卡维地洛硫酸盐缓释制剂制作方法

刘凯, 吴玉霞, 塔新华

2012年8月1日

2011年1月30日

2011年1月30日

江苏恒瑞医药股份有限公司

A61K47/38GK102614130SQ201110033149

卡维地洛 缓释 硫酸盐 制剂

1.一种缓释微丸，该缓释微丸含有载药层以及缓释层， 所述载药层含有卡维地洛硫酸盐类似物，卡维地洛硫酸盐类似物选自卡维地洛硫酸盐或卡维地洛硫酸盐水合物中的一种或多种； 所述缓释层使该缓释微丸在PHI. O介质中I小时时释放0-30%卡维地洛硫酸盐，在8小时时释放25 % 90 %卡维地洛硫酸盐，在24小时时释放大于75 %卡维地洛硫酸盐，该缓释层中含有两类成膜性聚合物，第一类聚合物是起溶点在PH5-6且在高于该pH的条件下溶解的聚合物，第二类聚合物是起溶点是PH6. 5-7. 5且在高于该pH的条件下溶解的聚合物或水不溶的聚合物，第一类聚合物所占比例大于第二类聚合物所占比例2.根据权利要求I所述的缓释微丸，其中所述缓释层使该缓释微丸在PHI.0介质中I小时时释放0-10 %卡维地洛硫酸盐，在8小时时释放35 % 70 %卡维地洛硫酸盐，在24小 时时释放大于85%卡维地洛硫酸盐3.根据权利要求I或2所述的缓释微丸，其中所述第一、二类聚合物选自一种或多种丙烯酸树脂类聚合物或纤维素类衍生物， 优选，所述第一类聚合物选自一种或多种Eudragit L100-55、Eudragit L100、Acrycoat L100D、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS，L型或M型)；第二类聚合物选自一种或多种EudragitSlOO、Eudragit RL> Eudragit RS> Acrycoa S100、醋酸轻丙基甲基纤维素玻拍酸酯(HPMCAS，H型)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)或乙基纤维素(EC)4.根据权利要求1-3任意一项所述的缓释微丸，其中所述缓释层中含有一种或多种增塑剂，所送增塑剂选自柠檬酸三乙酯、蓖麻油或邻苯二甲酸二乙酯，优选增塑剂为蓖麻油5.根据权利要求4所述的缓释微丸，其中所述增塑剂在缓释层中的重量比为25-50%，优选30 50 %，最优选35 40 %6.根据权利要求4或5所述的缓释微丸，其中以第一、二类聚合物和增塑剂总重计，所述的第一类聚合物占三者总重量比为20 50%，优选为30 40% ;第二类聚合物占三者总重量比为10 30%，优选20 35%7.根据权利要求1-6任意一项所述的缓释微丸，其中所述缓释层中的两类成膜性聚合物都是丙烯酸树脂类聚合物，优选含有甲基丙烯酸共聚物C型(Eudragit L100-55)和甲基丙烯酸共聚物B型(EudragitSlOO),最优选成膜聚合物是甲基丙烯酸共聚物C型(EudragitL100-55)和甲基丙烯酸共聚物B型(Eudragit S100)8.根据权利要求7所述的缓释微丸，其中所述甲基丙烯酸共聚物C型(EudragitL100-55)在缓释层中的重量比为30 45%，甲基丙烯酸共聚物B型(Eudragit S100)在缓释层中的重量比为20 30%9.根据权利要求I任意一项所述的缓释微丸，其中所述的缓释层中含有甲基丙烯酸共聚物C型(Eudragit L100-55)、甲基丙烯酸共聚物B型(Eudragit S100)和蓖麻油10.根据权利要求9所述的缓释微丸，其中以甲基丙烯酸共聚物C型(EudragitL100-55)、甲基丙烯酸共聚物B型(Eudragit S100)和蓖麻油总重计，甲基丙烯酸共聚物C型(Eudragit L100-55)为30 40%，甲基丙烯酸共聚物B型(Eudragit S100)为20 30 %,昆麻油为30 40 %11.根据权利要求I所述的缓释微丸，其中所述的载药层中，含有粘合剂、溶胀剂、增溶剂的一种或多种12.根据权利要求11所述的缓释微丸，其中所述的载药层中， 粘合剂为聚乙烯吡咯酮；或/和 溶胀剂为交联聚乙烯吡咯酮；或/和 增溶剂选自为泊洛沙姆188 (Lutrol F 68)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)或聚乙二醇硬脂酸酯15 (Solutol HS 15)中的一种或多种13.根据权利要求I所述的缓释微丸，其中所述的卡维地洛硫酸盐类似物是卡维地洛硫酸盐一水合物14.根据权利要求I所述的缓释微丸，其中所述的卡维地洛硫酸盐类似物以卡维地洛硫酸盐计，其含量是7-72mg15.一种含有卡维地洛硫酸盐类似物的缓释制剂，其中含有卡维地洛硫酸盐类似物的速释微丸和权利要求1-14任意一项所述的缓释微丸，卡维地洛硫酸盐类似物选自卡维地洛硫酸盐或卡维地洛硫酸盐水合物中的一种或多种16.根据权利要求15所述的缓释制剂，其中该卡维地洛硫酸盐缓释制剂由速释微丸和缓释微丸组成，速释微丸部分的含药量为总剂量重量的10% 20%，缓释释微丸部分的含药量为总剂量重量的80 % 90 %17.根据权利要求15所述的缓释制剂，其中该卡维地洛硫酸盐缓释制剂的速释微丸部分和缓释微丸部分的药物含量的重量比例是I 5-9，优选I 5. 5-8. 5，最好是I 718.根据权利要求15所述的缓释制剂，其中所述缓释制剂中还含有卡维地洛硫酸盐的肠溶微丸19.根据权利要求18所述的缓释制剂，其中所述速释微丸部分的含药量为总剂量重量的10% 15%，肠溶微丸部分的含药量为总剂量重量的10% 15%，缓释释微丸部分的含药量为总剂量重量的70% 80%20.根据权利要求18所述的缓释制剂，其中该卡维地洛硫酸盐缓释制剂的速释微丸部分、肠溶微丸部分和缓释微丸部分的药物含量的重量比例是0.9-1. I 0.9-1. I 6-10，优选 I I 6-8，最好是 11821.根据权利要求18所述的缓释制剂，其中所述速释微丸部分、肠溶微丸部分和缓释微丸部分的药物含量是0.9-7. 2mg 0. 9-7. 2mg 7_58mg22.根据权利要求15所述的缓释制剂，其中仅含速释微丸和缓释微丸两种微丸而不含肠溶微丸时，速释微丸部分含有卡维地洛硫酸盐为I. Img到9mg ;缓释微丸含有卡维地洛硫酸盐为7. 8mg到63mg23.根据权利要求15-18任意一项所述的缓释制剂，其中所述速释微丸部分含有载药层，其中所述的载药层含有粘合剂、溶胀剂、增溶剂中的一种或多种，优选同时含有三种成分24.根据权利要求23所述的缓释制剂，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯酮(PVP)，溶胀剂选自交联聚乙烯吡咯酮(CPVP)，增溶剂选自泊洛沙姆188 (Lutrol F 68)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)或聚乙二醇硬脂酸酯15 (Solutol HS 15)中的一种或多种25.根据权利要求18-21任意一项所述的缓释制剂，其中所述肠溶微丸含有载药层和肠溶层，其中所述的载药层含有粘合剂、溶胀剂、增溶剂中的一种或多种；所述的肠溶层中至少含有一种肠溶型成膜性聚合物，优选肠溶层含有增塑剂26.根据权利要求25所述的缓释制剂，其中所述的肠溶微丸载药层中的粘合剂为聚乙烯吡咯酮(PVP)，溶胀剂为交联聚乙烯吡咯酮(CPVP)，增溶剂选自泊洛沙姆188 (Lutrol F68)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)或聚乙二醇硬脂酸酯15 (Solutol HS 15)中的一种或多种27.根据权利要求25所述的缓释制剂，其中所述的肠溶微丸的肠溶层中的肠溶型成膜性聚合物选自 Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Acrycoat L100D、Acrycoa S100、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)或虫胶中的一种或多种28.根据权利要求25所述的缓释制剂，其中所述的肠溶微丸的肠溶层中的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚乙二醇或邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种29.根据权利要求25所述的缓释制剂，其中所述的肠溶微丸肠溶层的成膜性高分子聚合物为甲基丙烯酸共聚物C型(EudragitLlOO-55)，增塑剂为柠檬酸三乙酯和/或蓖麻油

本发明涉及一种卡维地洛硫酸盐的控释制剂，尤其是含有活性成分被控制释出的微丸组成的胶囊剂，用于治疗心血管疾病，包括高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化和心绞痛