷拉尼赛托龙(ゲラニセトロン)、灭吐灵、西沙必利、多潘立酮等的止吐药；溴替唑仓、黑素紧张素等的催眠药；维生素B12、甲钴胺等的维生素类；雌二醇、雌三醇、黄体酮、睾丸酮等的性甾体激素药；它莫西芬、替加氟等的抗肿瘤药；心得安、氨酰心安等的抗心率不齐药；尼卡地平等的高血压药；安定等的抗焦虑药；硝基安定等的精神治疗药；西米替丁、雷尼替丁等的抗溃疡药；多巴胺等的强心药；吗啡、丁陪诺啡等的镇痛药；奥西托罗比(オキシトロピウム)、噢扎克来鲁等的支气管扩张药；氯苯咪吲哚等的减肥药；贝前列素、卡鲁巴西库林(カルバシクリ ン)等的血小板凝聚抑制药；阿卡波糖、索比尼尔等的糖尿病药；匹维溴铵、依那立松等的肌肉松弛药；麦角胺、异米谷兰(イミゲラン)、阿鲁尼基兰(ァルニジタン)等的偏头疼药；阿克他利、普拉妥宁等的抗风湿药等组成的群体中选择的1种或2种以上的非肽类、蛋白质类药物。
另外，作为肽类、蛋白质类药物来说，可以举出例如黄体形成激素释放激素类、生长激素释放因子类、生长抑素衍生物类、加压素类、催产素类、水蛭素衍生物类、脑啡呔、肾上腺皮质刺激激素衍生物类、缓激肽衍生物类、降钙素类、胰岛素类、胰高血糖素衍生物类、生长激素类、生长激素释放激素类、黄体形成激素类、类胰岛素生长因子类、降钙素遗传因子关联肽类、心房性钠利尿肽衍生物、副甲状腺激素类、甲状旁腺激素释放激素、催乳激素、甲状腺刺激激素释放激素、血管紧张素类、干扰素类、淋巴可溶性物质类、红细胞生成素、粒细胞群体形成刺激因子、以及巨噬细胞形成刺激因子等的激素类、细胞因子类等。作为这些的肽类、蛋白质类药物，可以使用从上述的具体例子组成的群体中选择一种或者2种以上的药物。
另外作为疫苗类来说，可以举出百日咳疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、流行性感冒疫苗等。
下面记载着本发明的组成部件的尺寸、以及容积等。
属于本发明的主体(1)的内部空间的药物贮藏部(5)的容积，被设置成即便于操作并且又尽可能达到最小的空间。更详细地说，需根据药物贮藏部(5)内部底面上的突起(7以及8)、药物收容室(5b)的开口部、药物导出部(2)等的大小，相连的泵部(3)的大小和它的连接方法、旋转式喷雾计量切换装置(13)的操作部分(接触手指，为了使旋转式喷雾计量切换装置(13)进行旋转的部分)的大小由被贮藏的药物量来确定。
被贮藏在本发明的给药器中的药物量，根据药物的种类的不同而有差异，例如在每个鼻腔内以1次15mg的粉末药物每次给药到两鼻腔内，1日2次的话(4次/日)，贮藏达到2周使用的量时，粉末药物量(重量)为15×4×14=840mg。粉末药物的松密度为0.6时，体积为1.4ml。因此使主体(1)的内部具有着深25mm、直径16mm的容积(5ml)的话，即使再加上被收容在内部的药物导出部(2)和盖部(4)的接合部(10)，也有能够充分地贮藏该药物的空间，可知能成为小型的给药器。
另外，该主体(1)内部的药物收容室(5b)的容积，可以根据每次使用量的粉末药物的体积以及必须的给药大概次数来适当地确定。通常认为被使用的粉末药物的表观比重约为0.1～3.0，同时粉末药物的一次使用量约为5～200mg时，该药物收容室(5b)的体积是约2～2000mm3。
该药物收容室(5b)的容积，通过设置在滤器(6)上不同容积的凹陷部或突出部可以进行调节。该凹陷部及该突出部的容积根据粉末药物的松密度来调节，根据粉末药物表观密度的变化能够调节被定量、分割的药物的重量。另外，凹陷部以及突出部的形状，没有特定地限制，但可以举出例如圆柱、圆锥、或者半球等。对于在图9以及图10表示的例子，设置在滤器(6)上的突出部6a的形状为圆柱状。
本发明的泵部(3)的大小，优选具有可以贮存经1～数次乃至10次挤压该泵部(3)，例如将被收容在该药物收容室(5b)的粉末药物几乎能够全部排出的程度的空气排出量的空间。
进一步详细地记载本发明。
本发明的给药器，将药物贮藏室(5a)内的药物连接在旋转式喷雾计量切换装置(13)上，通过使药物导出部(2)进行旋转，收纳在药物收容室(5b)中，进一步通过将该药物导出部(2)向相反的方向进行旋转，隔离，将单次给药量的药物分离到该药物收容室(b)内，在不使用刮刀等特殊的装置下，并且对于在保存中引起的粉末药物松密度的变化及偏差采用使空气流通来防止密度变化等的手段也没有使用，但可以从贮藏在药物贮藏室(5a)内的多次给药分的粉末药物简单地并且准确地分离、定量成单次给药量的药物。此时，(Ⅰ)通过把盖部(4)装载在主体(1)上，将药物导出部(2)与药物贮藏部(5a)进行密封，防止了从该药物导出部(2)和该药物贮藏室(5a)的空隙间的药物的丢失，同时由于药物贮藏室(5a)内被密闭，粉末药物的物理方面的性状难以变化；(Ⅱ)在(Ⅰ)叙述的被密封的状态下，具有若干的阻力，通过使该药物导出部(2)进行旋转，给予粉末药物适度的振动，防止粉末药物的密度变化；(Ⅲ)被设置在该药物导出部(2)的底面(2e)的、连接着药物贮藏室(5a)和药物收容室(5b)的孔(2f)，比该药物收容室(5b)口径要大，可以更加确保药物向该药物收容室(5b)的收容；(Ⅳ)该药物导出部(2)的该药物贮藏室(5a)侧边的一面(2i)与该药物导出部(2)的底面(2e)之间有角度(α)，该药物导出部(2)旋转时，给予粉末适度的振动、运动，使流动性增加，确保向该药物收容室(5b)的收容；等等，可以保证被收容在药物收容室(5b)的粉末药物的量的均一性。
对于本发明的给药器，零件数目少，使得装置全体达到最小化，另外例如通道(2d)被设置在药物导出部(2)轴的中心等使给药器全体的尺寸(高度)达到最小化，成为适合于携带的大小。
本发明的给药器，在该药物导出部(2)的底面(2e)有圆弧状的槽(12)，并且在该药物贮藏室(5a)内部底面具有可以插入到该槽(12)的突起(7)，由此可以控制该旋转式喷雾计量切换装置(13)的旋转，并且该突起转到该槽(12)的最前端时，该药物导出部(2)的底面(2e)的孔(2f)与该主体(1)的药物收容室(5b)重合，粉末药物被填充到该药物收容室(5b)；另外突起转到该槽(12)的另一侧的最前端时，该药物导出部(2)的管道(2g)与该药物收容室(5b)连接，为使该药物收容室(5b)内的粉末药物达到可以喷雾的状态，较容易操作完成。进一步通过将填充药物的旋转式喷雾计量切换装置(13)的旋转的范围的一端，标识为填充位置；另一端标识为喷雾位置等，因为这更容易操作，可以防止错误操作，故优选此种方式。
另外，在该圆弧状的槽(12)或者可以插入该槽(12)的突起(7)的一部分上有凹凸等，在将该突起(7)插入到该槽(12)来使用时，通过使其具有象能够确认该槽(12)的两端那样的锁样的构造，能够容易确定填充位置和喷雾位置。进一步地，在操作此锁样的构造时产生的适度的振动，给予粉末药物适度的振动、运动，使流动性增加，确保向该药物收容室(5b)的药物的收容，并且能够提高定量性。
设置在本发明的药物导出部(2)的底面(2e)的、为了连接药物贮藏部(5a)和该药物收容室(5b)且比该药物收容室(5b)口径大的孔(2f)的中心，与该管道(2g)的中心的角度(x)，与圆弧状的槽(12)的角度(y)相同或者稍小(x≤y)，优选在60度-180度的范围。更优选在约90度-120度的范围。
本发明的药物导出部(2)的药物贮藏室(5a)侧边的一面(2i)，与该药物导出部(2)的底面(2e)形成15度-45度范围的角度(α)，从中心部分向周边部分朝下方倾斜着，此方式在药物定量性方面有利。更优选的是从25度到35度的范围。另外，该药物导出部(2)的管道(2g)，从底部向上方，通道的横断面积慢慢地减小，与该药物导出部(2)的底面(2e)有着20度-60度范围的角度(β，γ)，此方式在药物分散性方面有利。再者，角度(β)是药物导出部(2)周边一侧的管道(2g)的内壁的角度；角度(γ)是靠着中心的管道(2g)的内壁的角度。两者(β，γ)都更优选从25度到40度的范围。
对于本发明的给药器，可以避免由湿气所致的粉末药物松密度的变化等，或为了维持药物喷雾时的分散性，根据需要可以搭载通常使用的干燥剂。
本发明的给药器也可以是一次性器具。
通过本发明的给药器可能给予粉末药物的部位没有特定地限制，但可以举出例如鼻腔或者肺等的体腔。
以下，根据附图通过实施例说明本发明，但本发明并不局限在这些例子中。
图1是表示本发明的粉末药物多剂量给药器的全部结构的剖面图。将具有直径3.5mm、深度3.3mm的药物收容室(5b)、药物贮藏室(5)的内径为15mm的、表示在图2的圆筒状的主体(1)，用环状烯烃共聚物加工成型，制造得到。另外，将喷雾口(2h)的直径是4mm、具有与盖部(4)和主体(1)连接的内径18mm的底部的、表示在图6的旋转式喷雾计量切换装置(13)，用聚丙烯加工成型，制造得到。另外，底面是直径15mm的圆盘状，与旋转式喷雾计量切换装置(13)相连接的柱状部分的高度是27.5mm，在图4表示的药物导出部(2)用环状烯烃共聚物加工成型，安装在主体上。在药物导出部(2)，其设置在底面(2e)的槽(12)的角度(Y)以及孔(2f)和管道(2g)各自的中心之间的角度(X，y)分别为115度。另外，面(2i)对于底面(2e)的角度(α)为30度；管道(2g)对于底面(2e)的角度，外侧(β)为35度，内侧(γ)为40度。另外，药物导出部(2)的前端(10)具有插入的直径为5.0mm的孔(11)，在图3表示的盖部(4)用聚丙烯加工成型来制造。然后，在该主体部分(1)上安装网孔5um的聚丙烯制的膜滤器(6)和聚苯乙烯制的泵部(3)，在该药物贮藏部(5)填充1000mg粒径为38～150um的粉末药物，将该泵部(4)插入在该主体(1)后，将旋转式喷雾计量切换装置(13)安装在主体(1)上，最后将聚丙烯制的主体盖(9)罩在喷雾口(2h)上(装置主体的高度约85mm，直径约24mm)，制成本发明的给药器。
在实施例1，主体(1)和药物导出部(2)用环状烯烃共聚物加工成型，但这两个部件改用聚丙烯加工成型，其他的同实施例1同样地制造，作为对照例1。在这个实施例1以及对照例1中，取由粒度49-150微米的羟丙基纤维素(99.8％)和硬脂酸镁(0.2％)组成的混合粉末(松密度=0.50)1g，放入药物贮藏部(5)中。让旋转式喷雾计量切换装置(13)在填充位置以及喷雾位置交互地做往复运动，在喷雾位置通过挤压泵，连续地喷雾该混合粉末，通过每次测定给药器的总重量，纪录下单次给药分的喷雾量。达到30次时，统计喷雾的结果，在实施例1为平均16.7mg(cv=2.2％)，非常稳定，具有着均一的喷雾量，旋转式喷雾计量切换装置(13)的往复运动也流畅，没有问题。另一方面，在对照例1为平均16.0mg(cv=2.8％)，具有与实施例1几乎同等程度的喷雾均一性，但从第20次起对旋转式喷雾计量切换装置(13)的往复运动有阻力。在30次喷雾结束后的状态，放置1天时，旋转式喷雾计量切换装置(13)变的不能旋转。另外，在主体内部底面和药物导出部(2)的之间能见到混合粉末。这些的事实能够推测出对于对照例1的主体(1)和药物导出部(2)的尺寸，是由于在成型时使用的高分子材料不同而引起的误差。
主体(1)和药物导出部(2)分别用聚碳酸酯、ABS、以及高强度聚苯乙烯加工成型，其他的与实施例1同样地进行制造，得到实施例2-4；另外主体(1)和药物导出部(2)用聚乙烯加工成型，其他的与实施例1同样地进行制造，得到对照例2，取这4种器具按在对照例1的项下记载着的同样地方法进行试验。对于对照例2与对照例1相同；对于实施例2-4与实施例1几乎得到相同结果。
实施例1中的角度β、γ分别保持在35，40度不变，让角度α从0度一直到50度之间进行变化，得到实施例5-6、对照例3-4(参照表1)，将与实施例1同样地进行喷雾试验，结果表示在表1。结果表明角度α在15-45度的范围内，显示出良好的喷雾性。
表1角度α不同的药物导出部对粉末药物喷雾性的影响 CV*变动系数=标准偏差/平均值[实施例7-9、对照例5-7]实施例1的角度α保持在30度不变，让角度β、γ从15度一直到90度之间进行变化，得到实施例7-9、对照例5-7(参照表2)，用激光返回式粒度分布测定器测定单次被喷雾的量，以及从喷雾口(2h)出来的粉末药物的粒度分布，测定了粒径300微米以上的组分(聚集分)。结果表示在表2。结果表明对照例5，7喷雾量减少；对照例6粒子的分散性恶化。
表2角度β及γ不同的药物导出部对粉末药物分散性的影响 [实施例10-13]通过滤器(6)的凹凸来控制单次喷雾量将外侧(凸面)的容积为0.00335cm3、里面是平面(没有凹凸)的滤器A、和外侧(凸面)的容积为0.00670cm3，里面(凹面)的容积为0.00335cm3的滤器B，同药物收容室(5b)的容积为0.0314的本发明例子之一的药物多剂量给药器分别在外面、里面进行连接，进行药物粉末的喷雾试验。即滤器A的外面朝着药物收容室(5b)安装的时候(实施例10)，收容室的容积成为0.0314-0.00335=0.02805cm3，同样地滤器A的里面朝着药物收容室(5b)安装的时候(实施例11)为0.0314cm3；滤器B的外面朝着药物收容室(5b)安装的时候(实施例12)，收容室的容积成为0.0314-0.00670=0.02470cm3，同样地滤器B的里面朝着药物收容室安装的时候(实施例13)为0.0314+0.00335=0.03475cm3。
在此种情况下，将药物粉末650mg填充入药物贮藏室，各以n=6进行喷雾时的平均喷雾量以及CV％表示在表3。
表3不同凹凸滤器的平均喷雾量及CV％ 工业上应用前景本发明能够提供一种粉末药物多剂量给药器，具有以下特点携带方便，使用时操作简单，可以准确地将一定剂量的粉末药物进行喷雾、吸入给药，并且价格较便宜。在应用上具有优异的效果。
本发明特别适用于将粉末药物的多次使用的量收纳在容器内，且单次的使用量是微量的给药器。
符号的说明1…主体 13c…非圆形孔2…药物导出部14…中心孔2c…通道2d…通道2e…底面2f…孔2g…管道2h…喷雾口2i…面2j…圆形端面的轴部2k…非圆形端面的轴部21…翼2m…凹陷3…泵部分4…盖部分5…药物贮藏部5a…药物贮藏室5b…药物收容室6…滤器7…突起8…突起(轴)8…主体盖10…接合部11…轴孔12…槽12a…槽的一端12b…槽的一端13…旋转式喷雾计量切换装置13a…大直径的圆筒部分13b…小直径的圆筒部分


粉末物质多剂量给药器,其中单剂量药物收容部(5b)设置在贮藏多剂量药物的药物贮藏室(5a)的底面下部,药物导出部(2)与底面之间一边保持接触,一边在填充位置和给药位置之间可以移动,在填充位置将药物收容部对应于药物贮藏室开口,以填充药物,从填充位置向给药位置移动的时候,药物收容部内的粉末药物经研磨计量为单次剂量给药操作份;在给药位置,通过操作泵部(3)经滤器(6)和管道(2g,2d,2e)将药物收容部的药物喷射到外部。