一种用于治疗感冒发热的药物组合物及其制备方法[0002]感冒，习惯上分为病毒性感冒和细菌性感冒。病毒性感冒有:普通感冒、流行性感冒和病毒性咽炎等。细菌性感冒有:细菌性咽扁桃体炎。其主要不同是致病因素不同，病毒性感冒是由于病毒所致，而细菌性感冒是由于细菌所致。流行性感冒，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。病毒存在于病人的呼吸道中，在病人咳嗽、打喷嚏时经飞沫传染给别人。感冒常合并有发热。感冒发热虽然大多数病症不是特别危重，但长时间发热会增加机体消耗，可能出现负氮平衡等；高热持续不退，还可能导致中枢神经过度兴奋或抑制而引起惊厥或昏迷。因此开发感冒发汗退热药物十分必要。[0003]治疗感冒的药物一般分为五类:一、解热镇痛药。如阿司匹林等，主要起退热，缓解全身酸痛；二、减轻鼻腔充血。如康泰克等，这种成分主要用来减轻鼻塞、流涕、喷嚏等症状；三、镇咳药。如氢溴酸右美沙芬、盐酸二氧异丙嗪等；四、抗病毒药。如利巴韦林等；五、中药制剂。如板蓝根、双黄连、清开灵等。由于感冒发热症状复杂多样，因而至今没有一种药物能标本兼治的解决问题，因此开发一种安全有效、工艺先进、质量可控的中药制剂显得尤为重要。
[0004]为此，本发明所要解决的技术问题在于开发一种适用于治疗感冒发热的中药药物混合物；[0005]本发明还进一步提供了该药物组合物的制备方法及其在治疗感冒发热中的应用。[0006]为解决上述技术问题，本发明所述的用于治疗感冒发热的药物组合物的原料药组成为:柴胡5-25重量份、生石膏10-50重量份、黄芩5-20重量份、知母5_20重量份、法半夏3-20重量份、党参3-20重量份、芦根10-50重量份、虎杖5_25重量份、白花蛇舌草5_25重量份、生姜1-15重量份、炎甘草1-15重量份。
[0007]优选的，该组合物的原料药组成为:
[0008]柴胡10重量份、生石膏15重量份、黄芩8重量份、知母6重量份、法半夏8重量份、党参5重量份、芦根20重量份、虎杖7重量份、白花蛇舌草12重量份、生姜8重量份、炙甘草5重量份；或
[0009]柴胡7重量份、生石膏20重量份、黄芩6重量份、知母8重量份、法半夏12重量份、党参8重量份、芦根12重量份、虎杖10重量份、白花蛇舌草8重量份、生姜5重量份、炙甘草3重量份；或
[0010]柴胡15重量份、生石膏30重量份、黄芩12重量份、知母12重量份、法半夏10重量份、党参10重量份、芦根30重量份、虎杖15重量份、白花蛇舌草15重量份、生姜6重量份、炙甘草6重量份；或
[0011]柴胡18重量份、生石膏25重量份、黄芩18重量份、知母25重量份、法半夏6重量份、党参15重量份、芦根38重量份、虎杖12重量份、白花蛇舌草22重量份、生姜2重量份、炙甘草8重量份；或
[0012]柴胡22重量份、生石膏35重量份、黄芩15重量份、知母7重量份、法半夏18重量份、党参12重量份、芦根47重量份、虎杖23重量份、白花蛇舌草18重量份、生姜10重量份、炙甘草12重量份；或
[0013]柴胡20重量份、生石膏40重量份、黄岑14重量份、知母18重量份、法半夏9重量份、党参18重量份、芦根25重量份、虎杖20重量份、白花蛇舌草6重量份、生姜12重量份、炙甘草10重量份。
[0014]本发明所述药物组合物可制成临床上可接受的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸剂、注射剂或滴丸剂。
[0015]本发明还提供了一种制备上述药物组合物的方法，包括按照选定的重量份取各所述原料药组分的步骤，以及加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床上可接受的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸剂、注射剂或滴丸剂。
[0016]作为可实现的方式，取柴胡、生石膏、黄芩、知母、法半夏、党参、芦根、虎杖、白花蛇舌草、生姜以及炙甘草， 混合后粉碎或分别粉碎后再混合，过筛，按照选定的重量份数并加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床上可接受的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸剂、注射剂或滴丸剂。
[0017]作为可实现的方式，按照选定的重量份数取柴胡、生石膏、黄芩、知母、法半夏、党参、芦根、虎杖、白花蛇舌草、生姜以及炙甘草混合，加水提取，滤过并收集滤液，减压浓缩后得到浓缩液；将上述浓缩液加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸剂、注射剂或滴丸剂。
[0018]作为可实现的方式，按照选定的重量份数取柴胡、生石膏、黄芩、知母、法半夏、党参、芦根、虎杖、白花蛇舌草、生姜以及炙甘草混合，加乙醇回流提取，滤过并收集滤液，减压回收乙醇得到浓缩液，并加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸剂、注射剂或滴丸剂。优选，乙醇为10-90%的乙醇溶液。
[0019]作为可实现的方式，按照选定的重量份数取柴胡、生姜提取挥发油，挥发油和药液分别另置备用；药渣加生石膏、黄芩、知母、法半夏、党参、芦根、虎杖、白花蛇舌草以及炙甘草混合，加水回流提取，滤过并收集滤液，合并提取挥发油时的药液，减压回收水得到浓缩液，并加入常规辅料，干燥后喷洒挥发油，按照常规工艺，制成临床可接受的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸剂、注射剂或滴丸剂。
[0020]按照选定的重量份数取生石膏先煎；柴胡、黄芩、知母、法半夏、党参、芦根、虎杖、白花蛇舌草、生姜以及炙甘草混合后加入，提取，滤过并收集滤液，减压浓缩后得到浓缩液；将上述浓缩液加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸剂、注射剂或滴丸剂；
[0021]按照选定的重量份数取黄芩沸水浸泡；药渣及提取液与生石膏、柴胡、知母、法半夏、党参、芦根、虎杖、白花蛇舌草、生姜以及炙甘草混合提取，滤过并收集滤液，减压浓缩后得到浓缩液；将上述浓缩液加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸剂、注射剂或滴丸剂；
[0022]作为可实现的方式，按照选定的重量份数取生石膏、柴胡、知母、法半夏、党参、芦根、虎杖、白花蛇舌草、生姜以及炙甘草混合提取，至提取液沸腾后，加入黄芩继续提取，滤过并收集滤液，减压浓缩后得到浓缩液；将上述浓缩液加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸剂、注射剂或滴丸剂。
[0023]作为可实现的方式，所述制备方法，还可以包括如下步骤:
[0024](I)按照选定的重量份数取其中一种或几种原料组分混合，用乙醇回流提取，滤过并收集滤液，减压回收乙醇至无醇味，得到醇提取液；
[0025](2)再按照选定的重量份数取余下原料组分混合，直接加水提取，或与步骤(1)中醇提后的药渣混合再加水提取，滤过并收集滤液，得到水提取液；
[0026](3)将步骤⑴中得到的醇提取液与步骤(2)中得到的水提取液合并收集，减压浓缩，得到浓缩液；
[0027](4)将上述浓缩液加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸剂、注射剂或滴丸剂。
[0028]所述乙醇的浓度及添加倍量，以及浓缩等步骤按照本领域技术人员熟知的参数操作即可。
[0029]作为可实现的优选方式，所述制备方法，还可以包括如下步骤: [0030](I)按照选定的重量份数取黄芩、法半夏和虎杖三味原料药混合，以乙醇回流提取，滤过并合并滤液，并减压回收乙醇至无醇味，得到醇提取液；
[0031](2)按照选定的重量份数取柴胡、生石膏、知母、党参、芦根、白花蛇舌草、生姜和炙甘草八味原料药混合，加水提取，或与步骤(1)中醇提后的药渣混合再加水提取，滤过并收集滤液，得到水提取液；
[0032](3)将步骤⑴中得到的醇提取液与步骤(2)中得到的水提取液合并收集，减压浓缩，得到浓缩液；
[0033](4)将上述浓缩液加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸剂、注射剂或滴丸剂。
[0034]优选的，所述的制备方法，包括如下步骤:
[0035](I)按照选定的重量份数取黄芩、法半夏和虎杖三味原料药混合，加4-15体积倍量的10-90%乙醇，回流提取1-4次，每次0.5-2小时，滤过并合并各次滤液，减压浓缩至无醇味，得到醇提取液，备用；此处原料药重量与乙醇的体积倍量的关系为g/ml，本发明前述及下述涉及到乙醇添加倍量的描述均以此关系为标准，下同；
[0036](2)按照选定的重量份数取柴胡、生石膏、知母、党参、芦根、白花蛇舌草、生姜和炙甘草八味原料药混合，加4-15体积倍量水提取，或与步骤(1)中醇提后的药渣混合再加水提取，提取1-4次，每次0.5-2小时，滤过并收集滤液，得到水提取液，备用；此处原料药重量与水的体积倍量的关系为g/ml，本发明前述及下述涉及到水的添加倍量的描述均以此关系为标准，下同；
[0037](3)将步骤⑴中得到的醇提取液与步骤(2)中得到的水提取液合并收集，减压浓缩，得到浓缩液，备用；
[0038](4)将上述浓缩液加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸剂、注射剂或滴丸剂。
[0039]最优的，所述的制备方法，包括如下步骤:
[0040](I)按照选定的重量份数取黄芩、法半夏和虎杖三味原料药混合，加10倍量70%乙醇，回流提取2次，每次2小时，滤过并合并各次滤液，60°C以下减压浓缩至无醇味，得到醇提取液，备用；
[0041](2)按照选定的重量份数取柴胡、生石膏、知母、党参、芦根、白花蛇舌草、生姜和炙甘草八味原料药混合，加10倍量水提取，或与步骤(1)中醇提后的药渣混合再加水提取，提取3次，每次1.5小时，滤过并收集滤液，得到水提取液，备用；
[0042](3)将步骤(1)中得到的醇提取液与步骤(2)中得到的水提取液合并收集，置60°C以下减压浓缩浓缩液，备用；
[0043](4)将上述浓缩液加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸剂、注射剂或滴丸剂。
[0044]优选的，本发明所述药物组合物的最佳剂型为颗粒剂，所述颗粒剂的制备步骤包括:取浓缩液继续浓缩至相对密度为1.05-1.30(40~60°C );随后在60°C以下真空干燥，得到干浸膏，并粉碎，过80目筛，得到干浸膏粉，并将所述干浸膏粉与糊精、乙醇混合，并加入聚维酮K30制成软材，过筛、制粒、烘干、整粒即得。
[0045]具体的，所述制备制粒步骤包括:按照1:1~4:1的重量份数比取干浸膏粉与糊精，并加入占所述干浸膏粉与糊精总重量的25-35%的60-100%乙醇作为润湿剂，同时加入占所述干浸膏粉与糊精总重量的1-5%的聚维酮K30制成软材，过10-16目筛制粒，30-50°C烘干，整粒，分装即得颗粒剂成品。
[0046]作为可替换的方式，所述颗粒剂的制粒也可以采用流化床制粒，具体包括:取浓缩液继续浓缩至相对密度为1.05-1.30(40~60°C );并以此进行流化床制粒，以占所述浓缩液质量比为30~75%的糊精为流化载体，以占所述浓缩液质量比为I~5%的常规粘合剂进行制粒，控制其进液流速为2.5ml/min、流化压力为0.2~0.5bar、雾化压力为1.0~1.8bar，温度55°C，进行制粒，且随着流化床内粒子逐渐增大，调整流化压力和雾化压力，保持物料的流化状态良好，物料温度保持在25~40°C之间。进液结束后，继续流化干燥I小时，即得颗粒剂。
[0047]本发明还提供了一种根据前述的方法制备得到的药物组合物。以及所述组合物在制备治疗感冒发热中的应用。
[0048]本发明所述的药物组合物由柴胡、生石膏、黄芩、知母等中药原料组成。方义药义:①柴胡，性味:辛、苦，微寒。归肝、胆、肺经。功能与主治:疏散退热，疏肝解郁，升举阳气。用于感冒发热，寒热往来，胸胁胀痛，月经不调，子宫脱垂，脱肛。为君药。②石膏，性味:甘、辛，大寒。归肺、胃经。功能与主治:清热泻火，除烦止渴。用于外感热病，高热烦渴，肺热喘咳，胃火亢盛，头痛，牙痛。为君药。③黄芩，性味:苦，寒。归肺、胆、脾、大肠、小肠经。功能与主治:清热燥湿，泻火解 毒，止血，安胎。用于湿温、暑湿，胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安。为臣药。④知母，性味:苦、甘，寒。归肺、胃、肾经。功能与主治:清热泻火，滋阴润燥。用于外感热病，高热烦渴，肺热燥咳，骨蒸潮热，内热消渴，肠燥便秘。为臣药。⑤法半夏，性味:辛，温。归脾、胃、肺经。功能与主治:燥湿化痰。用于痰多咳喘，痰饮眩悸，风痰眩晕，痰厥头痛。为佐药。⑥党参，性味:甘，平。归脾、肺经。功能与主治:健脾益肺，养血生津。用于脾肺气虚，食少倦怠，咳嗽虚喘，气血不足，面色萎黄，心悸气短，津伤口渴，内热消渴。为佐药。⑦芦根，性味:甘，寒。归肺、胃经。功能与主治:清热泻火，生津止渴，除烦，止呕，利尿。用于热病烦渴，肺热咳嗽，肺痈吐脓，胃热呕哕，热淋涩痛。为佐药。⑧虎杖，性味:微苦，微寒。归肝、胆、肺经。功能与主治:利湿退黄，清热解毒，散瘀止痛，止咳化痰。用于湿热黄疸，淋浊，带下，风湿痹痛，痈肿疮毒，水火烫伤，经闭，瘸瘕，跌打损伤，肺热咳嗽。为佐药。⑨生姜，性味:辛，微温。归肺、脾、胃经。功能与主治:解表散寒，温中止呕，化痰止咳，解鱼蟹毒。用于风寒感冒，胃寒呕吐，寒痰咳嗽，鱼蟹中毒。为佐药。⑩白花蛇舌草，性味:微苦、微甘，微寒。归心、肝、脾经。功能与主治:清热解毒，消痈散结，利水消肿。用于咽喉肿痛，肺热喘咳，热淋涩痛，湿热黄疸，毒蛇咬伤，疮肿热痈。为佐药。?炙甘草，性味:甘，平。归心、肺、脾、胃经。功能与主治:补脾和胃，益气复脉。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心动悸，脉结代。为使药。
[0049]本发明所述产品研制过程中，经过大量预试验及临床试验，确定了各原料药的优选提取溶媒，确定黄芩、法半夏和虎杖为醇提；柴胡、生石膏、知母、党参、芦根、白花蛇舌草、生姜和炙甘草为水提，此时有效成分的溶出效果最好。
[0050]本发明所述处方的出膏率适中，适用于临床上可接受的常规剂型。优选制备为颗粒剂，颗粒剂具有载药量大、口感较好、吸收快等特点。另外，由于颗粒剂服用时需先用热水溶解，热水能快速溶散颗粒，加快药物的吸收，该剂型不但保持了原有中药汤剂的特色，且具有服用方便，易于存放，有效成分溶出率高的特点，能更好的发挥各药物的治疗作用。
[0051]下面通过本发明治疗感冒发热疾病的临床应用情况，进一步阐述本发明药物的疗效:
[0052]共收集70例，根据排除标准及剔除标准，4例脱落，最终可供统计学分析的有效病例66例，其中本发明组(感冒退热饮组)34例，男性15例，女性19例；年龄19~71岁，平均年龄(32.85±12.54)岁，病程(1.29±0.67)天，第一次服药即刻腋下温度38.0~40.(TC，平均温度(38.71±0.52) °C。均使用本发明下述实施例1中制备得到的药物组合物进行治疗，腋下体温降至37.3°C以下不再反弹停药。临床服用的为颗粒剂，口服，每日两次，每次服用8~10g。金花清感组32例，男性15例，女性17例；年龄19~58岁，平均年龄(30.13±8.47)岁；病程(1.62±0.36)天，第一次服药即刻腋下温度38.0~39.4°C，平均温度(38.49±0.38)°C。服用中成药金花清感颗粒。每次I袋，每日2次，开水冲服。两组一般资料用药前无统计学差异(P > 0.05)，具有可比性。
[0053]采用SPSS统计软件处理数据，发热时间、退热天数均为计量资料以(^is)表示，
对两组均数各进行比较采用t检验。结果显示二组患者发热时间和退热天数均存在显著差异，P <0.001。说明感冒退热饮颗粒在治疗感冒病例发热方面明显优于金花清感颗粒。检测结果见附图1。
表1两组患者的发热时间和退热天数(^土S)