一种局部麻醉用药物组合物及其制备方法和用途[0002]局部麻醉是用药物或其他方法使病人局部暂时麻痹，以达到无痛的目的进行手术治疗。利多卡因，是一种常见的酰胺类局部麻醉药物，其麻醉效价高，效能强，但是因其会同时阻滞感觉神经、运动神经以及交感神经等多种神经纤维，因而在麻醉镇痛的同时还伴随运动功能麻痹、低血压等并发症。因此，在临床实际中，能够选择性长效阻滞感觉功能而不产生运功神经阻滞的局部麻醉或镇痛药具有极其重大的意义。[0003]QX-314是一种局部麻醉药利多卡因的季铵盐衍生物，将其与辣椒素联用，可以选择性的阻滞感觉神经，而不阻滞运动神经，无麻痹、低血压等并发症，但是，辣椒素会引起机体短暂且剧烈的疼痛，而且应用高浓度的辣椒素有神经毒性，存在安全隐患。
[0004]为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种麻醉用药物组合物及其制备方法和用途。[0005]本发明局部麻醉用药物组合物，包括如下重量配比的成分:[0006]QX-3140.5-2 份、纳米材料 0.005-0.1 份。[0007]纳米材料:为纳米级结构材料的简称，广义上是指三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围超精细颗粒材料的总称。
[0008]优选地，所述组合物包括如下重量配比的成分:QX-3141_2份、纳米材料
0.005-0.1 份。
[0009]进一步优选地,所述组合物由如下重量配比的成分组成:QX_3141或2份、纳米材料 0.005,0.05 或 0.1 份。
[0010]其中，所述纳米材料为纳米金或四氧化三铁纳米粒。
[0011]本发明麻醉用药物，它是以前述组合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
[0012]所述制剂为凝胶制剂。优选地，所述凝胶制剂为温敏性水凝胶制剂或者可注射水凝胶制剂。
[0013]本发明制备前述麻醉用药物的制备方法，步骤如下:按照前述任意一项的配比，取原料，混匀，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分，即可。
[0014]本发明还提供了前述麻醉用药物组合物在制备麻醉药物中的用途。
[0015]优选地，所 述麻醉药物为局部麻醉药物。
[0016]局部麻醉药物，是一类能在用药局部可逆性的阻断神经冲动发生与传递的药品。
[0017]本发明组合物可以产生长效的感觉神经选择性阻滞，具有良好的麻醉效果，而运动神经阻滞作用小，麻痹、低血压等副作用小，采用的材料为纳米材料，对人体无明显毒性，安全，临床应用前景优良。
[0018]下面通过



[0019]图1感觉功能阻滞和运动功能阻滞的结果图；
[0020]图2在大鼠坐骨神经阻滞模型上，不同浓度QX-314在纳米金+近红外加热后的感觉阻滞。
【具体实施方式】
[0021]实验材料:
[0022]纳米金，按照熊瑞瑞等，“金纳米棒的合成、修饰及与肿瘤细胞的相互作用”[J].化学传感器.2011，31 (2):33-41制备。
[0023]具体制备方法:取2.5mL2.5X1 O^4M的氯金酸(HAuCl4)溶液与2.5mL2.5X1 O^4M的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶液混合，然后加入0.6mL的0.01M硼氢化钠(NaBH4)溶液并搅拌IOmin得到种子溶液。取5mL的0.08M CTAB水溶液与4mL的5Χ10-4Μ的HAuCl4水溶液混合，加入O~50 μ L的0.01M硝酸银(AgNO3)溶液，搅拌均匀然后加入20 μ L0.1M抗坏血酸，搅拌2min得到无色透明的生长溶液。ImL种子溶液加入到9mL的生长溶液中，搅拌lmin，然后静置24h，得到深紫色纳米金溶液。
[0024]按照专利文件CN101837006B，制备 PEG-PCL-PEG 共聚物材料(850-1500-850)。
[0025]四氧化三铁纳米粒的制备方法同柏玮等，“超顺磁性氧化铁纳米粒子的制备及性能检测” [J].重庆医科大学学报，2007，32(9):922-925第923页左栏1.2节中的方法。
[0026]实施例1本发明麻醉用药物的制备(温敏性水凝胶)
[0027]在室温条件下，于PBS(PH7.4)溶液中溶解一定量共聚物PEG_PCL_PEG，37°C孵育成凝胶，再置于4°C冰浴中，加入QX-314和纳米金溶液混合均匀即得温敏性载药水凝胶(PEG-PCL-PEG共聚物浓度为30wt%，QX-314的浓度为0.5%，纳米金的浓度为0.005% )0
[0028]实施例2本发明麻醉用药物的制备(温敏性水凝胶)
[0029]在室温条件下，于PBS (PH7.4)溶液中溶解一定量共聚物PEG_PCL_PEG，37°C孵育成凝胶，再置于4°C冰浴中，加入QX-314和纳米金溶液混合均匀即得温敏性载药水凝胶(PEG-PCL-PEG共聚物浓度为30wt%，QX-314的浓度为1%，纳米金的浓度为0.005% )。
[0030]实施例3本发明麻醉用药物的制备(温敏性水凝胶)
[0031]在室温条件下，于PBS(PH7.4)溶液中溶解一定量共聚物PEG-PCL-PEG，37°C孵育成凝胶，再置于4°C冰浴中，加入QX-314和纳米金溶液混合均匀即得温敏性载药水凝胶(PEG-PCL-PEG共聚物浓度为30wt%，QX-314的浓度为2%，纳米金的浓度为0.005% )0
[0032]实施例4本发明麻醉用药物的制备(温敏性水凝胶)
[0033]在室温条件下，于PB S (PH7.4)溶液中溶解共聚物PEG-PCL-PEG，37 °C孵育成凝胶，再置于4°C冰浴中，加入QX-314和纳米金溶液混合均匀即得温敏性载药水凝胶(PEG-PCL-PEG共聚物浓度为30wt%，QX-314的浓度为0.5%，四氧化三铁纳米粒的浓度为0.1% ) O
[0034]实施例5本发明麻醉用药物的制备(温敏性水凝胶)
[0035]在室温条件下，于PBS (PH7.4)溶液中溶解共聚物PEG_PCL_PEG，37°C孵育成凝胶，再置于4°C冰浴中，加入QX-314和四氧化三铁纳米粒溶液混合均匀即得温敏性载药水凝胶(PEG-PCL-PEG共聚物浓度为25wt%，QX_314的浓度为I %，四氧化三铁纳米粒的浓度为
0.5% ) ο
[0036]实施例6本发明麻醉用药物的制备(可注射水凝胶)
[0037]配制海藻酸钠溶液(IOwt % )，加入QX-314与纳米金，使浓度分别为1.25%和
0.00625 %，然后取上述溶液4份，加入葡萄糖酸钙饱和溶液1份混合均匀，制备成载药可注射凝胶，其中QX-314浓度为I %，纳米金浓度为0.005%。
[0038]实施例7本发明麻醉用药物的制备(可注射水凝胶):
[0039]配制海藻酸钠溶液(IOwt % )，加入QX-314与四氧化三铁纳米粒，使浓度分别为
1.25%和0.125%，然后取上述溶液4份，加入葡萄糖酸钙饱和溶液1份混合均匀，制备成载药可注射凝胶，其中QX-314浓度为I %，四氧化三铁纳米粒浓度为0.1 %。
[0040]实施例8本发明麻醉用药物的制备(可注射水凝胶):
[0041]配制海藻酸钠溶液(10wt% )，加入QX-314与四氧化三铁纳米粒，使浓度分别为
1.25%和0.0625%，然后取上述溶液4份，加入葡萄糖酸钙饱和溶液1份混合均匀，制备成载药可注射凝胶，其中QX-314浓度为I%，四氧化三铁纳米粒浓度为0.05%。
[0042]以下用实验例的方式，说明本发明有益效果:
[0043]实验例I本发明药物的麻醉效果验证
[0044]1、实验分组
[0045]SD大鼠共4组，每组10只。
[0046]阳性对照组:1%利多卡因(传统局麻药阳性对照)。1%利多卡因的制备方法:取Ig利多卡因，溶于100mL水,混匀，即可。
[0047]对照组1:按实施例2方法，不加QX-314，制备只含0.005%纳米金的温敏性水凝胶。
[0048]对照组2:按实施例2方法，不加纳米金，制备只含10A QX-314的温敏性水凝胶。
[0049]本发明组合物组:取实施例2制备本发明麻醉用药物(温敏性水凝胶)。
[0050]2、实验方法
[0051]实验操作:在大鼠单侧坐骨神经注射各种药物150微升，然后照射近红外(1ΗzΧ5分钟，上海昊睿808nm多模光纤耦合输出激光器)，然后分别评估大鼠对应后肢的感觉功能和运动功能。 [0052]麻醉效果的检测指标:
[0053]感觉功能阻滞(麻醉):感觉功能阻滞采用足底热刺激评估，具体是检测和记录大鼠对热刺激逃避反应的潜伏时间，以注射药物之前小鼠对热刺激逃避反应的反应时间为标准，计算阻滞程度，感觉阻滞程度=(给药后的反应时间一给药前的反应时间)/给药前的反应时间X100%。以阻滞程度大于等于50%视为成功阻滞。
[0054]运动功能阻滞:运动功能阻滞采用大鼠后肢攀爬能力评估，即将大鼠置于倾斜的笼网表面，如果后肢能够攀爬于笼网支撑身体重量认定为运动功能正常，反之即运动功能阻滞，运动阻滞率=出现运动功能阻滞的大鼠个数/大鼠总数X 100%。
[0055]3、实验结果
[0056]实验结果如图1和表1~2所示:
[0057]表1感觉阻滞(麻醉)的维持时间
[0058]