专利名称：活组织检查装置和获取活组织检查试样的方法活组织检查的过程是从病体中取出一些组织作为在实验室中进行测试的化验测试试样(以下简称试样)，以诊断或筛选某种身体状况或疾病。活组织检查可以在医院的手术室或流动医院内完成。活组织检查对人体的侵犯程度可以从侵犯程度较大的开胸式肺活组织检查(open lung biopsy)以诊断肺癌、以及诸如检查肾移植之后肾排异迹象的内部器官的封闭式针活组织检查(closed needle biopsy)到侵犯程度较低的子宫颈癌的刷取活组织检查(brush biopsy)的常规检查。在细胞的刷取活组织检查中，用一毛刷、梁黍刷或专门设计的刷子从有关的取样部位刷取或刮取上皮细胞。然后将收集的试样放置在一合适的在一密封容器内的运送媒体上送到实验室中，在实验室中进行必要的测试，以提供诊断结果。上皮组织覆盖所有的人体外表面和衬(line)于所有的内空间和内腔。皮肤、粘膜(mucousmembranes)、肠胃道(gastrointestinal tract)、膀胱的内层(lining)和鼻咽的内层都是上皮组织的例子。上皮组织的功能是保护、分泌和吸收。发源于上皮组织的癌称为肿瘤。当某一部位的肿瘤扩散到身体的其它部位时，肿瘤就转移了。细胞的刷取活组织检查相对于其它所有的活组织检查的方法是一种相对的非入侵犯式试样收集方法，使病人的痛苦和不适降到最低。刷取活组织检查尤其适用于要收集的试样是在比较容易接近的地方(诸如皮肤表面或粘液表面)、看得见的或容易确认的部位。在大多数情况下，刷取活组织检查方法是用于筛选的，如果结果是肯定的，那么这种筛选将通过另外的检查、用开式(手术式)活组织检查收集大块组织来确认诊断。最常用的细胞刷取活组织检查之一是筛选和诊断子宫颈癌的巴氏涂片(“Pap Smear”)。用于巴氏涂片刷取动作的收集步骤大致如下1.暴露子宫颈以便观察，识别颈骨。2.将刷子的中心刷毛插入子宫颈内道。沿子宫颈方向施加轻微的压力，直到横向刷毛在子宫颈外表面上弯曲。3.保持轻微的压力，捻动拇指与食指之间的轴，使刷子顺时针方向转动四到五次。用活组织检查方法作出确定诊断的一种疾病的状态是鼻咽癌(NPC)。NPC发源于头的两鼻腔深后侧和软上腭上面的部位，这个部位人们称为鼻咽部，它是咽喉的一部分、位于鼻子的后面上面、被头骨基部和蝶骨所包围、在横向与耳咽管成对隆凸和咽隐窝(Rosenmuller’s fossae)为界。前面，鼻后孔或内鼻孔形成了空间的范围，下面，硬上颚高度处的一条人为的线为后咽(oropharynx)与鼻咽划分出了界线。
NPC在南美和欧洲白种人中是很罕见的，在适龄段中，其发病率低于1∶100,000。与之相比，在中国的南部，NPC的发病率在60至80∶100,000的数量级。那些迁出高发病区域的人们保持着他们的高发病率，他们的后代也保持着相当高的发病率。随着移居美国和加拿大的亚洲人的人数增加，NPC成了一种重要的社会和医疗问题。
目前，用视觉检查鼻咽或当病人具有临床能看得见的卫星状损害(satellite lesion)症状时检查NPC。然后，在对病人进行局部或全身麻醉之后，对鼻咽进行随机的、有计划(mapped)的或有目标的穿孔活组织检查(punch biopsy)来确认对卫星状损害的诊断。最后活组织检查试样经组织分析，以确认诊断。
由于NPC发生在一般的体检中不作常规检查的部位，因为不经过适当训练、没有诸如内窥镜的专门医疗装置是很难进入和对它进行观察的。在没有任何迹象和症状的情况下，在肿瘤出现显著的症状之前，NPC往往在较长的一段时间内不被发现。因此，局部淋巴结扩散经常出现在大多数的NPC病人身上。病人往往出现鼻子不通、流鼻涕(discharge)、鼻出血、耳朵痛或听觉下降。头部神经也经经常介入，在面部肌肉引起病证，造成吞咽困难、面部疼痛、和味觉异常。具有晚期疾病(advanced disease)的NPC病人预后和存活率都很差。对于具有早期疾病(early disease)的NPC病人在早期就开始治疗，其预后情况极好，治愈的可能性也很大。这样就需要能在流动医院上进行常规检查，以在发病率极高的居民区中进行大规模的NPC筛选，以检查出早期阶段的疾病。
Epstein Barr病毒(“EBV”)是人类的一种极有可能致瘤的DNA瘤病毒。EBV与NPC有关的证据首先是根据血清得出的。这可以利用聚合酶链反应(“PCR”)技术加以筛选，EBV编码的(encoded)脱氧核糖核酸实际上存在于每个被活组织检查出的瘤和癌症前期的上皮细胞中，而与组织结构的不同无关。在健康的组织中探测不到EBV DNA。
EBV分布广泛，存在于各种人群。全世界约90％的成人携带有EBV。它专性地隐匿于B淋巴细胞小亚群中，在唾液和泌尿生殖道中分泌。每月会不定期地数次分泌相当浓度的感染性病毒颗粒。从宫颈中也分离到EBV，并且，它包含在B淋巴细胞中随血液循环，EBV感染比它们所造成的癌症更普遍，其感染一般没有症状，恶性肿瘤是较为少见的感染结果。
人们对EBV的免疫响应强度进行了研究，以期用作预测NPC的筛选工具。第一次血清学研究显示患者的抗体滴定率和沉淀带高于和强于对照者时，提示EBV是该病的病原所在。在大多数鼻咽癌患者中常可观察到抗EBV-VCA血清IgA滴定率升高，升高的程度在一定程度上正比于NPC肿瘤的大小。虽然大多数鼻咽肿瘤具有正的IgA滴定率，但其中大部分并不表明肿瘤阳性。该筛选方法在不同截留点的灵敏度和特异性不尽如人意。该检测方法的特异性值得置疑，因为，在100个阳性检测结果中只有1到2个是NPC(特异性＝真阴性)/(真阴性+假阴性))。检测方法的特异性是该检测方法能够鉴别正常人没有病变这一能力的指标。
虽然EBV与NPC发展的关系尚不完全清楚，但已知EBV感染是NPC的辅助因素和前体。EBV一般通过上皮微损伤感染复层上皮的基底细胞，基底细胞层。受到感染的子代细胞开始在基底层不断产生。这些子代细胞离开基底层，通过正常的细胞运动迁移到角质层，这是复层上皮的最上层。虽然观察到损伤可能要几年时间，但EBV感染的癌细胞却几乎从开始迁移离开基底层的第一天起就遍布于鼻咽。可以收集这些细胞以筛选是否存在EBV基因组(genome)，它是恶性肿瘤的替代性标记，并由此预测NPC的存在。刷取活组织检测法细胞取样与灵敏的PCR技术检测相结合用于检测EBV基因组，为NPC的筛选，尤其是早期疾病的筛选，提供了良好的手段。用来检测样品中病毒基因组的PCR仪器对过程开始时存在的病毒基因组拷贝数非常敏感。在一定程度上，PCR过程开始时存在的EBV基因组数量影响着筛选的结果。
鼻咽位于两鼻腔的深后侧，既可经鼻也可经口取样。经鼻途径比较难受，而且对于解剖结构异常(例如鼻中隔偏移)的患者难以实施。而且，因为活组织检查装置穿越鼻腔可能损伤鼻粘膜表面，所以可能造成出血问题。经口途径较为理想，因为它相对来说比较舒服，因为它是一种进到鼻咽的无损伤方法，出血最少，或者根本不出血。因此目前需要一种可以经口进到鼻咽，进行刷取活组织检测的装置。
正常情况下，每月会不定期地数次向唾液中分泌相当浓度的感染性病毒颗粒，并且可以在口中停留数天。因此，最好有一种活组织检查装置可避免在进到鼻咽的过程中被唾液或口腔粘膜组织中的EB病毒所污染。NPC细胞中的病毒基因组拷贝数大大高于所有可能来自唾液的病毒污染的总和。因此，还希望通过设计活组织检查装置获得一种灵敏度尽可能高的NPC筛选方法，该装置尽可能减少或避免采样区与唾液或非鼻咽组织接触。
发明概要本发明的一个目的是消除或减缓已有技术中的上述缺点中的至少一个。
本发明的另一个目的是提供一种新颖的活组织检查装置。
本发明的另一个目的是提供一套用于活组织检查装置的新颖的试样收集装置。
本发明的再一个目的是提供一种诊断病人中鼻咽癌的新颖的方法。
因此，本发明的一个方面是提供一种活组织检查装置，它包括一本体部分，其末端有一开口；一获取活组织检查试样的试样收集装置；以及一第一驱动器，使试样收集装置与本体部分之间有相对移动，其中，试样收集装置可在一第一缩进位置与一第二延伸位置之间移动。
本发明的另一方面是提供一套获取活组织检查试样的工具，该工具包括一本体部分，其末端有一开口；一可分离的试样收集装置，用于获取活组织检查试样；以及一第一驱动器，使试样收集装置与本体部分之间有相对移动，其中，试样收集装置可在一第一缩进位置与一第二延伸位置之间移动。
本发明的另一方面是提供一与活组织检查装置一起使用的可分离的试样收集装置，该装置包括将试样收集装置可拆装地连接于活组织检查装置的连接装置，该连接装置包括一开口；以及一柔软的、连接于连接装置的柔性试样收集表面，该柔软的试样收集表面可通过开口在一第一的折叠位置与一第二的展开位置之间移动。
本发明的另一方面是提供诊断方法，该方法包括如下的步骤(i)将一活组织检查装置的末端插入病人的嘴里，该装置包括一本体部分，其末端有一开口；一获取活组织检查试样的试样收集装置；以及一第一驱动器，使试样收集装置与本体部分之间有相对移动，其中，试样收集装置可在一第一的缩进位置与一第二的延伸位置之间移动；(ii)使活组织检查装置的开口与病人的鼻咽对齐；(iii)使用第一驱动器使试样收集装置移动到第二延伸位置；(iv)用试样收集装置刷取病人的鼻咽，以在试样收集装置上获取活组织检查试样；(v)将试样收集装置从病人的鼻咽中抽回到第一缩回位置；(vi)将活组织检查装置从病人的嘴中抽出；(vii)化验活组织检查试样，以确定病人是否有Epstein Barr病毒基因组存在。
本领域的技术人员将会清楚地知道，术语“诊断”和“筛选”可交替使用，它们具有相同的含义。
因此，本发明发现了一种活组织检查装置，它消除或减缓了已有技术的上述缺点中的至少一个。当装置经过嘴到鼻咽时用一覆盖件或护罩保护装置的试样收集装置。然后暴露试样收集装置使之紧靠鼻咽。试样细胞收集之后，将试样收集装置抽回到保护覆盖件中，然后作为装置的一部分一起从病人的嘴中抽回。或者，护罩可延伸到覆盖试样收集装置。再从刷子中获得细胞材料，并将细胞材料送到实验室进行分析。
附图简要说明下面结合附图描述本发明的实施例，其中根据本发明的一较佳实施例来更详细地描述本发明的上述以及其它的优点和特征，其中

图1是本发明刷子活组织检查装置的第一实施例的立体图；图2是图1装置的俯视图；图3是图1装置的伸在外面的刷子的立体图4是图1装置的刷子端部的剖视图；图5是图1装置刷子端部正在延伸过程中的剖视图；图6是图1装置刷子已伸出去的剖视图；图7是图1装置缩回刷子过程的剖视图；图8是图1装置刷子完全缩回时的剖视图；图9是一侧视图，它示出了将图1的装置插入嘴中的情况；图10是一侧视图，它示出了将软腭升起时的情况；图11是一侧视图，它示出了刷子延伸到鼻咽腔中的情况；图12是一侧视图，它示出了刷子活组织检查试样收集的情况；图13是一侧视图，它示出了刷子缩回的情况；图14是一侧视图，它示出了从嘴中取出装置的情况；图15是本发明装置的一第二实施例的侧视图。
较佳实施例的描述本发明的一个方面是提供一种通过轻刷活组织检查获取细胞试样的装置。该装置能够容易地获取试样，并在活组织检查中避免试样污染。附图示出了该装置的一个较佳实施例和从鼻咽中获取试样的使用方法。
图1示出了本发明轻刷活组织检查装置的一个较佳实施例的立体图，该装置用编号10表示。装置10有一把手部分12和一试样收集部分14。把手部分12基本上是一空心的圆筒形，具有朝任一侧延伸的手指握持部分16，从而能够容易地将装置握持在手里，以将它置于合适的位置收集试样。装置10基本上是空心的，把手部分12设置有开口18，一刷子驱动杆20穿过其中。刷子驱动杆的操作将在下面作进一步的描述。
试样收集部分14的端部设置有一孔22，试样收集刷24可在其中伸出和缩回。图4示出了在其最初的缩回位置的试样收集刷24。试样收集刷24由一种合适的弹性材料制成，从而刷子24能够在装置10操作期间从内部伸出。这种弹性材料可以是一种Evaprene(依法普林)、硅酮、橡胶或其它在生物上相容的能够使装置正当工作的弹性材料。
如图所示，试样收集部分14设置有一容纳试样收集刷24的内腔26。试样收集刷24的横截面大致是椭圆形的，具有连接于刷驱动杆20端部的圆锥形尖端28。试样收集刷24的基部设置有一肋30，它保持在位于试样收集部分14的孔22外面的一槽32内。装置10在消毒条件下提供，用一铝箔可剥离突片34覆盖试样收集刷24。
图5至8示出了试样收集刷24的延伸和缩回的情况。在图5中，当拇指压力施加在刷驱动杆20上时，刷驱动杆20的端部延伸，推动试样收集刷24。这使得试样收集刷24从里面移动到外面，使它超过试样收集部分14的孔22的端部。图6示出了在其完全伸出位置的试样收集刷24，以便试样收集。试样收集刷24设置有一研磨作用的细胞收集部分36，它可以是一Kraton?(Shell公司)或不会引起过敏的热塑性弹性体/热固性橡胶(例如硅酮橡胶)，当收集试样时，它能为刷子24提供研磨作用。试样收集完毕后，通过释放刷驱动杆20上的拇指压力将附有试样的刷子24缩回到内腔26中，这样当从病人中抽出它时，又将试样收集刷24回到内腔26中，以免所收集的试样受污染。装置一旦从病人中抽出，就将一合适的运输媒介放置在试样收集刷24内，试样收集部分14的孔22被覆盖，以运输到实验室。或者，将收集的试样进入一传统的运输管内送到实验室。
图9至14示出了本发明装置用经过口腔的技术从鼻咽中进行刷取活组织检查试样收集的操作。收集该试样用于通过进行聚合酶链反应筛选是否有Epstein Barr病毒(EBV)基因组来确定鼻咽癌的存在。
如图所示，去掉铝箔覆盖层后的刷子进入嘴，使软上颚上升到使孔与鼻腔的鼻咽对齐。将拇指压力施加在刷驱动杆上以延伸出试样收集刷，使它与鼻咽接触。一旦试样收集刷延伸完毕，施加朝前的压力，用逆时针和顺时针转动(例如+20°至-20°)刷鼻咽。这种轻刷动作研磨上皮至若干细胞程度的深度，使被研磨的细胞附在细胞收集部分。一旦轻刷动作完成，通过释放刷驱动杆上的拇指压力来缩回具有收集的上皮细胞的刷子尖端。这使试样收集刷装回到刷本体的试样收集部分的内腔26中，避免了组织试样的污染。然后从口腔中抽出刷子，刷被覆盖，或可将试样置于一合适的运输管中送到实验室中。
图15示出了本发明的有所变化的试样收集刷。这种试样收集刷设置有一手枪形把手部分。手枪形把手可以被舒适地握持在手内，刷驱动杆很容易用拇指触及，以驱动试样收集刷。
本发明的轻刷活组织检查装置可以通过刷子活组织检查技术容易地并精确地收集组织试样。把手部分被舒适地握持在手内，并能很精确地操作刷子装置以将试样收集刷放置在收集试样的恰当的部位。一旦装置被置于合适的位置，试样收集刷就从装置本体中延伸，以通过从有关部位获取细胞来收集试样。试样收集之后，将试样收集刷缩回到装置的本体中，以防万一装置在其插入病人或从病人中取出过程中会不小心接触到身体的其它部分，这样就可避免试样受污染。
本发明的装置可用于任何刷子活组织检查，用以通过研磨组织表面来收集试样。检查的例子包括收集用于PAP涂片的子宫颈细胞试样和其它试样的收集。本发明的装置尤其适用于从鼻咽收集试样，以确定细胞试样中Epstein Barr病毒基因组的存在，从而发觉鼻咽癌存在的可能性。本发明的装置可通过经腔技术容易地获得试样，这种技术使病人的不舒服感比经鼻的刷子活组织检查、或针或穿孔活组织检查要低得多。此外，本发明装置的结构设计成可以只从有关的部位收集试样。
尽管以上结合较佳实施例和图示的实施例描述了本发明，但本领域的技术人员都知道，在不脱离本发明的基本精神和范围的情况下完全可对较佳实施例和图示出的实施例进行种种改变和变化。因此，这种种改变和变化都拟包括在本发明的保护范围之内。


本发明提供了一种活组织检查装置(10),它包括:一本体部分,其末端有一开口(22);一获取活组织检查试样的试样收集装置(24);以及,一第一驱动器,使试样收集装置与本体部分之间有相对移动,其中,试样收集装置可在一第一的缩回位置与一第二的延伸位置之间移动。还提供了有关的一套工具、可分离的试样收集装置和诊断方法。该活组织检查装置尤其适用于诊断病人的鼻咽癌。