专利名称：浓治疗性磷脂组合物的制作方法基因特质加上西式饮食及生活方式已经使心脏代谢病症/代谢综合症(MetS)成 为越来越多的全球性流行病。心脏代谢综合症是指一系列心血管危险因素，包括中心性肥胖、高血压、葡萄糖耐量减低、高血糖和血脂异常。血脂异常是导致动脉粥样硬化及相关的心血管疾病(CVD)的主要可变危险因素，后者是全国头号的致死性疾病。心血管疾病在美国，每三个人中有一个人在其一生中受到心血管疾病的影响，且每年发生的死亡事件中有接近三分之一由心血管疾病引起(Rosamond ff, et al. , Circulation, 115,e69-el71, (2007))。心血管疾病被定义为影响心脏或血管的疾病。他汀类药物被视为是对具有罹患CVD危险的受试者的第一线疗法，其着重点主要在于使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C或“有害胆固醇”)降低至所建议的目标水平。然而，他汀类药物在提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL C或“有益胆固醇”)方面的作用极小，而现已认识到后者的不足是发展成心血管疾病的主要危险因素。提高HDL-C的治疗方案非常有限，包括Niaspan (品牌烟酸)和Tricor (品牌非诺贝特)，已知前者会引起面红(flushing)，并且据报道引起肝酶异常，而后者导致LDL C提高40%和显著的肝酶提高、血液变化、胆结石、胰腺炎以及肌病。一些治疗方案降低血浆甘油三酯，但对HDL-C的作用微乎其微.(Lovaza )。其它的治疗方案提高HDL-C，但对于甘油三酯不那么有效。有人曾试图提高HDL C(有益胆固醇)而不有害地影响LDL、TG或引起高血压，但没有成功。例如，托彻普(torcetrapib)似乎能提高HDL水平，但对TG和LDL没有效果。然而，托彻普在第III阶段的试验中引起严重的高血压并导致高死亡率。尽管在降低总胆固醇方面有所进展，但血脂异常以及其它严重的不良副作用仍是普遍性的。在对被视为CVD的前五大可变危险因素之一的血脂异常的医治方面的治疗缺口代表了关键性未满足的医疗需求。虽然大多数治疗方法仅针对在肝脏中的内在LDL-C合成，但还需要其它治疗以进一步降低甘油三酯，同时提高HDL-C而不提高LDL-C。神经发育性和神经退行性疾病神经发育性和神经退行性疾病/病症及神经失调(神经递质中)影响许多人，其被定义为以运动、感觉或认知系统中的神经元的选择性和一般性对称损失为特征的慢性渐进的神经病变。一种渐进的神经退行性病症，即阿尔茨海默病(AD)，是不可逆的，其特征是认知逐步衰退、行为和人格发生变化。这些症状与神经化学物质变化、神经死亡及神经间连接断裂相关。短期记忆丧失往往是最初症候，接下来是涉及多种功能的认知缺陷。早期阶段的AD及轻度认知损伤的特征是较轻度形式的记忆丧失或认知损伤，其可早于痴呆和AD发病。考虑到AD的不可逆性，防止带有这些可能的前驱病状的受试者的认知进一步下降是极为重要的。据估计，在美国目前有约510万阿尔茨海默病(AD)患者(Alzheimer丨sAssociation，2007)，并且预计到 2050 年，这一数字将达到 1320 万(Hebert et al. ,2003) 阿尔茨海默病在美国所有年龄段人群的主要死亡原因中名列第七，在65岁或以上年龄人群的主要死亡原因中名列第五(National Center for Health Statistics, 2004)。在加拿大，估针有280，000名超过65岁的人患有AD，并且预计到2031年将有超过750，000人患病(Alzheimer Society of Canada, 2006)。据估计，全北美超过70岁年龄的人达10%患有早期AD或轻度认知损伤。阿尔茨海默病的特征在于脑部的两个主要的病理特点由异常蛋白质T (tau)形 成的细胞内神经原纤维缠结；和由￠-淀粉样肽(AP)形成的细胞外神经炎斑块(Kuo etal.，1996)。A^ 42的过量产生是基因诱导的，但成为完全症状的AD需要有环境危险因素(Grant et al. ,2002) 在这些危险因素当中，低二十二碳六烯酸(DHA)是AD的最重要的饮食危险因素之一(Morris et al.，2005)。DHA影响学习和记忆力的原因及与AD的关联尚不清楚，但可能起因于其在突触中的损失(Montine et al. , 2004),在突触中通常富含DHA (Salem et al.，2001)，其中对突触后传输和神经保护作用是特别重要的(Bazan，2003)。动物模型研究已经一致地表明，脑部n-3脂肪酸含量高度依赖于饮食摄入量及衰老程度(Favrere et al. ,2000 ；Youdim et al. ,2000 ;Calon&Cole，2007)。然而，一些报道称较高浓度的DHA对神经病患者具有有害作用。 -3脂肪酸和炎症若干动物研究已表明，已发现提高DHA的摄入量会增加海马乙酰胆碱水平及其衍生物，即神经保护素DI，此可减少细胞死亡(Aid et al，2005 ；Lukiw et al.，2005)。对老龄小鼠进行的研究表明，DHA摄入可改善记忆表现(Lim et al. 2001)。在另一阿尔茨海默病小鼠模型中，饮食DHA的减少表现出位于树突中与增强的氧化相关的突触后蛋白的损失。然而，当对一组DHA受限的小鼠提供DHA时，它们显示出这样的迹象，即DHA摄入可保护它们免于树突病状，这意味着DHA可适用于预防阿尔茨海默病中的认知损伤(Calon et al.,2004)。若干流行病学研究已显示出与增加鱼类(《_3脂肪酸的直接来源)的摄入相关的针对痴呆和认知损伤减退的保护作用(Kalmijin et al. 1997, Barberger-Gateau etal. 2002 ；Morris et al 2003)。最近，一项大型随机双盲安慰剂对照研究发现，I. 6g DHA和0. 7EPA可能有益于降低患AD的危险(Freund-Levi et al, 2006) 此外，越来越多的证据表明，饮食补充《_3脂肪酸可有益于不同的精神病病状，如情绪行为、抑郁和痴呆(Bourreet al. , 2005 ；Peet and Stokes,2005 ；Stoll et al. ,1999)。co-3脂肪酸的消炎作用已经受到广泛的研究，对若干慢性炎症性疾病有积极的效果。C-反应蛋白(CRP)是在炎症过程期间急剧增加的蛋白质，并且通常作为炎症的标志物对其进行测量。较多的《_3多不饱和脂肪酸的摄入与CRP水平升高的较低患病率有关。结肠炎的动物模型表明，鱼油(《_3脂肪酸的天然来源)可减少结肠损伤和炎症。已显示对患有IBD的受试者补充鱼油可调节炎症介质的水平，并可有益于诱导和保持缓解溃疡性结肠炎。在RA及其它炎性病状的医治中，副作用限制了 NSAID(如水杨酸盐、布洛芬和萘普生)的使用。临床试验表明，补充鳕鱼肝油的患有RA的受试者中有39%的人能够将他们每日的NSAID需求量降低30%以上。《_3脂肪酸已用于降低由心律失常引起猝死的危险。此外，已显示《_3脂肪酸可提高血糖量正常人群及肥胖者的胰岛素敏感度和葡萄糖耐量。还已经显示《_3脂肪酸可改善炎症表现型的肥胖及非肥胖受试者的胰岛素抗性。已显示通过用《_3脂肪酸治疗可改善超重高血压受试者的脂质、葡萄糖及胰岛素代谢。 -3脂肪酸可得自海洋生物，如鱿鱼、鱼、磷虾等，并作为饮食补品销售。然而，身体对《-3脂肪酸的吸收效率不高，并且这些粗油含有已知会引起有害副作用(如LDL-C增加)的其它物质，如甘油三酯和胆固醇。已经研发了某些鱼油作为药物级的0M3-酸乙酯。 一种这样的0M3-酸乙酯目前以商标名Lovaza 销售。研究已表明Lovaza 可降低受试者的血浆甘油三酯水平，然而Lovaza 提高有益胆固醇(HDL-C)的作用微乎其微。AMRlOl是具有很少或没有DHA的基于EPA的另一种0M3脂肪酸的乙酯形式，其目前处于临床试验中。AMRlOl似乎也降低甘油三酯，但对提高HDL-C的作用也是微乎其微。US 2004/0234587中已公开了 0M3脂肪酸的磷脂组合物。此磷脂组合物具有酯化成磷脂的0M3脂肪酸。据报道，此磷脂组合物为约40%磷脂浓度(w/w组合物)，并且含有高浓度的甘油三酯(约45% )和游离脂肪酸(约15% )。当在受试者中进行测试时，此组合物表现出对降低甘油三酯血浆水平的作用非常小(减少不到11% )。WO 2000/23546中已公开了包含游离脂肪酸和脂质(包括0M3脂肪酸和磷脂)的海洋油组合物。然而该组合物未显示有酯化成磷脂二甘油酯的0M3脂肪酸，并且具有非常高浓度的甘油三酯和游离脂肪酸，且由于这些原因而预期不能将甘油三酯降低到甚至为上述US 2004/0234587中公开的组合物的水平。因此，需要适用于治疗或预防疾病的新形式的《_3脂肪酸。本文中描述新颖的浓治疗性磷脂组合物以及包含它的药物组合物和它们的使用方法。
因此，在一方面描述了浓治疗性磷脂组合物，该组合物包含式I化合物本发明涉及浓治疗性磷脂组合物；治疗或预防与心血管疾病相关的疾病、代谢综合症、炎症及其伴发疾病、神经发育性疾病和神经退行性疾病的方法，包括施用有效量的浓治疗性磷脂组合物。