专利名称：一种氯氮平口腔崩解片及其制备方法氯氮平是一种非典型抗精神病药，白20世纪70年代投放市场以来，在临床上得到了广泛应用。它对精神分裂症的阳性和阴性症状都有效，尤其是难治性精神分裂症。它对患者的社会适应力、生活质量和就业潜力较佳，是目前发现的唯一能提高认知功能的药物，尤其在语言记忆方面。它不仅适用于精神分裂症急性期的治疗，也适用于长期维持治疗。另外，它还用于其他疾病所致精神障碍的治疗。近年来，氯氮平(Clozapine)还用于降低精神分裂症患者的自杀倾向，在有自杀倾向的患者或因有自杀行为而住院的患者中可以使用氯氮平，使之成为了第一个用于防止自杀的药物。氯氮平难溶于水，其体内生物利用度和体外溶出特性有一定的相关性。目前临床上使用的氯氮平口服制剂为氯氮平片，其生物利用度较低，这与其崩解速度慢、溶出度低的缺点有关。口腔崩解片是一种新型口服制剂，国内外已有十几个产品先后上市，但各国药典均未收载这一剂型。口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。服用该类制剂时不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面遇唾液迅速崩解，借吞咽动作入胃起效。目前美国FDA(美国国家药物审评中心)对口腔崩解片初步拟定了技术要求，我国国家食品药品监督管理局审评中心也在2003年陆续出台了口腔崩解片的有关技术要求。总体要求是，应在口腔内迅速崩解(1分钟内)，无沙砾感，口感良好，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，应建立相应的崩解时限标准和难溶性药物的溶出度测定标准。体外崩解时限的基本要求是崩解时间在1分钟之内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度为37℃，采用静态的方法，另应有粒度控制项目(应小于分散片的710um)。
本发明的目的在于提供一种服用方便、吸收快、生物利用度高的氯氮平口腔崩解片制剂。对于难溶于水的药物，其体内生物利用度和体外溶出特性有一定的相关性。由于氯氮平难溶于水，因此，本发明以缩短片剂崩解时间、提高其溶出度速度入手，来促进人体对氯氮平的吸收，使氯氮平能快速达到有效血药浓度，迅速起效。此外，氯氮平用于精神分裂症的治疗过程中，病人常见的不良反应为恶心、呕吐，本发明的解决方案是把氯氮平配制成一种在口腔内不需要水即可迅速崩解的氯氮平口腔崩解片，既可加快溶出速度，尤适用于出现恶心、呕吐等不良反应的精神病患者，以及老年人和特殊情况下不能得到水的环境下的患者。制备口腔崩解片的技术要点是既能使片剂快速崩解，又具有良好的口感。
氯氮平为淡黄色结晶性粉末，无臭、无味，将其微粉化后，在口腔中并无沙砾感，无特殊气味和味道。根据这一特点，采用了矫味剂对其口感进行调整。
根据国家食品药品监督管理局审评中心对于口腔崩解片的技术要求，须在静态条件下，在不多于2ml的水中迅速崩解，在1分钟内崩解成的细粉能通过≤710um的筛网。将原辅料制成颗粒后，虽然物料的流动性好，但在正常的压片压力下制得的片剂，其颗粒很难在静态条件下1分钟内达到完全崩解成细粉的要求。如果降低压片压力，会降低片剂的机械强度，影响药物的贮存和运输。因此，本发明选用了粉末直接压片法制备片剂，可以使片剂直接崩解为细粉，在口腔中无沙砾感，满足口腔崩解片的质量要求；通过筛选合适的辅料种类和用量，使片剂具有良好的口感，并保证物料具有良好的流动性和可压性，以满足工业化生产的工艺要求。
本发明所述的口腔崩解片是由氯氮平、崩解剂羧甲基淀粉钠、干燥粘合剂微晶纤维素、润滑剂硬脂酸镁、助流剂微粉硅胶及矫味剂阿斯巴甜等组分组成。其组分含量，以重量百分数计为50.0-60.0wt％的氯氮平，5.0-10.0wt％的羧甲基淀粉钠，30.0-40.0wt％的微晶纤维素，2.0-5.0wt％的微粉硅胶，0.1-2.0wt％的硬脂酸镁，0.1-0.5wt％的阿斯巴甜。
口腔崩解片的崩解时限与崩解剂性能密切相关。片剂之所以速崩是由于其崩解剂具有不溶于水(或不完全溶于水)与吸湿性强的特点，崩解剂通过毛细管作用使水分子容易渗透进入片剂之中，吸水后粉粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不至于阻碍水分子的继续渗入，使片剂进一步崩解。本发明以羧甲基淀粉钠为崩解剂。选用的羧甲基淀粉钠其置换度通常为0.3-0.5左右，溶胀度为5ml/g，如市售商品Primojel、Explotab或DST等均可使用。
微晶纤维素流动性和可压性好，适合于直接压片，在直接压片工艺中起着干燥粘合剂的作用。其次，微晶纤维素还具有良好的崩解作用，在本品中也有助于崩解，但其溶胀度较低(3.4ml/g)，而且随着微晶纤维素含量的增大，崩解时限呈延长的趋势。原因可能是片剂内部结构发生了变化，微晶纤维素颗粒的凹凸形状相互嵌合形成了致密结构，孔隙被压力破坏，使片剂不易被湿润。微晶纤维素是由吡喃环D-葡萄糖构成的直链多糖，其聚合度为200，溶胀度为3.4ml/g，如市售Avicel、PH-101、PH-102、PH103等均可使用。
润滑剂和助流剂选用硬脂酸镁、微粉硅胶等，矫味剂可选用阿斯巴甜、糖精钠、甜菊甙、香精等，用量为0.1-0.5％。
低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠均为优良的崩解剂，并有文献报道低取代羟丙甲基纤维素可以遮盖不良气味。将低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠用量设计在5.0-10.0％的范围内，并通过测定崩解时限进行比较，试验设计处方的用量见表1、表2。
以阿斯巴甜为矫味剂，根据口感和崩解时限作为判断指标，进一步优化工艺。试验设计处方的用量见表3。
试验方法按设计处方的量称量原辅料，过筛，混匀，采用粉末直接压片法制备试验样品，分别测定各处方样品的崩解时间。
崩解时限的测定方法为在10ml量筒中加入37℃±1℃的水2ml，取1片口腔崩解片，加入水中，片剂应在水中迅速崩解，崩解后的颗粒应能通过40目筛(内径为441um)。重复检查6片，观察片剂的崩解情况，记录片剂完全崩解而且颗粒通过筛网的时间。试验数据与结果见表1、表2。
表1 崩解剂(低取代羟丙基纤维素)用量的筛选

表2 崩解剂(羧甲基淀粉钠)用量的筛选

从表1、表2可以看出，低取代羟丙基纤维素与羧甲基淀粉钠比较，羧甲基淀粉钠作为崩解剂的崩解时限较为理想，试验批号7的崩解性能最好。
为改善口腔崩解片的口感，拟加入阿斯巴甜作为矫味剂。以试验批号7为基础，加入不同用量的阿斯巴甜，试验数据及结果见表3。
表3 矫味剂(阿斯巴甜)用量的筛选

从表3可以看出，批号13最佳，制得的氯氮平口腔崩解片其崩解时限和口感均符合设计要求。因此本发明羧甲基淀粉钠的组份含量为5.0-10.0wt％，微晶纤维素的组份含量为30.0-40.0wt％。
在粉末直接压片工艺中，由于不经过制备颗粒的过程而直接进行压片，粉末的流动性和可压性是较为重要的指标，关系到进行工业化生产的可行性。如果混合粉末的流动性不好，在生产中会影响到压片速度，或压制的片剂片重差异大等弊端；如果粉末的可压性不好，制成的片剂机械强度不高，在运输和贮藏过程中容易破损。本项研究中，对于混合粉末的流动性和可压性进一步试验的验证，以确保工业化生产产品质量的均一性、可控性，和产品运输中片剂的完整性。
通常以粉末的休止角作为作为表示粉末流动性的一种指标，粉末的休止角越小，表明粉末的流动性越好。
为验证各批次之间重复性，按照13批的处方和压片压力，制备040906、040907、040908批样品，分别测定物料的流动性、可压性及崩解时限等指标，见表4。
表4 3批样品物理性能指标试验

从表4可以看出，粉末直接压片的工艺进行样品的制备，原辅料的混合粉末具有良好的流动性，混合粉末的可压性好，在较小的压力下压制成的片剂具有良好的硬度，经脆碎度考察，减失重量在1.1-1.2％。
为进一步验证物料的流动性，测定3批样品的片重差异，见表5。
表5 氯氮平口腔崩解片重量差异检查结果 从表5可以看出，混合粉末的流动性好，各批次之间重复性好，适合直接压片的工业化生产。
为比较崩解时限的测定方法与口腔内崩解情况，将3个批号的口腔崩解片进行志愿者的口腔内崩解试验，以对照体外崩解时限的测定方法与口腔内崩解情况的相关性。
表6 体外崩解时限及口腔内崩解时限

结果表明三批样品均在1分钟内崩解，相当于在口腔内15秒以内崩解，可能是因为在体外为静态环境下崩解，而口腔内崩解有舌部运动所致。
为表明本发明的进步性，我们还做了本发明氯氮平口腔崩解片的溶出度试验，并与普通片作了比较。普通片选自市售山东齐鲁兴华制药厂生产的氯氮平片，产品批号0401003。测定方法采用中国药典2000年版二部附录XC第二法。试验结果见表7。
表7 氯氮平口腔崩解片与普通片溶出均一性试验测定结果(％)

根据《中国药典》2000年版的规定，普通片溶出的合格限度为30分钟达标示量的80％。从表7中可以看出，本发明三批样品的溶出度均一性良好，批内个体差异小，批间重现性好，5分钟溶出度即达90.0％以上。总之，本发明的优点是很明显的，它服用方便，是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，吸收快，生物利用度高(与口服混悬剂相当)，可以在无水的情况下直接吞服，也可以放于水中崩解后送服，对于治疗依从性较差的精神病患者、吞咽困难的老年患者，以及出现恶心、呕吐等不良反应的精神病患者和特殊环境下不能得到水的的患者尤其适用，可方便患者用药，提高临床用药的顺应性，更好地满足临床需要。

实施例1氯氮平100.0g羧甲基淀粉钠 14.0g微晶纤维素60.0g微粉硅胶 5.0g阿斯巴甜 0.5g硬脂酸镁 0.9g制成1000片氯氮平、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁均过100目筛。
称取氯氮平100.0克，先与14.0克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入60.0克微晶纤维素充分混匀，然后依次与5.0g微粉硅胶、0.5克阿斯巴甜和0.9克硬脂酸镁混匀。检测混合粉中的氯氮平百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片氯氮平口腔崩解片。
其崩解时间为28秒，5分钟溶出度为91.9％。
实施例2氯氮平 85.0g羧甲基淀粉钠10.3g微晶纤维素 55.8g微粉硅胶3.9g阿斯巴甜0.3g硬脂酸镁2.7g制成1000片氯氮平、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁均过100目筛。
称取氯氮平85.0克，先与10.3克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加55.8克微晶纤维素充分混匀，然后依次加入3.9克微粉硅胶、0.3阿斯巴甜和2.7克硬脂酸镁混匀。检测混合粉中氯氮平的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片氯氮平口腔崩解片。
其崩解时间为32秒，5分钟溶出度为93.1％。
实施例3氯氮平 87.0g羧甲基淀粉钠7.3g微晶纤维素 47.6g微粉硅胶2.9g阿斯巴甜0.1g硬脂酸镁0.1g制成1000片氯氮平、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶均过100目筛。
称取氯氮平87.0克，先与7.3克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入47.6克微晶纤维素充分混匀，然后依次2.9克微粉硅胶、0.1克阿斯巴甜和0.1克硬脂酸镁混匀。检测混合粉中氯氮平的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片氯氮平口腔崩解片。
其崩解时间为35秒，5分钟溶出度为92.9％。
实施例4氯氮平 110.0g羧甲基淀粉钠17.8g微晶纤维素 79.5g微粉硅胶6.5g阿斯巴甜0.9g硬脂酸镁1.9g制成1000片氯氮平、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶均过100目筛。
称取氯氮平110.0克，先与17.8克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入79.5克微晶纤维素充分混匀，然后依次6.5克微粉硅胶、0.9克阿斯巴甜和1.9克硬脂酸镁混匀。检测混合粉中氯氮平的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片氯氮平口腔崩解片。
其崩解时间为30秒，5分钟溶出度为94.3％。
实施例5氯氮平 105.0g羧甲基淀粉钠21.0g微晶纤维素 68.3g微粉硅胶10.5g阿斯巴甜1.1g硬脂酸镁4.2g制成1000片氯氮平、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶均过100目筛。
称取氯氮平105.0克，先与21.0克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入68.3克微晶纤维素充分混匀，然后依次10.5克微粉硅胶、1.1克阿斯巴甜和4.2克硬脂酸镁混匀。检测混合粉中氯氮平的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片氯氮平口腔崩解片。
其崩解时间为29秒，5分钟溶出度为95.3％各实施例组分含量见附表1。
附表1 各实施例组分含量对照表



一种氯氮平口腔崩解片，是由氯氮平、崩解剂、干燥粘合剂、填充剂、助流剂、润滑剂和矫味剂等组分组成，其组成含量为50.0－60.0wt％的氯氮平，5.0－10.0wt％的羧甲基淀粉钠，30.0－40.0wt％的微晶纤维素，2.0－5.0wt％的微粉硅胶，0.1－2.0wt％的硬脂酸镁，0.1－0.5wt％的阿斯巴甜。该制剂是将氯氮平、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁、阿斯巴甜等分别粉碎过100目筛，混合均匀，采用粉末直接压片法制得。该口腔崩解片在口腔内不需水即能迅速崩解，在口腔内的崩解时间在20秒以内，在体外的崩解时间小于1分钟，药物溶出速度快，5分钟的溶出度达90.0％以上，吸收快，生物利用度高。该制剂方便了患者用药，提高了临床用药的顺应性。