专利名称：一种预防和治疗铅中毒的组合物及其制备方法随着我国工业化的发展，部分地区盲目追求⑶P的增长忽视对环境的保护，加之矿区和冶炼企业不可避免的接触，以及预防知识的欠普及，造成铅对空气、水、食品、儿童玩具等污染，形成急、慢性铅中毒。铅对中枢神经系统、血液、骨骼、心、肝、肾等均有毒害，各种人群均可受损，儿童对铅中毒尤为敏感，损害也特别严重，血铅增高对儿童的生长发育、神经行为、语言能力等多方面均存在负面影响。据统计，中国部分地区儿童铅中毒发生率达 50%以上，工业区儿童铅中毒高达50 80%。因此，儿童铅中毒的防治成为21世纪全球预防医学和临床医学界关注的重要课题。目前也有使用中药材组成的复方制剂，用于镍毒致心、肝、肾、睾丸损伤的防治，用于长期接触镍的肝病和冠心病患者的治疗，但是该复方制剂并没有用于铅中毒的预防和治疗。目前对急性铅中毒，多用金属拮抗剂、金属鳌合剂和抗氧化及自由基清除剂，如 EDTA-Na注射液，DDC等已取得了较好的疗效。但对慢性铅中毒应用有一定困难，使用不方便，多数金属拮抗剂、金属鳌合剂如EDTA本身亦有一定毒性，反复长期使用存在许多问题。目前对慢性铅中毒的防治虽取得了一些成绩，但至今防治慢性铅毒性的特效药很少，用中草药降血铅也比较少。因此，有效、低毒的铅慢性中毒的防治药的研究势在必行。
本发明的目的在于提供一种预防和治疗铅中毒的组合物，尤其是提供低毒或慢性中毒的预防和治疗铅中毒的组合物。本发明提供一种预防和治疗铅中毒的组合物，包括组分名称和质量百分比含量为红芪5 50%，当归3 30%，丹参3 40%，枸杞3 40%，茯苓5 50%，连翘3 30%，莪术3 30%，本发明组合物包含上述7种组分，但不限于这7种组分。中医理论认为，长期接触铅等重金属引致毒性损害属“邪毒内侵”，铅内侵，耗气伤血，此为本虚；损肝碍脾，气机失调，而致气滞、血瘀、湿阻，此为标实，治宜扶护正气，祛邪解现代医学认为，过量的铅进入机体，可引起血清常量和微量元素的异常，影响相关酶的活性，引发氧化应激增强，损伤细胞质膜系统以及诱导细胞凋亡；抑制Na+-K+-ATP酶及Ca2+-ATP酶的活性，使钙稳态失调，细胞内的Ca2+浓度升高，造成细胞损伤，上述机制可致人体多系统、多器官的损伤，并有致癌作用。血铅过高会造成乏力、智力差、头晕目涩等症状。对此，本发明的组合物可补气养血益智，可缓解症状，同时活血利湿解毒，有利血铅排出。本发明以红芪、当归、枸杞子补气养血益智，丹参、莪术活血化瘀，茯苓、连翘利湿解毒，扶正祛邪，标本兼治。本发明的组合物所包含的上述7种组分药材以质量百分比计为红芪5 50%， 当归3 30%，丹参3 40% 0份，枸杞3 40%，茯苓5 50%，连翘3 30%，莪术3 30%。上述组分制备的组合物，可有效降低铅中毒的股骨铅、血铅和肝铅水平，用于降低铅中毒人体的血铅水平，有效提高铅中毒儿童的学习记忆能力。其中7种组分的功效分别为红芪味甘，性温，有补气固表、利水退肿、托毒排脓、生肌等功效；当归味甘、辛，性温，能补血活血，调经止痛，润肠通便；丹参味苦，微寒，具有活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除烦，养血安神等功效；枸杞味甘、性平，为扶正固本，生精补髓、滋阴补肾、益气安神、强身健体、延缓衰老之良药。茯苓味甘淡而平，入肺、脾经，渗湿利水，健脾和胃，有宁心安神的功效；连翘味苦，性微寒，能清热解毒，散结消肿，莪术味辛、苦，性温；上述7种组分制备的组合物的复合功效为红芪、当归和枸杞三者相配得到补气养血，有助于利湿化滞，活血解毒；在此基础上，加入丹参、茯苓、连翘和莪术，能破血行气、 消积止痛、活血化瘀，茯苓、连翘配合能利湿解毒，扶正祛邪，标本兼治。本发明根据祖国医药学的理论，结合现代医学最新研究成果，在古代用药基础上， 经反复验证，筛选红芪、当归、丹参、枸杞、茯苓、连翘、莪术为原料，通过一定的工艺制备而成。以红芪补气为君，臣以当归、枸杞子养血益智，配合红芪以扶正固本；丹参、莪术活血化瘀，茯苓、连翘利湿解毒，祛邪治标共为佐；茯苓利水下行兼为使。标本兼治，共凑补气养血、 祛邪解毒之功效；同时可排出过量的铅，改善临床症状，本发明能有效预防和治疗铅中毒， 尤其是针对低毒或慢性中毒的铅中毒的预防和治疗更有为有效。经过大量的实验和探索，本发明对各组分及其含量进行优化，使其对铅中毒进行有效预防和治疗，具体配方如下(以质量百分比计)红芪10 40%，当归5 25%，丹参 5 30%，枸杞5 35%，茯苓10 30%份，连翘5 30%，莪术5 30%。本发明可有效降低铅中毒的股骨铅、血铅和肝铅水平，用于降低铅中毒人体的血铅水平，有效提高铅中毒儿童的学习记忆能力，本发明的组分采用中药药材为原料，无毒无副作用，可以长期服用。本发明对各组分及其含量进行进一步的优化，对铅中毒进行有效预防和治疗，特别是对铅的慢性中毒有较好的疗效，能有效地降低铅中毒患者的股骨铅、血铅和肝铅水平， 降低铅中毒人体的血铅水平，有效提高铅中毒儿童的学习记忆能力，本发明的组分采用中药药材为原料，无毒无副作用，可长期服用。具体配方如下(以质量百分比计)红芪20 30%，当归10 20%，丹参10 20%，枸杞10 25%，茯苓15 25%份，连翘10 20%， 莪术10 20%，本发明还提供了上述预防和治疗铅中毒的组合物的制备方法，包括以下加工步骤a)取固定质量的上述7种组分的组合物做原料，加入原料重量2 10倍的水煎煮1 4次，每次0. 5 3. 0小时，连续2次煎煮的时间间隔为0. 5 3. 0小时，合并煎煮所得的药液，静置8 16小时；b)取上述静置所得药液的上清液在固定温度下加热浓缩得到浸膏，所得浸膏的比重为1 1. 5，所述上清液的加热浓缩温度为45 60°C;这里的浸膏也叫浸膏剂，是指药材用适宜的溶剂浸出有效成分，除去大部分或全部溶剂，浓缩成膏状或固体粉状制剂。c)取固定质量的上述浸膏作为1份活性成份，以50 95%的乙醇0. 1 5份、 0. 1 5份硬酯酸镁、0. 1 5份滑石粉中至少一种为辅料混合制成预防和治疗铅中毒的组合物。在上述制备过程中，煎煮的次数会直接影响是否充分利用了所述组分的药效，倘若药材的煎煮次数过少，则没有完全煎煮出来组分的药材成分，倘若煎煮次数过多，浪费能源，而加入所述组分质量2 10倍的水煎煮1 4次，每次0. 5 3. 0小时，连续2次煎煮的时间间隔为0. 5 3. 0小时，这样的煎煮次数及时间间隔是最为合理的；加之，合并煎煮所得的药液，静置8 16小时，取所述静置所得药液的上清液浓缩得到浸膏，所述浸膏的比重为1 1. 5，比重若小于1，则不能称之为浓缩，而比重若大于1. 5，则不利于后续加工。本发明所制备的预防和治疗铅中毒的组合物，浓度适宜，有利于下一步加工，也便于人体吸收，对铅中毒进行有效预防和治疗，特别是对铅的慢性中毒有很好的疗效，能有效地降低铅中毒患者的股骨铅、血铅和肝铅水平，降低铅中毒人体的血铅水平，有效提高铅中毒儿童的学习记忆能力，本发明的组分采用中药药材为原料，无毒无副作用，可长期服用。上述技术方案的进一步改进在于，所述步骤b)的上清液的加热浓缩温度为50°C， 将所述浸膏进行喷雾干燥，所述的喷雾干燥的进风温度为150 200°C，出风温度为80 100°C，所述喷雾气流大小为25 200公斤/小时，得到粉末状的浸膏。粉末状浸膏有利于下一步加工，更有利于人体的吸收，对铅中毒进行有效预防和治疗，特别是对铅的慢性中毒有着很好的疗效，能有效地降低铅中毒患者的股骨铅、血铅和肝铅水平，降低铅中毒人体的血铅水平，有效提高铅中毒儿童的学习记忆能力，本发明的组分采用中药药材为原料，无毒无副作用，可长期服用。上述技术方案的进一步改进在于，所述步骤b)所得浸膏中加入重量1 5倍糊精、1 5倍可溶性淀粉中至少一种，烘干，粉碎，所述烘干温度为40 100°C，得到粉末状的浸膏。这里浸膏中加入一定量的糊精或可溶性淀粉，制成粉末状的浸膏，有利于下一步加工，更有利于人体的吸收，能够对铅中毒进行有效预防和治疗，特别是对铅的慢性中毒有着很好的疗效，可长期服用。上述技术方案的进一步改进在于，所述步骤a)为取固定质量的上述7种组分的组合物做原料，加入所述组分重量7倍的水煎煮2次，每次2. 0小时，2次水煎煮时间间隔为2 小时，合并煎煮所得的药液，静置12小时，所述步骤b)所述浸膏的比重为1.3。(指与水相比的重量，1毫升水的重量为1克，此处1毫升浸膏的重量为1. 3克，即浸膏(g/ml)-水(g/ ml) = 1. 3，是常用术语)。此条件下加工的浸膏便于人体消化和吸收，所加工的组合物能有效地降低铅中毒患者的股骨铅、血铅和肝铅水平，有效提高铅中毒患者的学习记忆能力。上述技术方案的进一步改进在于，经过步骤abc并在50°C下浓缩获得的浸膏中， 取其固定质量作为1份活性成份，采用0. 1 5份硬酯酸镁、0. 1 5份滑石粉中至少一种为作为辅料，利用混合、制粒、压片步骤加工成片剂组合物，所述片剂组合物重量为0. 1 Ig/片。这里的片剂过大不易服用，片剂过小不易加工和计数。采用片剂组合物作药物，其优点在于无毒无副作用，可以长期服用。其中将本发明所述组合物做成片剂组合物，特别是做成0. 1 Ig/片的片剂组合物，更为便于服用和携带，非常有利于人体的吸收，能有效预防和治疗铅中毒，特别是对铅的慢性中毒有着很好的疗效。上述技术方案的进一步改进在于，经过步骤abc并在50°C下浓缩获得的浸膏中， 取其固定质量作为1份活性成份，采用50 95%的乙醇0. 1 5份作为润湿剂，利用混合、 制粒步骤加工成颗粒组合物，所述颗粒组合物的颗粒大小为150μπι 2000μπι。这里将组合物做成颗粒组合物，特别是做成150 μ m 2000 μ m的颗粒组合物，便于加工，更为便于服用和携带，有利于人体的吸收，能有效预防和治疗铅中毒，特别是对铅的慢性中毒有着很好的疗效。述上技术方案的进一步改进在于，经过步骤abc并在50°C下浓缩获得的浸膏中， 取其固定质量作为1份活性成份，采用0. 1 5份淀粉作为辅料，利用混合、制粒、灌装步骤加工成胶囊剂，所述胶囊剂为1号胶囊(解释见附注)。本方法制备的优点在于制成的药物毒无副作用，可以长期服用，将本发明所述组合物做成胶囊剂，特别是做成1号胶囊的胶囊剂，更为便于服用和携带，有利于人体的吸收，能有效预防和治疗铅中毒，特别是对铅的慢性中毒有着很好的疗效。上述技术方案的进一步改进在于，经过步骤abc并在50°C下浓缩获得的浸膏中， 取其固定质量作为1份活性成份，采用0. 1 5份淀粉作为辅料，利用混合、压条、制丸、烘干、抛光步骤加工成丸剂，所述丸剂为0. 3g 0. 15g/丸。这里丸剂过大不易服用，丸剂过小不易计数，进一步采用上述技术特征，其优点在于，本发明无毒无副作用，可以长期服用， 将本发明所述组合物做成胶囊剂，特别是做成1号胶囊的胶囊剂，更为便于服用和携带，有利于人体的吸收，能有效预防和治疗铅中毒，特别是对铅的慢性中毒有着很好的疗效。小鼠体重，隔天腹腔注射。本例所述预防和治疗铅中毒的组合物灌胃浓度为小剂量的溶液浓度为0. 324g/ml。中剂量的液浓度为0.9g/ml。高剂量的浓度为3. 24g/ml。本例的动物及分组为健康、雄性昆明种小白鼠80只，体重20g左右。实验动物经适应性喂养3天后按体重随机分组，分成8组，每组10只，分笼饲养，每笼5只，温度 200C 士2°C，湿度50% 士5%。分组如下空白组染毒组低治组为预防和治疗铅中毒的组合物小剂量治疗组中治组为预防和治疗铅中毒的组合物中剂量治疗组高治组为预防和治疗铅中毒的组合物高剂量治疗组低预组为预防和治疗铅中毒的组合物小剂量预防组中预组为预防和治疗铅中毒的组合物中剂量预防组高预组为预防和治疗铅中毒的组合物高剂量预防组本例中，空白组以生理盐水代替，其他组以0. 2%的醋酸铅溶液腹腔注射染毒。每只鼠按10ml/kg剂量腹腔注射(这里的Kg指鼠的体重)，隔天注射，实验持续30天。其中低治组、中治组、高治组组在染毒一周后，用预防和治疗铅中毒的组合物溶液灌胃，每日1 次，每只鼠按10ml/kg鼠体重灌胃，连续到实验结束。低预组、中预组、高预组组染毒同时， 用预防和治疗铅中毒的组合物灌胃，每日1次，每只鼠按10ml/kg剂量灌胃，连续到实验结束。其他组用生理盐水灌胃，每日1次，每只鼠按10ml/kg剂量灌胃，连续到实验结束。本例的观察指标为，对小鼠体重和血铅、肝铅和股骨铅含量的影响实验前，饮水瓶和不锈钢笼盖均经硝酸浸泡处理。每天称体重以调节灌胃量，观察小鼠的进食、毛发、饮水、精神等情况并记录。末次灌胃给药24h后，处死动物采集血液、肝、股骨，微波消化后用原子荧光分光光度计测定铅含量。本例对小鼠学习记忆能力的影响测试为，实验采用Y型水迷路装置，对小鼠进行游泳试验。Y型水迷路装置分长臂端和两分枝短臂端，左侧短臂端装有平台，作为小鼠栖身之处，平台上方有灯光照明。另一枝短臂端用木板盖上，作为暗道。水深为10cm，水温为室温， 水中注入墨汁，使池水成为不透明的，水面高出平台约1cm，池水中不能明显见到平台。实验时将小鼠从长臂端轻放入水中，以其在15秒抵达平台为正确反应。小鼠抵达平台后休息 1 再重复训练，每天训练2次，连续2天训练后测试，以每组抵达平台所需的平均时间作为评价依据，该实验分别在实验前期，中期，后期各进行一次。小鼠游泳爬到平台上可以得到休息，经多次训练获得记忆，这里的休息时间15S 就是强化小鼠记忆，(小鼠游泳会很累，到达平台可以休息，因此为了让小鼠记忆平台，每只小鼠都休息15s，小鼠到达平台所需要的时间，见下面3的表格)。小鼠找到平台的时间越短，说明记忆能力越强。池水不透明是为了让小鼠通过训练记忆爬到平台休息，而不是通过看到平台而爬到平台休息。本发明的统计处理数据采用SPSS10. O统计学软件处理，多组间差异的显著性检验使用方差分析和两组比较用t检验(t检验见附注)。本例的实验结果如下1、预防和治疗铅中毒的组合物对小鼠体重的影响结果见表1。表1的结果显示， 与空白组相比，实验末期染毒组小鼠活动减少，体重显著降低(P<0. 05，这里及以后的P为统计参数，见附注)，表明染毒组小鼠染毒成功。而预防和治疗铅中毒的组合物可显著地抑制因给予醋酸铅所致的小鼠体重下降，并有效增加小鼠活动度。其中预防和治疗铅中毒的组合物治疗中高剂量组、预防中高剂量组在实验末期与染毒组比较体重增加有显著差异(P< 0. 05)，表明预防和治疗铅中毒的组合物具有增加铅中毒小鼠体重的作用。预防和治疗铅中毒的组合物对小鼠体重的影响如下表所示，表中数据格式χ士s，x 为小鼠体重，s为测量误差，单位为g。组别实验初期实验中期实验末期空白21. 62±1. 0226. 16±1. 8532. 63±2. 84染毒21. 98±1. 1527. 47±3. 6427. 66 ±3. 30 ①低治疗21. 56±1. 0426. 87±3. 1327. 98±3. 00中治疗21. 63±2. 0327. 16±3. 0129. 85±5. 35(3)高治疗21. 50±0. 9026. 83±2. 0130. 74±2. 76(3)低预防21. 72±1. 1027. 45±2. 2629. 69±3. 68中预防21. 45±0. 8726. 62±2. 4828. 24±5. 30(3)高预防21. 59±1. 1627. :L9±1. 9228. 69 ±3. 88(3)由上表可见，表中的带①的数据组结果与空白组比较，带①的数据组的P < 0. 05 ； 带③的数据组结果与染毒组比较，带③的数据组P <0. 05。2、预防和治疗铅中毒的组合物对小鼠血铅、肝铅和股骨铅含量的影响结果见表 2。表2的结果显示，染毒组血铅、肝铅和股骨铅含量都显著高于空白组(P<0.01)，提示小鼠体内已有一定水平的铅负荷，造模成功；预防和治疗铅中毒的组合物各个组血铅、肝铅和股骨铅含量均显著低于染毒组，表明预防和治疗铅中毒的组合物具有降低铅中毒小鼠血铅、肝铅和股骨铅作用(P < 0. 01)。预防和治疗铅中毒的组合物对小鼠血铅、肝铅和股骨铅含量的影响如下表所示，其中，表中数据格式χ士S，χ为小鼠各器官铅含量，s为测量误差。组别血 Pb mg/1肝 Pb mg/kg股骨 1 mg/kg空白0. 009±0. 0020. 010±0. 0030. 097±0. 036染毒0. 075±0. 023 ②0. 776±0. 123 ②4. 69±1. 26 ②低治0. 040 ±0. 006 ②④0. 309±0. 036 ②④2. 70 ±0. 54 (2)(4)中治0. 033 ±0. 007 ②④0. 226 ±0. 026 ②④1. 41±0. 22 (2)(4)尚治0. 033±0. 011 ②④0. 167±0. 037 ②④0. 69±0. 15 ②④


本发明提供了一种预防和治疗铅中毒的组合物及其制备方法，所述预防和治疗铅中毒的组合物包括组分名称和质量百分比含量红芪5～50％，当归3～30％，丹参3～40％，枸杞3～40％，茯苓5～50％，连翘3～30％，莪术3～30％；本发明还提供一种预防和治疗铅中毒的组合物的制备方法，可有效降低铅中毒者的股骨铅、血铅和肝铅水平，并能有效提高铅中毒患者的学习记忆能力，本发明采用中药药材为原料，无毒无副作用，可以长期服用，临床试验表明本发明能有效降低铅中毒人体的血铅水平，提高铅中毒儿童的学习记忆能力。