一种醋酸巴多昔芬贴膏剂的制作方法发明领域[0001]本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种醋酸巴多昔芬贴膏制剂。发明背景[0002]近半个多世纪以来，提高绝经妇女的生活质量问题越来越受到关注，激素替代治疗(HRT)已广泛用于围绝经期及绝经后妇女。尽管已积累了多年的观察性资料证据，但在健康绝经妇女中使用HRT的利弊问题尚在探讨之中。人们一方面在深入研究更科学更合理的HRT方案，一方面在寻找适用于绝经妇女的更理想的药物。选择性雌激素受体调节剂(SERMS)是一类人工合成的药物，在一些组织中起雌激素样作用，在另一些组织中起抗雌激素样作用，有望用来防治绝经相关疾病。他莫昔芬是第一代SERM，在乳腺表现抗雌激素作用，已成功地用于乳腺癌的辅助治疗，但对子宫内膜有剌激作用。醋酸巴多昔芬(Bazedoxifene)是第二代SERM,对骨和心血管表现雌激素样作用，而在子宫和乳腺表现抗雌激素作用，具有更好的临床应用前景。[0003]骨质疏松症主要的原因是钙质从骨骼组织流失，使得骨骼疏松、变脆、变弱，因而容易发生骨折。妇女停经后，可能因为雌激素的合成量减少，而容易发生骨质疏松症。它常并发脊椎、腕部与髋部的骨折，且会随着年龄增加而病情加重。[0004]巴多昔芬(Bazedoxifene)为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其呈现对骨骼和脂类代谢的组织-选择性雌激素受体激动剂活性，而不刺激子宫和乳房组织。在临床前研究中，巴多昔芬表现出优于醋酸巴多昔芬(Bazedoxifene)的改善的压迫骨强度和组织形态测定分布。此由II期临床结果支持，其揭示巴多昔芬降低骨吸收的生化标志物。 [0005]这些数据表明巴多昔芬将可能表现出:a)在比目前商品化的SERM更低剂量时的骨保护作用，b)无子宫激动剂的作用，c)对诱导血管舒缩潮红的低潜力和d)血清脂类分布的改善。此外，数据还表明巴多昔芬抑制雌二醇-刺激的乳腺癌细胞的增殖，其暗示巴多昔芬还可能像其他能降低乳腺癌发生风险的SERM那样起作用。[0006]一般情况下，醋酸巴多昔芬口服制剂能够被很好耐受，常见的副反应是潮热和下肢痉挛，最严重的副反应是静脉血栓栓塞，同时药物的毒性对肝功能有一定程度的损伤。醋酸巴多昔芬微乳制剂具有良好的透皮效果和缓释、靶向作用，同时，微乳的结构隔离了外界与药物的接触，可以防止药物氧化和水解，提高稳定性，掩盖不良气味，保存时间延长，制备工艺简单，不需特殊设备。但是，外用制剂需要较长的给药时间，用药部位的暴露时间过短，则透皮效果可能达不到要求，以衣物遮蔽，则易擦去药物，污染衣物；与此同时，微乳制剂的给药剂量也难以控制。
[0007]为了保持醋酸巴多昔芬良好的治疗效果，克服不足，特引入微乳贴膏(Microemulsion)新技术,发展成为醋酸巴多昔芬微乳贴膏制剂。


[0008]本发明提供一种新的醋酸巴多昔芬贴膏剂，制备工艺简单，并可使其保持良好的治疗效果，与现有剂型如片剂相比较，具有药效持久、安全低毒、使用方便简单卫生、用药剂量准确的突出优点。
[0009]一方面，本发明提供一种醋酸巴多昔芬贴膏制剂，其由醋酸巴多昔芬微乳和药学上可接受的辅料组成，共分为防粘层、粘贴层、贮药层和背衬层四个部分，其中，贮药层为醋酸巴多昔芬微乳，防粘层、粘贴层和背衬层三部分是由药学上可接受的辅料制备。
[0010]在其中一些实施方案，本发明所述醋酸巴多昔芬贴膏制剂，其中所述药学上可接受的辅料是非极性聚合物、增塑剂、增粘剂、透皮促进剂和抗氧剂中的一种或多种。
[0011]在另一些实施方案，本发明所述的醋酸巴多昔芬贴膏制剂，其中药学上可接受的辅料为作为表面活性剂的聚山梨酸酯80、作为助表面活性剂丙二醇、作为助溶剂的油酸和卡波姆940及纯水或蒸馏水中的一种或多种。
[0012]在其中一些实施方案，本发明所述的醋酸巴多昔芬贴膏制剂，其中，所述贴膏剂中各成分在制剂中的重量百分比为醋酸巴多昔芬0.1%_10%，聚山梨酸酯10%-50%，丙二醇10%-60%，油酸 0.1%-20%，纯水或蒸馏水 20%-80%。
[0013]在另一些实施方案，本发明所述的醋酸巴多昔芬贴膏制剂，其中，所述贴膏剂中各成分在制剂中的重量百分比为醋酸巴多昔芬2%-5%，聚山梨酸酯10%-30%，丙二醇20%-50%，油酸0.5%-10%，纯水或蒸馏水30%-60%。
[0014]在另一些实施方案，本发明所述的醋酸巴多昔芬贴膏制剂，其中，所述贴膏剂中各成分在制剂中的重量百分比为醋酸巴多昔芬2%，聚山梨酸酯15%，丙二醇30%，油酸3%，纯水或蒸馏水50%。
[0015]在其中一些实施方案，本发明所述的醋酸巴多昔芬贴膏制剂，其中，所述非极性聚合物是聚异丁烯、聚苯乙烯、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚己烯-丁烯、聚乙烯-丙烯、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、天然橡胶和丁基橡胶中的一种或多种。
[0016]在其中一些实施方案，本发明所述的醋酸巴多昔芬贴膏制剂，其中，所述增塑剂是液体石蜡、凡士林、长链脂肪酸酞酸酯等其中的一种或多种；增粘剂可以是树脂类、松香类、甘油松香酯和氢化酯其中的一种或多种；透皮促进剂是脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亚砜类、氮酮类、吡咯烷酮类、表面活性剂、尿素类和宁烯中的一种或多种；抗氧化剂是2，6- 二叔丁基对苯酚、叔丁基对甲氧酚和维生素E中的一种或多种。
[0017]本发明的贴膏制剂中除上述的药效成分外，还加入一些非极性聚合物、增塑剂、增粘剂、透皮促进剂和抗氧化剂。非极性聚合物可以是聚异丁烯、聚苯乙烯、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚己烯-丁烯、聚乙烯-丙烯、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、天然橡胶、丁基橡胶中的一种或多种；增塑剂可以是液体石蜡、凡士林、长链脂肪酸酞酸酯中的一种或多种；增粘剂可以是树脂类、松香类、甘油松香酯、氢化酯中的一种或多种；透皮促进剂可以是脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亚砜类、氮酮类、吡咯烷酮类、表面活性剂、尿素类、宁烯以及其他脂溶性的透皮促进剂中的一种或多种；抗氧化剂可以是2，6_二叔丁基对苯酚、叔丁基对甲氧酚、维生素E中的一种或多种。
[0018]本发明的醋酸巴多昔芬贴膏剂可以通过下列步骤制备:
[0019]将醋酸巴多昔芬与丙二醇混合，加热溶解后，加入聚山梨酸酯80、油酸，搅拌均匀，再加入纯水或蒸馏水，搅拌至透明液体，得到的醋酸巴多昔芬微乳备用。将可接受的辅料成分加热至140-160°C熔融，将温度降至90-100°C后加入粘合力增强剂和备用的醋酸巴多昔芬微乳，混匀，再将混合物趁热倒至剥离膜〔离型纸〕上，上面再盖一层剥离膜，两面加压使成膜。上述膜待冷却至室温后，将上面一层剥离膜剥掉，将无纺布盖在粘合剂层的上面加压--? 。
[0020]本发明的积极意义在于，与现有剂型如片剂相比较，具有如下突出的优点:1.可维持相对稳定的局部血药浓度，发挥持久的药效，主要成分24小时累计透皮量超过70%，能在较长时间内在局部保持相对恒定的血药浓度，不仅避免了全身给药所引起的血药浓度的峰谷现象，还可减少给药次数，有利于疾病的治疗。
[0021]2.药物有效成分经皮肤进入体内，直接作用于病变部位，可有效避免口服给药的〃首过效应〃和胃肠道反应，减少了药物的毒副反应，提高了用药的安全性。3.使用方便、简单，没有其他剂型可能产生的困难和痛苦，改善了病人的适应性。
[0022]4.采用贴膏剂的形式，不仅用药剂量准确，不污染衣物，还能在局部出现不适时，随时移去贴膏，降低药物毒副反应的发生率。
[0023]5.贴膏剂的生产工艺简单，易于掌握，既可在工厂用涂抹机大批生产，也可在医院制剂室小量生产，便于实现生产自动化和无菌操作。同时制备过程无粉尘，成膏材料较其他制剂用量少，有利于节约，有利于环境保护和劳动保护。
[0024]6.贴膏剂体积小、重量轻，包装、贮运、携带都较方便。
[0025]7.采用不同的成膏材料时，可以制成不同释药速度的贴膏剂和多层含药的贴膏剂，有利于解决药物间可能出现的配伍禁忌。
[0026]本发明所述药学上可接受的辅料包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，腊，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗 糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
[0027]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMC Corporation制造的Avicel PHlOUAvicel PH102, Avicel PH103, Avicel PH105 和 Avicel PH200。
[0028]本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-d1-sol”获得。
[0029]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0030]本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。
[0031]本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

[0032]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0033]实施例1.[0034]醋酸巴多昔芬 20g
[0035]丙二醇300g
[0036]聚山梨酸酯150g
[0037]油酸30g
[0038]纯水或蒸馏水加至1000g
[0039]使用这一处方，制得醋酸巴多昔芬微乳备用。将可接受的辅料成分加热至140-160°C熔融，将温度降至90-100°C后加入粘合力增强剂和备用的醋酸巴多昔芬微乳，混匀，再将混合物趁热倒至剥离膜〔离型纸〕上，上面再盖一层剥离膜，两面加压使成膜。上述膜待冷却至室温后，将上面一层剥离膜剥掉，将无纺布盖在粘合剂层的上面加压而成，制成1000 片。
[0040]实施例2.[0041]醋酸巴多昔芬 20g
[0042]丙二醇300g
[0043]聚山梨酸酯300g
[0044]油酸50g
[0045]卡波姆94050g
[0046]纯水或蒸馏水加至1000g
[0047]使用这一处方，制得醋酸巴多昔芬微乳备用。将可接受的辅料成分加热至140-160°C熔融，将温度降至90-100°C后加入粘合力增强剂和备用的醋酸巴多昔芬微乳，混匀，再将混合物 趁热倒至剥离膜〔离型纸〕上，上面再盖一层剥离膜，两面加压使成膜。上述膜待冷却至室温后，将上面一层剥离膜剥掉，将无纺布盖在粘合剂层的上面加压而成，制成1000 片。
[0048]实施例3.[0049]醋酸巴多昔芬 20g
[0050]丙二醇300g[0051]聚山梨酸酯200g
[0052]油酸30g
[0053]聚乙烯醇100g
[0054]纯水或蒸馏水加至1000g
[0055]使用这一处方，制得醋酸巴多昔芬微乳备用。将可接受的辅料成分加热至140-160°C熔融，将温度降至90-100°C后加入粘合力增强剂和备用的醋酸巴多昔芬微乳，混匀，再将混合物趁热倒至剥离膜〔离型纸〕上，上面再盖一层剥离膜，两面加压使成膜。上述膜待冷却至室温后，将上面一层剥离膜剥掉，将无纺布盖在粘合剂层的上面加压而成，制成1000 片。
[0056]生物试验
[0057]实验I热力学稳定实验
[0058]本发明醋酸巴多昔芬贴膏剂的药效成分是微乳，经3000r/min离心30分钟，不分层，不沉淀，仍为透明状，表明制备的醋酸巴多昔芬微乳是一热力学稳定的分散体系。
[0059]实验2药效成分的粒径和包封率
[0060]本发明醋酸巴多昔芬贴膏剂，药效成分的粒径在20_100nm之间，药物的包封率在90%以上。
[0061]实验3贴膏剂的 体外透皮实验
[0062]考察醋酸巴多昔芬不同外用剂型的透皮吸收率。分别制备醋酸巴多昔芬的贴膏剂、微乳剂、凝胶剂和微乳凝胶剂。四种剂型的醋酸巴多昔芬含量均为2%。采用Franz透皮扩散仪，大白鼠腹部皮肤，37°C生理盐水为接受液，分别于测定不同时间的透皮累计渗透量，如表1所示。
[0063]表1醋酸巴多昔芬贴膏剂型的透皮吸收率(μ g/cm2.h) (n=4)
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