专利名称：用于影响体重减轻的抗惊厥药和抗精神病药的组合物的制作方法相关申请本申请要求由Gadde等提交于2004年10月5日，名为“COMPOSITIONS OF AN ANTICONVULSANT AND ANANTIPSYCHOTIC DRUG AND METHODS OF USING THE SAME FORAFFECTING WEIGHT LOSS”的美国临时专利申请序列号60/616,393，由Ranga Krishnan于2004年5月3日提交的名为“COMPOSITIONS FORAFFECTING WEIGHT LOSS”的美国临时专利申请序列号60/567,896，由Gadde等于2004年1月13日提交的，名为″METHOD FOR REDUCINGWEIGHT GAIN RISK ASSOCIATED WITH ANTIDEPRESSANTTHERAPY″的美国临时专利申请序列号60/535,800，和由Gadde等于2004年1月13日提交的，且名为“METHOD FOR REDUCING WEIGHT GAINRISK ASSOCIATED WITH ANTIDEPRESSANT THERAPY”的美国临时专利申请序列号60/535,799的优先权，将它们全部内容并入本文作为参考。发明领域本发明是用于在个体中治疗肥胖症和用于影响体重减轻的药物组合物和方法的领域。相关领域描述肥胖症是以在体内积累过量脂肪为特征的疾病。已经将肥胖症视为疾病的主要原因之一，并且作为全球性问题出现。在普通人群中，并发症诸如高血压、非胰岛素依赖型糖尿病、动脉硬化、血脂异常、某些形式的癌症、睡眠呼吸暂停，和骨关节炎的增加的病例涉及增加的肥胖症的病例。肥胖症根据体重指数(BMI)进行定义。将肥胖症计算为重量(kg)/[高度(m)]2。按照美国疾病控制和预防中心(CDC)和世界卫生组织(WHO)(WorldHealth Organization Physical statusThe use and interpretation ofanthropometry.Geneva，SwitzerlandWorld Health Organization 1995.WHOTeclanical Report Series)的指导，对于超过20岁的成年人，BMI落入这些类别之一将于18.5视为重量不足，18.5-24.9为正常，25.0-29.9为超重，并且将30.0及以上视为肥胖症。在1994年以前，通常将肥胖症视为心理问题。1994年，adipostatic激素瘦蛋白的发现(Zhang et al.，″Positional cloning of the mouse obese geneand its human homologue，″Nature 1994；372425-432)提出这样的认识，即在某些情形中，肥胖症可能具有生化基础。这种认识的推论是治疗肥胖症可以通过化学方法来实现的观点。从那时起，有许多这样的化学治疗方法进入市场。这些尝试中最著名的是引入Fen-Phen，芬氟拉明和芬特明的组合。不幸的是，发现芬氟拉明导致心脏-瓣膜并发症，这在一些情形中导致使用者的死亡。从此，芬氟拉明退出了市场。关于其它组合治疗方法，特别是在精神性饮食疾病的领域中已经取得了一些有限的成功。一个这样的实例是Devlin，et al.，Int.J.Eating Disord.28325-332，2000，其中芬特明和氟西汀的组合显示在治疗狂饮-进食障碍中有一些功效。当然，这种疾病仅对于小部分群体是个问题。除了满足医学上肥胖症的严格定义的那些个体，相当数量的成年人是超重。这些超重的个体将也从有效减轻体重的组合物的可用性中获益。因此，在本领域中有未满足的需要，即提供可以影响体重减轻的药物组合物，而不会具有其它不利的副作用。发明概述本发明公开了用于影响(affecting)体重减轻的组合物，其包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是精神治疗药物并且所述第二化合物是抗惊厥药。本发明还公开了降低与使用抗抑郁药或其它抗精神病药相关的体重增加的风险的方法。优选实施方案的详细描述更新一代的抗抑郁药似乎与心血管副作用和毒性相关的可能性更少，所述心血管副作用和毒性与前代抗抑郁药，诸如三环抗抑郁药或单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)相关联。目前，更新一代的抗抑郁药包括选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(例如，氟西汀，氟伏沙明，舍曲林，帕罗西汀，西酞普兰，和依他普仑)，文拉法辛，度洛西汀，奈法唑酮，米安色林司普替林，维喹啉曲唑酮，氰帕明，和米氮平。重量增加是关于更新一代的抗抑郁药，特别是关于帕罗西汀(PAXIL?PAXIL CR?))和米氮平的主要问题(Fava，J.Clin.Psych.61(suppl.11)37-41(2000)；Carpenter et al，J.Clin.Psych.6045-49(1999)；Aronne et al，J.Clin.Psych.64(suppl.8)22-29(2003)，将它们两者的全部内容并入本文作为参考)。大部分用帕罗西汀，米氮平，及其它抗抑郁药诸如文拉法辛(EFFEXOR?，EFFEXOR XR?)治疗的患者体重显著增加。大多数这些患者发现由于治疗，甚至在中断使用特定的抗抑郁药后，减轻重量是困难的。重量增加在患者中是不可接受的并且是对于抗抑郁药治疗不依从的主要原因(Cash et al，Percep.Motor Skills 90453-456(2000)；Deshmukh et al，Cleveland Clinic J.Med.70614-618(2003)，将它们两者的全部内容并入本文作为参考)。不被任何特定的理论所束缚，认为对于观察到的重量增加的可能机制包括米氮平的组胺H1受体的拮抗作用，和在帕罗西汀情形中的抗胆碱能作用。
唑尼沙胺是市售的抗惊厥药，其被作为对于具有部分癫痫发作的成人的辅助治疗。不被任何特定的理论所束缚，认为抗癫痫活性的机制似乎是1)钠-通道的封闭；和，2)向内T型钙流的减少。此外，唑尼沙胺与GABA/苯二氮杂?受体复合物结合，而不会产生在氯化物流出中的变化。此外，唑尼沙胺促进5-羟色胺和多巴胺能神经传递并具有对碳酸酐酶的弱抑制作用。
唑尼沙胺已经显示在表现初期肥胖症的患者中导致明显的重量减轻(与市售的减肥药相当)(Gadde等，JAMA 2891820-1825(2003)，将其全部内容并入本文作为参考)。推测是唑尼沙胺对5-羟色胺，多巴胺和碳酸酐酶的CNS浓度的影响为这种作用负责。存在唑尼沙胺增加5-羟色胺和多巴胺合成速率的证据(Hashiguti et al，J Neural Transm Gen Sect.1993；93213-223；Okada et al，Epilepsy Res.1992；13113-119，将它们两者全部内容并入本文作为参考)。存在另外的证据，显示唑尼沙胺刺激多巴胺D2受体(Okada et al，Epilepsy Res.1995；22193-205，将其全部内容并入本文作为参考)。唑尼沙胺被良好地耐受，与安慰剂治疗相比，疲劳是发生得更频繁的仅有的副作用。
因此，本发明人已经确定通常使用抗惊厥药在减少或防止与使用药物诸如抗抑郁药，特别是更新一代的抗抑郁药，抗组胺药，和5-羟色胺受体拮抗剂，诸如5HT2C受体拮抗剂相关的重量增加中是有效的。
本发明的方面是提供，至少部分，降低与抗抑郁药治疗相关的重量增加的风险的方法。这些方法包括使用促进重量减少的抗惊厥药。本发明的方法还在针对与使用抗抑郁药无关的重量增加的个体中是有效的。
因此，在第一个方面，本发明涉及用于治疗肥胖症或用于影响重量减轻的组合物，所述组合物包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是精神治疗药物且第二化合物是抗惊厥药。
在某些实施方案中，所述抗惊厥药在哺乳动物中，在减少惊厥方面是有效的。所述哺乳动物可以选自由小鼠，大鼠，兔，豚鼠，狗，猫，绵羊，山羊，牛，灵长类动物，诸如猴、黑猩猩和猿和人组成的组。
在一些实施方案中，精神治疗药物是抗抑郁药，antimigrane，antibipolar，抗躁狂症药物，情绪稳定剂，或抗癫痫药。抗抑郁药的实例包括帕罗西汀和米氮平。Antimigrane药物的实例包括舒马曲坦，佐米曲普坦，elatriptan及其它triptans。Antibipolar药物的实例包括，锂，丙戊酸盐，卡马西平(carbamezepine)，氧化马西平(oxycarbamezepine)，lamotrogine，噻加宾，奥氮平，氯氮平，利培酮，喹硫平，阿立哌唑，齐拉西酮和苯二氮杂?类。在一些实施方案中，精神治疗药物包括锂盐。在其它的实施方案中，精神治疗药物是丙戊酸盐，其包括丙戊酸盐(valproate)的盐和丙戊酸的游离酸形式。这些药物的药用盐或前药，上述药物的缓释制剂，以及上述药物的组合也包括在内。在一些实施方案中，锂盐可以是碳酸锂或柠檬酸锂。在一些实施方案中，锂药物以缓释制剂的形式存在。
在一些实施方案中，本发明涉及包括唑尼沙胺和锂盐的组合物，其如本文所述并且以本文所述的制剂的形式存在。在其它的实施方案中，本发明涉及组合物，所述组合物包括唑尼沙胺和丙戊酸，或其药用盐诸如丙戊酸盐的不同盐、其酯、酰胺或前药。
在某些实施方案中，抗抑郁药是式I的化合物 其中W是氮，CH，氧，或硫；R1选自由氢，任选地取代的C1-6烷基，任选地取代的C3-8环烷基，任选地取代的C2-6链烯基，任选地取代的C2-6炔基，任选地取代的C1-6烷氧基烷基，和任选地取代的芳基和芳烷基组成的组；R2，R3，R4，和R5每个独立地选自由氢，卤素，任选地取代的C1-6烷基，任选地取代的C1-6烷氧基，任选地取代的C2-6链烯基，任选地取代的C2-6炔基，任选地取代的C1-6烷氧基烷基，任选地取代的C1-6烷硫基，全卤代烷基，CN，COR10，CONHR10，杂烷基和NO2组成的组；R6，R7，R8，和R9每个独立地选自由氢，卤素，任选地取代的C1-6烷基，任选地取代的C1-6烷氧基，任选地取代的C2-6链烯基，任选地取代的C2-6炔基，任选地取代的C1-6烷氧基烷基，任选地取代的C1-6烷硫基，全卤代烷基，CN，COR10，CONHR10，杂烷基和NO2组成的组；术语“药用盐”指化合物的制剂，所述化合物的制剂不导致对施用其的生物的明显刺激，并且不消除化合物的生物活性和性质。药用盐可以通过使本发明的化合物与无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等反应来获得。药用盐还可以通过使本发明的化合物与碱反应来形成盐诸如铵盐，碱金属盐诸如钠或钾盐，碱土金属盐诸如钙或镁盐，有机碱诸如二环己胺，N-甲基-D-葡糖胺，三(羟甲基)甲胺的盐，及其与氨基酸诸如精氨酸，赖氨酸等形成的盐。
“前药”指在体内被转化为母体药物的药剂。前药经常是有用的，因为在某些情况中，它们可以比母体药物更易于施用。它们可以，例如，通过口服施用而可为生物利用，而母体药物则不然。前药还可以在药物组合物中具有超过母体化合物的提高的溶解度，或可以显示增加的适口性或更易于配制。在不局限于此的情况下，前药的一个实例是本发明的化合物，所述本发明的化合物作为酯(“前药”)施用从而促进其穿过其中水溶解度不利于迁移的细胞膜的传递，但是一旦在细胞内，所述本发明的化合物被代谢水解为羧酸，活性个体，在所述细胞内水溶解度是有利的。前药的另一个实例可以是结合酸性基团的短肽(多氨基酸)，其中所述肽被代谢从而提供活性部分。
在另一个实施方案中，所述抗抑郁药是三环抗抑郁药。三环抗抑郁药的实例包括，但不限于，丙米嗪，地昔帕明，曲米帕明，去甲替林，氯米帕明，多塞平，阿米替林，马普替林，普罗替林，度硫平(dothiapen)，司普替林，氰帕明，和马普替林。马普替林，一种非常有效的抗抑郁药没有广泛使用，因为其导致癫痫发作的风险。马普替林和唑尼沙胺或其它抗惊厥药的组合具有减少癫痫发作的风险的另外的益处，除了减少由于使用抗抑郁药而导致的重量增加的风险。对于唑尼沙胺组合以氯米帕明，另一种与相对更高的癫痫发作的风险相关的三环化物，它们也是正确的。
在另一个实施方案中，所述抗抑郁药是单胺氧化酶抑制剂(MAO抑制剂)。MAO抑制剂的实例包括，但不限于，苯乙肼(Nardil?)，反苯环丙胺(Parnate?)，异卡波肼(Marplan?)，吗氯贝胺(Aurorix?)，溴法罗明，西莫沙酮，氯吉兰，和拉扎贝胺。
在某些实施方案中，抗组胺药是司普替林(setiptilinie)，teciptiline，ORG8282(Organon，Netherlands)，或MO 8282(Mochida，Japan)其中之一。
在一些实施方案中，所述5HT2C受体拮抗剂选自colozapine，N-去甲基氯氮平，和氯氮平-N-氧化物。
在一些实施方案中，第二化合物是抗惊厥药。抗惊厥药的实例包括巴比妥酸盐(酯)，苯二氮杂?类，GABA类似物，乙内酰脲类，混杂的多种抗惊厥药，苯基三嗪，和琥珀酰亚胺。巴比妥酸盐(酯)的实例包括戊巴比妥。苯二氮杂?类的实例包括氯硝西泮，氯氮?，苯二氮杂?和地西泮。GABA类似物的实例包括噻加宾，普加巴林，和加巴喷丁。乙内酰脲类的实例包括磷苯妥英，苯妥英，和5，5-苯妥英。混杂的抗惊厥药的实例包括卡马西平，丙戊酸盐，丙戊酸，双丙戊酸(divalproex)，非尔氨酯，左乙拉西坦，卡马西平，托吡酯，奥卡西平和唑尼沙胺。苯基三嗪的实例是拉莫三嗪。琥珀酰亚胺的实例包括甲琥胺和乙琥胺。上述药物的缓释制剂，其药用盐或前药，以及上述药物的组合也包括在内。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗肥胖症或用于影响重量减轻的组合物，所述组合物包括唑尼沙胺和米氮平。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗肥胖症和用于影响重量减轻的组合物，所述组合物包括唑尼沙胺和帕罗西汀。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗肥胖症和用于影响重量减轻的组合物，所述组合物包括唑尼沙胺和文拉法辛。
在某些实施方案中，本发明涉及用于影响重量减少或用于预防重量增加的组合物，所述组合物包括唑尼沙胺和米氮平。在其它实施方案中，本发明涉及用于重量减轻或用于预防重量增加的组合物，所述组合物包括安非他酮和米氮平。在另外的实施方案中，本发明涉及用于影响重量减少或用于预防重量增加的组合物，所述组合物包括唑尼沙胺和司普替林。在其它实施方案中，本发明涉及用于影响重量减少或用于预防重量增加的组合物，所述组合物包括安非他酮和司普替林。在另外的实施方案中，本发明涉及影响重量减少或预防重量增加的组合物，所述组合物包括唑尼沙胺，安非他酮，和米氮平。在其它实施方案中，本发明涉及影响重量减少或预防重量增加的组合物，所述组合物包括唑尼沙胺，安非他酮和司普替林。
在整个本公开内容中，当提到指定为，例如唑尼沙胺、安非他酮、司普替林、米氮平，或丙戊酸盐的具体化合物时，要理解的是本公开内容的范围涵盖所指化合物的药用盐、酯、酰胺、或前药。此外，如果所指定的化合物包括手性中心，本公开内容的范围还包括包含两种对映异构体的外消旋混合物的组合物，以及包含各自基本上不含其它对映异构体的每种对映异构体的组合物。因此，例如，本文意欲包含基本上不含R对映异构体的S对映异构体的组合物，或包含基本上不含S对映异构体的R对映异构体的组合物。所谓“基本上不含”意为，所述组合物包含少于10％，或少于8％，或少于5％，或少于3％，或少于1％的次要对映异构体。如果指定的化合物包括超过一个的手性中心，本公开内容的范围还包括包含各种非对映异构体的混合物的组合物，以及包含基本上不含其它的非对映异构体的每种非对映异构体。因此，例如，商购的米氮平是包含两种单独的对映异构体的外消旋混合物。在整个本公开内容中所指的“米氮平”包括包含米氮平的外消旋混合物的组合物，包含基本上不含(-)对映异构体的(+)对映异构体的组合物，和包含基本上不含(+)对映异构体的(-)对映异构体的组合物。
在另一个方面，本发明涉及影响重量减轻的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并用精神治疗药物和抗惊厥药来治疗该个体。所述精神治疗药物和抗惊厥药如上所述。
在某些实施方案中，个体具有超过25的体重指数(BMI)。在其它的实施方案中，个体具有超过30的BMI。在其它实施方案中，个体具有超过40的BMI。然而，在一些实施方案中，个体可以具有少于25的BMI。在这些实施方案的一些中，其对于影响重量减轻的健康或美容目的可以是有益的，由此甚至进一步地减少BMI。在一些实施方案中，由于抗抑郁药治疗的结果，个体达到了上述BMI。在其它实施方案中，在没有使用抗抑郁药的情况下，个体达到上述BMI。
在一些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括向个体施用第一化合物和第二化合物，其中第一化合物是精神治疗药物，且第二化合物是抗惊厥药。
在一些实施方案中，第一化合物和第二化合物差不多同时施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之后进行施用。
在某些实施方案中，第一化合物和第二化合物单独进行施用。在其它实施方案中，第一化合物和第二化合物彼此共价连接从而使它们形成单一的化学个体。接着，单一化学个体被消化并且被代谢为两个单独的生理活性的化学个体；其中之一是第一化合物而另一个是第二化合物。
在某些实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺且第二化合物是米氮平。在其它实施方案中，第一化合物是安非他酮，且第二化合物是米氮平。在另外的实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺，且第二化合物是司普替林。在其它实施方案中，第一化合物是安非他酮，且第二化合物是司普替林。在另外的实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺和安非他酮的组合，且第二化合物是米氮平。在其它实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺和安非他酮的组合，且第二化合物是司普替林。
在一些实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺，且第二化合物是锂盐，其如本文所述，并且以本文所述的制剂存在。在其它的实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺，且第二化合物是丙戊酸，或其药用盐，诸如丙戊酸盐的不同盐，其酯，酰胺或前药。
在一些实施方案中，第一化合物是托吡酯，第二化合物是锂盐，其如本文所述并且以本文所述的制剂存在。在其它的实施方案中，第一化合物是托吡酯，第二化合物是丙戊酸，或其药用盐，诸如丙戊酸盐的不同盐，其酯，酰胺或前药。
在另一个方面，本发明涉及在个体中增加饱满感的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且用第一化合物和第二化合物治疗该个体，其中所述第一化合物是精神治疗药物，第二化合物是抗惊厥药。
在一些实施方案中，第一化合物和第二化合物几乎同时进行施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之后进行施用。
在又一方面，本发明涉及抑制个体的食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且通过向个体施用第一化合物和第二化合物来治疗该个体，其中所述第一化合物是精神治疗药物，第二化合物是抗惊厥药。
在一些实施方案中，第一化合物和第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之后进行施用。
在某些实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺且第二化合物是米氮平。在其它实施方案中，第一化合物是安非他酮，且第二化合物是米氮平。在另外的实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺，且第二化合物是司普替林。在其它实施方案中，第一化合物是安非他酮，且第二化合物是司普替林。在另外的实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺和安非他酮的组合，且第二化合物是米氮平。在其它实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺和安非他酮的组合，且第二化合物是司普替林。
在另一个方面，本发明涉及增加个体中能量消耗的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且通过向个体施用第一化合物和第二化合物来治疗该个体，其中第一化合物是精神治疗药物且第二化合物是抗惊厥药。
在一些实施方案中，第一化合物和第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之后进行施用。
在本文公开的某些实施方案中，向个体给药包括两种或更多化合物的组合的药用组合物从而影响重量减轻。在这些实施方案中的一些中，每种化合物是单独的化学实体。然而，在其它的实施方案中，两种化合物通过化学键诸如，共价键，连接在一起从而使两种不同的化合物形成相同分子的不同部分。选择化学键从而在进入体内后，诸如通过酶促作用、酸水解、碱水解等来打断所述键，并且接着形成两个单独的化合物。
本发明的方面还涉及降低重量增加的风险的方法，所述重量增加的风险与抗抑郁药、抗组胺药或5-羟色胺受体拮抗剂的施用相关联。本发明的其它方面还涉及使代谢风险因子最低化的方法，所述代谢风险因子与重量增加相关联，诸如高血压、糖尿病和血脂异常。在一个实施方案中，所述方法包括向接受了抗抑郁药的哺乳动物施用一定量的唑尼沙胺，或其它促进重量减轻的抗惊厥药，所述量足以降低与抗抑郁药相关联的重量增加的风险。在一个备选的实施方案中，所述方法包括以足以降低与抗抑郁药相关联的重量增加的风险的量，向接受了抗抑郁药的哺乳动物施用唑尼沙胺或托吡酯，或其它促进重量减轻的抗惊厥药(包括阻断kainate/AMPA(D，L-α-氨基-3-羟基-5-甲基-异?唑丙酸)亚型谷氨酸盐受体的试剂)和安非他酮或其它的化合物的组合，所述其它化合物通过摄取抑制或其它机制增加去甲肾上腺素和/或多巴胺的活性。
在某些实施方案中，本发明的方法涉及在个体中降低重量增加的风险，所述个体已经处于抗抑郁药的治疗中，或将要开始抗抑郁药的治疗。在这些实施方案中，除了抗抑郁药之外，如本文所述，向个体施用包含抗惊厥药和精神治疗药物的组合物，其中所述精神治疗药物不是抗抑郁药。因此，在一些实施方案中，向服用米氮平或司普替林的个体给药包含唑尼沙胺的组合物或包含唑尼沙胺和安非他酮的组合物。在其它的实施方案中，向服用米氮平或司普替林的个体施用包含唑尼沙胺的组合物或包含唑尼沙胺和丙戊酸盐的组合物。在另外的实施方案中，向服用了米氮平或司普替林的个体施用包含唑尼沙胺的组合物或包含唑尼沙胺和文拉法辛的组合物。
在某些实施方案中，用在本发明的方法中的降低重量增加风险的药剂包括唑尼沙胺或托吡酯(及其药用盐)。在其它的实施方案中，使用其它的甲氨磺酰衍生物，诸如在美国专利4,172,896中所述的那些，或其它的氨基磺酸盐(酯)(包括氨基磺酸盐(酯)取代的单糖)，诸如在美国专利4,513,006中描述的那些，将它们全部内容并入本文作为参考。
在另外的实施方案中，降低重量增加风险的药剂是安非他酮；而在其它的实施方案中，使用在美国专利3,819,706和3,885,046中公开的化合物，将它们两者的全部内容并入本文作为参考。在另外的实施方案中，降低重量增加的风险的药剂是诸如通过再摄取抑制或其它机制，增加去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的化合物。上述的所有美国专利是。
增加去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的化合物包括去甲肾上腺素激动剂，诸如苯甲曲秦和苄非他明；去甲肾上腺素再摄取抑制剂诸如阿托西汀、安非他酮、radafaxine、thionisoxetine和瑞波西汀；多巴胺激动剂，诸如卡麦角林，金刚烷胺，利舒脲，培高利特，罗匹尼罗，普拉克索和溴隐亭；去甲肾上腺素释放剂，例如安非拉酮；混合的多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如，安非他酮；多巴胺再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如安非他酮和马吲哚；或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如西布曲明、文拉法辛和度洛西汀。
适合于按照本发明治疗的哺乳动物可以正在接受任何与重量增加相关联的抗抑郁药。然而，典型地，抗抑郁药是更新一代的抗抑郁药(例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(例如，氟西汀，氟伏沙明，舍曲林，帕罗西汀，西酞普兰，和依他普仑)，文拉法辛，奈法唑酮，和米氮平))，特别地是帕罗西汀或米氮平。
在本文所述的药物组合物中施用的降低重量增加风险的药剂的量可以随患者、患者正在接受的抗抑郁药、施用途径和寻求的结果而变化。对于具体患者的最佳给药方案可以容易地由本领域技术人员所确定。
按照本发明，例如唑尼沙胺或托吡酯和安非他酮(包括缓释制剂)的组合提供使代谢风险最小化的有效方式，所述代谢风险与重量增加和/或抗抑郁药应用相关联(例如，II型糖尿病)。所述组合可以比例如，单独的唑尼沙胺或托吡酯治疗更有效，并且具有更少的副作用。在神经药理学上，以例如安非他酮和唑尼沙胺或托吡酯的组合来靶向所有的三种主要的调节食欲和重量的神经递质，即，5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。例如，唑尼沙胺或托吡酯的副作用(诸如嗜眠，心理动作缓慢，认知损伤，疲劳和抑郁)可以通过，例如安非他酮的失眠、激活、心理动作激发和抗抑郁作用来抵消。在另一方面，唑尼沙胺或托吡酯，例如可以减少与例如安非他酮相关联的癫痫发作的风险。可以将更低剂量的两种类型的药物用在组合治疗中，由此进一步减少总体上的副作用负担。
关于唑尼沙胺的药物代谢动力学，其肾排泄和抑制或减少肝微粒体酶的最小潜能是在与抗抑郁药，特别是更新一代的抗抑郁药组合应用概念中的有利性质。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其如本文所述，包含精神治疗药物和抗惊厥药的组合，或如本文所述包含连接分子，和生理可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其组合。
适合的施用途径和适合于它们的组合物的一些实施方案的细节可以见于，例如美国专利号6,110,973，5,763,493，5,731,000，5,541,231，5,427,798，5,358,970和4,172,896中，及其引用的专利中，将它们的全部内容，包括任何附图
都并入本文作为参考。
术语“药物组合物”指本发明的化合物及其它化学组分，诸如稀释剂或载体的混合物。所述药物组合物促进所述化合物向生物的施用。施用化合物的多项技术存在于现有技术中，包括，但不限于，口服、注射、气溶胶、肠胃外和局部施用。药物组合物还可以通过使化合物与无机或有机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等反应而获得。
术语“载体”定义促进化合物向细胞或组织中整合的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是常用的载体，因为其促进许多有机化合物被摄取到生物的细胞或组织中。
术语“稀释剂”定义在水中被稀释的化合物，其将溶解目标化合物并且稳定所述化合物的生物活性形式。将溶解在缓冲溶液中的盐用作本领域中的稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸缓冲盐溶液，因为其模拟人血液中的盐条件。由于缓冲盐可以在低浓度控制溶液的pH，缓冲稀释剂极少改变化合物的生物活性。
术语“生理可接受的”定义不消除化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
本文所述的药物组合物可以本身，或以这样的药物组合物形式向人患者进行施用，在所述药物组合物中，当在组合治疗中时，混合以其它活性成分，或适合的载体或赋形剂。本申请的化合物的配制和施用的技术可以见于“Remington′s Pharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990中。
适合的施用途径可以，例如包括口服、直肠、跨黏膜或肠施用；肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内、或眼内注射。
备选地，所述化合物可以以局部而不是全身方式，例如通过直接将化合物注射到肾脏或心脏区域，经常以长效制剂或缓释制剂的形式进行施用。此外，可以在靶向药物递送系统，例如在包被以组织特异性抗体的脂质体中来施用药物。所述脂质体将靶向器官并且由所述器官选择性地摄取。
本发明的药物组合物可以以其本身已知的方式，例如通过常规混合、溶解、成粒、糖衣丸-制造、研磨、乳化、包封、包埋或片剂化方法来制备。
因此，可以使用一种或多种生理可接受的载体，以常规方式来配制按照本发明应用的药物组合物，所述生理可接受的载体包括促进活性化合物到可以药用的制剂中的赋形剂和辅助剂。适合的制剂取决于选择的施用途径。众所周知的技术、载体和赋形剂的任一种可以适当地并且如本领域，例如，在上述Remington’s Pharmaceutical Sciences中所理解的来使用。
对于注射，可以以水溶液，优选地以生理相容性缓冲液诸如Hanks′s溶液、林格氏溶液或生理盐缓冲液来配制本发明的药剂。对于跨黏膜施用，将适合于待透过的屏障的渗透剂用在所述制剂中。这些渗透剂是本领域通常已知的。
对于口服施用，可以通过将所述活性化合物组合以本领域众所周知的药用载体来容易地进行配制。这些载体能够使本发明的化合物被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、结晶浆液、混悬液等以用于待治疗的患者的口服摄取。可以通过将一种或多种固体赋形剂与本发明的药物组合混合在一起，任选地研磨得到的混合物，并且在如果需要，加入适合的助剂后，处理颗粒的混合物获得片剂或糖衣丸核心来获得用于口服使用的药物制剂。具体而言，适合的赋形剂是填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂诸如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。
给糖衣丸核心提供适合的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇，和/或二氧化钛，lacquer溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素加入片剂或糖衣丸包衣以用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用，包括舌下使用的药物制剂，其包括由明胶制成的推入-契合胶囊，以及由明胶和增塑剂，诸如甘油或山梨糖醇制成的软的密封的胶囊。所述推入-契合胶囊可以包含与填充剂诸如乳糖，粘合剂诸如淀粉，和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适合的液体，诸如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇中。此外，可以加入稳定剂。用于口服施用的所有制剂应该以适合于这些施用的剂量存在。
对于口含施用，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入进行施用，在使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳，或其它适合的气体的情况下，按照本发明使用的化合物方便地从受压的包装或喷雾器中以气溶胶喷雾剂的形式进行递送。在受压的气溶胶的情形中，剂量单位可以通过提供阀门从而递送定量的量来确定。可以配制用在吸入器或吹药器的，例如明胶的胶囊和药筒，其包含化合物的粉末混合物和适合的粉末基质诸如乳糖或淀粉。
可以配制化合物来用于肠胃外施用，所述肠胃外施用通过注射，例如，通过推注或持续输注来进行。用于注射的制剂可以以单位剂量形式，例如以具有添加的防腐剂的安瓿或多剂量容器存在。所述组合物可以采取这样的形式如在油性或水性赋形剂中的混悬液、溶液或乳剂，并可以包含配剂(formulatory agents)诸如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物制剂包括以水溶性形式存在的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的混悬液可以制备为适合的油性注射混悬液。适合的亲脂性溶剂或载体或赋形剂包括脂肪油诸如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混悬液可以包含增加混悬液的粘性的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，所述混悬液还可以包含适合的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂从而容许制备高浓度的溶液。
备选地，活性成分可以在使用前，以粉末形式存在以用于以适合的赋形剂，例如无菌的无致热原的水构建。
所述化合物还可以被配制在直肠组合物诸如栓剂或滞留型灌肠剂中，例如包含常规栓剂基质诸如可可脂或其它的甘油酯。
除了前面所述的制剂，还可以将所述化合物配制为长效制剂。这些长效制剂可以通过植入(例如，皮下地或肌内地)或通过肌内注射来进行施用。因此，例如，所述化合物可以与适合的聚合物或疏水性物质一起进行配制(例如，被配制为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或被配制为微溶的衍生物，例如，被配制为微溶的盐。
本发明的疏水化合物的药用载体是共溶剂系统，所述共溶剂系统包括苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物，和水相。常用的共溶剂系统是VPD共溶剂系统，所述VPD共溶剂系统是在无水乙醇中补足体积的3％w/v苯甲醇溶液，8％w/v的非极性表面活性剂聚山梨酯80TM，65％w/v的聚乙二醇300。天然地，共溶剂系统的比例可以相当大地变化而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，共溶剂组分的特性可以变化例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂来取代POLYSORBATE 80TM；聚乙二醇的级分大小可以变化；其它生物相容性的聚合物可以取代聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；并且其它的糖或多糖可以取代葡萄糖。
备选地，可以使用疏水药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳剂是疏水药物的递送媒介或载体的众所周知的实例。也可以使用某些有机溶剂诸如二甲亚砜，尽管通常以更大的毒性为代价。此外，可以使用缓释系统，诸如包含治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质来递送化合物。各种缓释物质已经确定，并且是本领域那些技术人员众所周知的。缓释胶囊可以，取决于它们的化学性质，释放化合物达数周到多至超过100天。根据所述治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用蛋白质稳定的另外的策略。
可以将用在本发明的药物组合中的许多化合物提供为具有药物相容性抗衡离子的盐。可以与许多酸形成药物相容性盐，所述酸包括，但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。与相应的游离酸或碱形式相比，盐倾向于在水性或其它质子溶剂中更易溶解。
适合用在本发明中的药物组合物包括这样的组合物，在所述组合物中以有效获得其意欲目的的量来包含活性成分。更具体地，治疗有效量意为有效预防、减缓或改善疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活的化合物的量。对治疗有效量的确定完全在本领域那些技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
可以根据患者的状况由各个医师来选择本发明的药物组合物的精确配制，施用的路径和剂量(见，例如，Fingl等.1975，在“ThePharmacological Basis of Therapeutics″，Ch.1 p.1中)。典型地，施用于患者的组合物的剂量范围可以在从约0.5到1000mg/kg患者体重。根据患者的需要，剂量可以是单次或在一天或多天过程中给药两次或更多次的系列。注意对于在本公开内容中提到的几乎所有的具体化合物而言，已经确定了治疗至少一些疾病的人的剂量。因此，在大部分情形中，本发明将使用那些相同的剂量，或在约0.1％和500％之间的剂量，更优选地在已确定的人剂量的约25％和250％之间。在没有确定人剂量时，如在新发现的药物化合物的情形中，可以从ED50或ID50值，或来自体外或体内研究的其它适合的值来推断适合的人剂量，如通过在动物中的毒性研究和功效研究所检定的那样。
尽管将在药物-药物的基础上确定精确的剂量，在大多数情形中，可以作出关于剂量的一些总结。成年人患者的每日剂量方案可以是例如，口服剂量为每种成分0.1mg和6000mg之间，优选地在1mg和5000mg之间，例如25到5000mg之间，或静脉内、皮下或肌内剂量为每种成分0.01mg和100mg之间，优选地在0.1mg和60mg之间，例如每种成分的1到40mg，所述每种成分是被计算为游离碱的本发明的药物组合物或其药用盐的每种成分，所述组合物每天施用1-4次。备选地，本发明的组合物可以通过持续的静脉内输注，优选地以每种成分多到每天400mg的剂量来施用。因此，每种成分的口服施用的总日剂量将典型地在1到2500mg的范围内，并且通过肠胃外施用的总日剂量将典型地在0.1到400mg的范围内。适合地，所述化合物将施用一段持续治疗的时期，例如达一周或更多周，或数月或数年。
在一些实施方案中，碳酸锂的剂量范围，对于口服剂量而言，将导致在约0.5和约1.5meq/l之间的锂的血液水平。在优选的实施方案中，碳酸锂的剂量范围，对于口服剂量而言，将是约900mg/天。
在某些实施方案中，丙戊酸盐的剂量范围，对于口服剂量，在约250到约5000mg/天的范围内。在优选的实施方案中，所述丙戊酸盐的剂量范围，对于口服剂量而言，将是约1500mg/天。
在另外的实施方案中，唑尼沙胺的剂量范围，对于口服剂量而言，在约25到约600mg/天的范围内。在一些实施方案中，剂量是25mg/天。在其它的实施方案中，剂量是50mg/天。在其它的实施方案中，剂量是100mg/天。
在另外的实施方案中，米氮平(mitrazepine)的剂量范围，对于口服剂量而言，在约5到约500mg/天的范围内。在一些实施方案中，所述剂量是8mg/天。在其它的实施方案中，所述剂量是16mg/天。在其它的实施方案中，所述剂量是32mg/天。在一些实施方案中，所述剂量是15mg/天。在其它的实施方案中，所述剂量是30mg/天。在其它的实施方案中，所述剂量是45mg/天。
在其它的实施方案中，对于venlafaxinor venlafaxin XR，对于口服剂量而言，剂量范围在约20mg到约600mg/天的范围内。在一些实施方案中，剂量是25mg/天。在其它的实施方案中，剂量是37.5mg/天。在其它的实施方案中，剂量是50mg/天。在一些实施方案中，剂量是75mg/天。在其它的实施方案中，剂量是100mg/天。在其它的实施方案中，剂量是150mg/天。
可以单独调整剂量的量和间隔从而提供足以维持调节效果，或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。所述MEC将对于每种化合物变化，但是可以从体外数据进行估计。获得MEC所必需的剂量将取决于个体的特征和施用途径。然而，可以将HPLC测定或生物测定用于确定血浆浓度。
还可以使用MEC值来确定给药间隔。应该使用一定方案来施用组合物，所述方案维持在MEC以上的血浆水平达10-90％的时间，优选地在30-90％的时间并且最优选地在50-90％的时间。
在局部施用或选择性摄取的情形中，药物的有效局部浓度可能不与血浆浓度相关。
当然，所施用的组合物的量将取决于被治疗的受试者、受试者的体重、痛苦的严重程度，施用的方式和处方医师的判断。
如果需要，所述组合物可以以包装或分样器装置存在，其可以包含一个或多个包含活性成分的单位剂型。所述包装可以例如包含金属或塑料箔，诸如泡眼包装。所述包装或分样器装置可以附以施用的说明书。所述包装或分样器还可以附有与以政府机构规定的形式存在的容器相关的通知，所述政府机构调控药物的生产、使用或销售，所述通知反映了所述机构批准进行人或兽医施用的药物形式。这样的通知，例如，可以是美国食品和药品监督局批准的用于处方药物的标签，或批准的产品的插件。还可以制备包含被配制在相容性药物载体中的本发明的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并且将其适应症的治疗进行标记。
本领域那些技术人员将理解的是，可以在不背离本发明的实质的前提下，作出许多和各种改进。因此，应该明确理解的是本发明的形式仅是举例说明的，而不倾向于限制本发明的范围。
特此将上述引用的所有的文献及其它信息来源的全部内容并入作为参考，如Gadde等，Obesity Res.9544-551(2001)和Gadde等，JAMA 2891820-1825(2003)那样。
本发明的一些实施方案本发明的一些实施方案如下在第一个实施方案中，本发明涉及影响重量减轻的组合物，所述组合物包含第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是精神治疗药物，且所述第二化合物是抗惊厥药。
在第二个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述精神治疗药物选自由碳酸锂、柠檬酸锂、丙戊酸盐、其混合物、及其药用盐或前药组成的组。
在第三个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物选自由巴比妥酸盐(酯)、苯二氮杂?、GABA类似物、乙内酰脲类、抗惊厥药、苯基三嗪、琥珀酰亚胺，其药用盐或前药，及其组合组成的组。
在第四个实施方案中，本发明涉及第三个实施方案的组合物，其中所述巴比妥酸盐(酯)是戊巴比妥或其药用盐或前药。
在第五个实施方案中，本发明涉及第三个实施方案的组合物，其中所述苯二氮杂?选自由氯硝西泮，阿普唑仑，利眠宁，氯氮?，地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮，普拉西泮，氟西泮，替马西泮，三唑仑，其药用盐或前药、和它们的组合组成的组。
在第六个实施方案中，本发明涉及第三个实施方案的组合物，其中所述GABA类似物选自由噻加宾、加巴喷丁、普加巴林、其药用盐或前药，和它们的组合组成的组。
在第七个实施方案中，本发明涉及第三个实施方案的组合物，其中所述乙内酰脲选自由磷苯妥英，苯妥英，5，5-苯妥英，其药用盐或前药，和它们的组合组成的组。
在第八个实施方案中，本发明涉及第三个实施方案的组合物，其中所述混杂的抗惊厥药选自由卡马西平，丙戊酸盐，丙戊酸，双丙戊酸，非尔氨酯，左乙拉西坦，卡马西平，托吡酯，奥拉西平，唑尼沙胺，其药用盐或前药、和它们的组合组成的组。
在第九个实施方案中，本发明涉及第三个实施方案的组合物，其中所述苯基三嗪是拉莫三嗪。
在第十个实施方案中，本发明涉及第三个实施方案的组合物，其中所述琥珀酰亚胺选自由甲琥胺、乙琥胺及其组合组成的组。
在第十一个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第一化合物是精神治疗药物，且所述第二化合物是唑尼沙胺。
在第十二个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第一化合物是碳酸锂或柠檬酸锂，且所述第二化合物是唑尼沙胺。
在第十三个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第一化合物是丙戊酸盐。且所述第二化合物是唑尼沙胺。
在第十四个实施方案中，本发明涉及第十二个或第十三个实施方案的组合物，其中所述唑尼沙胺以长效(time-release)制剂存在。
在第十五个实施方案中，本发明涉及影响重量减轻的方法，其包括鉴定需要其的个体并且用精神治疗药物和抗惊厥药来治疗该个体。
在第十六个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的方法，其中所述个体具有超过25的体重指数。
在第十七个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的方法，其中所述精神治疗药物选自由碳酸锂，柠檬酸锂和丙戊酸盐，上述药物的缓释制剂和上述药物的组合组成的组。
在十八个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的方法，其中所述抗惊厥药选自由巴比妥酸盐(酯)，苯二氮杂?类，GABA类似物，乙内酰脲类苯基三嗪，和琥珀酰亚胺，及其药用盐或前药组成的组。
在第十九个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的方法，其中所述抗惊厥药选自由戊巴比妥，氯硝西泮，氯氮?，苯二氮杂?，地西泮，噻加宾，加巴喷丁，普加巴林，磷苯妥英，苯妥英，苯妥英，5，5-苯妥英，carbarnazepine，丙戊酸盐，丙戊酸，双丙戊酸，非尔氨酯，左乙拉西坦，卡马西平，托吡酯，奥拉西平，唑尼沙胺，拉莫三嗪，甲琥胺，乙琥胺，上述药物的缓释制剂，和上述药物的组合组成的组。
在第二十个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时施用。
在第二十一个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前进行施用。
在第二十二个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后进行施用。
在第二十三个实施方案中，本发明涉及增加个体中饱满感的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且用第一化合物和第二化合物治疗该个体，其中所述第一化合物是精神治疗药物，且所述第二化合物是抗惊厥药。
在第二十四个实施方案中，本发明涉及第二十三个实施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时进行施用。
在第二十五个实施方案中，本发明涉及第二十三个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前进行施用。
在第二十六个实施方案中，本发明涉及第二十三个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后进行施用。
在第二十七个实施方案中，本发明涉及增加个体中能量消耗的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且用第一化合物和第二化合物治疗该个体，其中所述第一化合物是精神治疗药物，且所述第二化合物是抗惊厥药。
在第二十八个实施方案中，本发明涉及第二十七个实施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时进行施用。
在第二十九个实施方案中，本发明涉及第二十七个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前进行施用。
在第三十个实施方案中，本发明涉及第二十七个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后进行施用。
在第三十一个实施方案中，本发明涉及抑制个体的食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且用第一化合物和第二化合物治疗该个体，其中所述第一化合物是精神治疗药物，且所述第二化合物是抗惊厥药。
在第三十二个实施方案中，本发明涉及第三十一个实施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时进行施用。
在第三十三个实施方案中，本发明涉及第三十一个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前进行施用。
在第三十四个实施方案中，本发明涉及第三十一个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后进行施用。
在第三十五个实施方案中，本发明涉及影响个体中重量减轻的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且用碳酸锂和唑尼沙胺的组合来治疗该个体。
在第三十六个实施方案中，本发明涉及影响个体中重量减轻的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并且用丙戊酸盐和唑尼沙胺的组合来治疗该个体。
在第三十七个实施方案中，本发明涉及第三十五或第三十六个实施方案的方法，其中所述个体具有超过30的BMI。
在第三十八个实施方案中，本发明涉及第三十五或第三十六个实施方案的方法，其中所述个体具有超过25的BMI。
在第三十九个实施方案中，本发明涉及第三十五或第三十六个实施方案的方法，其中所述碳酸锂或丙戊酸盐以长效制剂的形式存在。
在第四十个实施方案中，本发明涉及第三十五或第三十六个实施方案的方法，其中所述碳酸锂或丙戊酸盐和唑尼沙胺的血浆浓度水平遵循相似的浓度曲线。
在第四十一个实施方案中，本发明涉及第三十九个实施方案的方法，其中所述碳酸锂或丙戊酸盐和唑尼沙胺基本上同时进行施用。
在的四十二个实施方案中，本发明涉及第三十九个实施方案的方法，其中所述碳酸锂或丙戊酸盐在唑尼沙胺之前进行施用。
在第四十三个实施方案中，本发明涉及第三十九个实施方案的方法，其中所述碳酸锂或丙戊酸盐在唑尼沙胺之后进行施用。
实施例下面的实施例不是限制性的，而仅是本发明各个方面的代表。
实施例1单独的唑尼沙胺的应用鉴定服用了抗抑郁药的个体，或将要服用抗抑郁药的个体，由于使用抗抑郁药已经增加了重量的个体，或易于由于使用抗抑郁药而增加重量的个体。除了抗抑郁药治疗之外，指导每个个体在每日一次的基础上服用25mg的唑尼沙胺的片剂。
对所述个体监控达数月的时期。推荐对剂量进行调整从而使每个个体以每6个月10％的起始重量的速率来减轻重量。然而，可以通过在个体具体需要的基础上，由治疗医师来调整每个个体的重量减轻的速率。
唑尼沙胺的剂量可以从约25mg到约800mg/天，通常每天给药1次或分成(例如，等量地)多次剂量。优选地，所述剂量从约100mg到约600mg/天，更优选地，剂量从约200mg到约400mg/天。然而，使用在这些范围之外的剂量可能是必需的。通常以25mg，50mg，和100mg的剂量制备和出售唑尼沙胺片剂。可以将单独的片剂或片剂的组合用于实现所需的给药。
实施例2单独的托吡酯的应用鉴定服用了抗抑郁药的个体，或将要服用抗抑郁药的个体，由于使用抗抑郁药已经增加了重量的个体，或易于由于使用抗抑郁药而增加重量的个体。除了抗抑郁药治疗之外，指导每个个体在每日一次的基础上服用25mg的托吡酯的片剂。
对所述个体监控达数月的时期。推荐对剂量进行调整从而使每个个体以每6个月10％的起始重量的速率来减轻重量。然而，可以通过在个体具体需要的基础上，由治疗医师来调整每个个体的重量减轻的速率。
托吡酯的剂量可以从约25mg到约1600mg，优选地从约50mg到约600mg，更优选地从约100mg到约400mg。然而，使用在这些范围之外的剂量可能是必需的。
实施例3唑尼沙胺和米氮平(mitrazepine)的组合鉴定具有超过25的BMI的个体。指导个体除了在每日一次的基础上服用一片米氮平片剂之外，在每日一次的基础上服用一片唑尼沙胺片剂。开始，药物如下施用8mg米氮平和64mg唑尼沙胺；或16mg米氮平和128mg唑尼沙胺；或32mg米氮平和252mg唑尼沙胺；通常其中米氮平/唑尼沙胺的比率为1∶8。
对所述个体监控达数月的时期。推荐对剂量进行调整从而使每个个体以每6个月10％的起始重量的速率来减轻重量。然而，可以通过在个体具体需要的基础上，由治疗医师来调整每个个体的重量减轻的速率。
如果起始剂量没有效果，可以增加它们。
实施例4唑尼沙胺和帕罗西汀的组合鉴定具有超过25的BMI的个体。指导每个个体，除了在每日一次的基础上服用一片帕罗西汀片剂之外，在每日一次的基础上服用一片唑尼沙胺片剂。开始，将药物如下进行施用10mg帕罗西汀和60mg唑尼沙胺；或20mg帕罗西汀和120mg唑尼沙胺；或30mg帕罗西汀和180mg唑尼沙胺；或40mg帕罗西汀和240mg唑尼沙胺；通常其中帕罗西汀/唑尼沙胺的比率为1∶6。
对所述个体监控达数月的时期。推荐对剂量进行调整从而使每个个体以每6个月10％的起始重量的速率来减轻重量。然而，可以通过在个体具体需要的基础上，由治疗医师来调整每个个体的重量减轻的速率。
如果起始剂量没有效果，可以增加它们。
实施例5唑尼沙胺和碳酸锂的组合鉴定具有超过25的BMI的个体。指导每个个体，除了在每日一次的基础上服用一片300mg的碳酸锂片剂，在每日一次的基础上服用1片25mg的唑尼沙胺片剂。
对所述个体监控达数月的时期。推荐对剂量进行调整从而使每个个体以每6个月10％的起始重量的速率来减轻重量。然而，可以通过在个体具体需要的基础上，由治疗医师来调整每个个体的重量减轻的速率。
如果起始剂量没有效果，那么唑尼沙胺的剂量可以每天增加约25mg。如果起始剂量比上述速率导致更快的重量减轻，可以减少唑尼沙胺或碳酸锂的每种的剂量。
在某些情形中，每天施用一次剂量的唑尼沙胺组合以在一整天内施用两次或三次或更多次的碳酸锂是有利的。碳酸锂还可以以长效制剂形式存在，其中所述剂量每天施用一次，但是碳酸锂在一天内，或在12小时时期内逐渐进入血流。
可以使用柠檬酸锂，或任何其它锂的药用盐取代碳酸锂，来进行上述方法。
实施例6唑尼沙胺和碳酸锂的组合鉴定具有超过25的BMI的个体。指导每个个体在每日一次的基础上服用一片25mg的唑尼沙胺片剂。此外，指导每个个体在每日一次的基础上服用一片300mg的碳酸锂的片剂。
对所述个体监控达数月的时期。推荐对剂量进行调整从而使每个个体以每6个月10％的起始重量的速率来减轻重量。然而，可以通过在个体具体需要的基础上，由治疗医师来调整每个个体的重量减轻的速率。推荐周期性地检查血清肌酸酐。
如果起始剂量是没有效果的，那么碳酸锂的剂量可以增加从而获得0.5到1.5meq/l的血液水平。如果起始剂量导致比上述速率更快的重量减轻，可以减少唑尼沙胺或碳酸锂的每种的剂量。
可以使用柠檬酸锂，或任何其它锂的药用盐取代碳酸锂，来进行上述方法。
实施例7唑尼沙胺和丙戊酸盐的组合鉴定具有超过25的BMI的个体。指导每个个体除了在每日一次的基础上服用一片500mg的丙戊酸盐的片剂之外，在每日一次的基础上服用一片50mg的唑尼沙胺的片剂。
对所述个体监控达数月的时期。推荐对剂量进行调整从而使每个个体以每6个月10％的起始重量的速率来减轻重量。然而，可以通过在个体具体需要的基础上，由治疗医师来调整每个个体的重量减轻的速率。
如果起始剂量是没有效果的，那么唑尼沙胺的剂量可以每天增加约30mg，可是每天的总剂量不超过600mg。如果起始剂量导致比上述速率更快的重量减轻，可以减少唑尼沙胺或丙戊酸盐的每种的剂量。
在某些情形中，每天施用一次剂量的唑尼沙胺与在一整天内施用两次或三次或更多次的剂量的丙戊酸盐组合是有利的。丙戊酸盐还可以以长效制剂存在，其中所述剂量每日施用一次，但是丙戊酸盐在一整天内，或在12小时时期内逐渐进入血流。
实施例8唑尼沙胺和丙戊酸盐的组合鉴定具有超过25的BMI的个体。指导每个个体在每日一次的基础上服用一片50mg的唑尼沙胺片剂。除此之外，指导每个个体在每日一次的基础上服用一片250mg的丙戊酸盐的片剂。
对所述个体监控达数月的时期。推荐对剂量进行调整从而使每个个体以每6个月10％的起始重量的速率来减轻重量。然而，可以通过在个体具体需要的基础上，由治疗医师来调整每个个体的重量减轻的速率。
如果起始剂量是没有效果的，那么丙戊酸盐的每天剂量可以以20mg的间隔增加到多到3000mg。如果起始剂量导致比上述速率更快的重量减轻，可以减少唑尼沙胺或丙戊酸盐的每种的剂量。
实施例9唑尼沙胺和奥氮平的组合鉴定具有超过25的BMI的个体。指导每个个体，除了在每日一次的基础上服用一片奥氮平的片剂之外，在每日一次的基础上，服用一片唑尼沙胺的片剂。开始，如下施用药物5mg奥氮平和60mg唑尼沙胺，或10mg奥氮平和120mg唑尼沙胺；通常其中奥氮平/唑尼沙胺的比率为1∶12。
对所述个体监控达数月的时期。推荐对剂量进行调整从而使每个个体以每6个月10％的起始重量的速率来减轻重量。然而，可以通过在个体具体需要的基础上，由治疗医师来调整每个个体的重量减轻的速率。
如果起始剂量是没有效果的，可以增加它们。
实施例10唑尼沙胺和利培酮的组合鉴定具有超过25的BMI的个体。指导每个个体除了在每日一次基础上服用利培酮的片剂之外，在每日一次的基础上服用一片唑尼沙胺的片剂。开始，如下施用药物0.5mg利培酮和30mg唑尼沙胺，1mg利培酮和60mg唑尼沙胺，或2mg利培酮和120mg唑尼沙胺；通常其中奥氮平/唑尼沙胺的比率为1∶60。
对所述个体监控达数月的时期。推荐对剂量进行调整从而使每个个体以每6个月10％的起始重量的速率来减轻重量。然而，可以通过在个体具体需要的基础上，由治疗医师来调整每个个体的重量减轻的速率。
如果起始剂量是没有效果的，可以增加它们。
实施例11唑尼沙胺和/或安非他酮防止与米氮平或司普替林治疗相关的重量增加背景米氮平显示作为睡眠呼吸暂停的治疗方法的相当大的前景，但是其在一些患者中导致重量增加。这种重量增加限制米氮平作为睡眠呼吸暂停的治疗方法或作为抗抑郁药的应用。在米氮平诱导重量增加的啮齿类动物模型中，加入唑尼沙胺，或安非他酮，或唑尼沙胺加安非他酮来伴随米氮平的治疗减少了与米氮平相关的重量增加。
黑皮质素系统控制能量平衡。米氮平和司普替林改变黑皮质素回路。唑尼沙胺，或安非他酮，或唑尼沙胺加安非他酮逆转了在神经元活性中的这种变化。
所述黑皮质素系统由在下丘脑的弓状核中的阿黑皮素原(POMC)神经元，相关黑皮质素受体(MC4 R)和野灰蛋白相关肽神经元组成。在人和动物中完全确定了黑皮质素系统控制能量平衡并且在人中肥胖症的最常见的遗传原因是MC4 R的先天性缺乏。
最近已经显示许多影响能量平衡的化合物改变黑皮质素回路的活性。具体而言，已经显示安非他酮和唑尼沙胺增加POMC神经元的电生理学活性。作为该项研究的部分，已经鉴定了一些可以调节POMC神经元活性的受体；具体地，已经显示5-HT 2C和5-HT 1B受体如多巴胺D2R那样增加POMC神经元的活性。5-HT 2CR在调节POMC神经元活性中的明确作用显示化合物，如米氮平一样改变能量平衡从而诱导合成代谢的状态，有利于重量增加，所述米氮平是对于所述受体的拮抗剂。
体内药理学我们已经开发了模型来临床前检验米氮平对体重增加的影响。进行了剂量范围研究来确定在“大鼠-重量增加测定”中，最好地展示由米氮平或司普替林导致的重量增加的剂量。测试唑尼沙胺，或安非他酮，或唑尼沙胺加安非他酮减少响应伴随的米氮平或司普替林治疗观察到的重量增加。开始，使用30mg/kg的唑尼沙胺的剂量(bid)，除了在20mg/kg到90mg/kg的实验范围内的剂量(bid)。开始以190mg/kg/天的剂量使用安非他酮，所述剂量在50-190mg/kg/天的实验范围内。将米氮平或司普替林用作在微型真空泵中的溶液。溶液的浓度范围在0.1μM到10mM之间。在一些实验中，计算所述浓度从而提供约1mg/kg/天的剂量。在某些实验中，所述浓度是10μM。
在4X3实验设计中，大鼠接受分泌米氮平，或司普替林，或赋形剂的植入物。一些大鼠还接受用盐水进行的辅助治疗，一些大鼠接受唑尼沙胺，一些大鼠接受安非他酮，并且其它的接受以唑尼沙胺加上安非他酮进行的辅助治疗。以这种方式，10只大鼠的组接受了重量减轻药物与米氮平或司普替林的所有可能组合。
电生理学测定POMC神经元对米氮平和对司普替林的