组合物用于治疗粘膜炎的用途制作方法

奥利·拉姆, 安德斯·韦斯特马克, 拉斯·阿道夫森

2012年5月16日

2010年6月10日

2009年6月10日

埃克塞拉医学有限责任公司

A61K31/737GK102458419SQ201080025417

粘膜炎 用途 制作 组合 治疗 用于

1.一种用于治疗哺乳动物受治疗者中的粘膜炎的组合物，所述组合物含有壳聚糖与带负电荷的多糖的离子复合物，所述带负电荷的多糖选自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖组成的组2.如权利要求1所述的组合物，其中所述壳聚糖具有在50-99%的范围内，优选在 80-95 %的范围内的脱乙酰度3.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述带负电荷的多糖为肝素4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中在所述组合物中所述壳聚糖中的正电荷与所述带负电荷的多糖中的负电荷的电荷比是在10 1-10 8的范围内，优选地在 10 3-10 6的范围内，更优选地在10 4-10 5的范围内5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中在所述组合物中所述壳聚糖和所述带负电荷的多糖的总浓度是基于所述组合物的总重量，按重量计在0. 1-5%的范围内，优选地在0. 1-3%的范围内6.如权利要求5所述的组合物，其中在所述组合物中所述壳聚糖和所述带负电荷的多糖的总浓度是基于所述组合物的总重量，按重量计在0. 1-0. 5%的范围内7.如权利要求5所述的组合物，其中在所述组合物中所述壳聚糖和所述带负电荷的多糖的总浓度是基于所述组合物的总重量，按重量计在0. 5-5%的范围内，优选地在1-3%的范围内8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有抗菌剂9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有消泡剂10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述粘膜炎为胃肠道粘膜炎11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述粘膜炎为口腔粘膜炎12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述粘膜炎是由癌症的治疗引起的13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述粘膜炎是由化疗、放射治疗或干细胞治疗引起的14.一种预防或治疗哺乳动物受治疗者中的粘膜炎的方法，所述方法是通过向需要治疗的部位局部应用组合物，所述组合物含有壳聚糖与带负电荷的多糖的离子复合物，所述带负电荷的多糖选自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖组成的组15.如权利要求14所述的方法，其中所述组合物根据权利要求2-9中任一项来进一步限定16.如权利要求14-15中任一项所述的方法，其中所述粘膜炎根据权利要求10-13中任一项来进一步限定17.如权利要求14-16中任一项所述的方法，其中所述患者还未发展成粘膜炎，但具有发展成粘膜炎的风险18.如权利要求14-17中任一项所述的方法，其中所述患者将经受化疗、放射治疗或干细胞治疗19.如权利要求14-18中任一项所述的方法，其中所述组合物以漱口剂的形式应用20.一种用于局部施用的药物组合物，其含有壳聚糖与肝素的悬浮液，其中所述壳聚糖具有在80-95%的范围内的脱乙酰度，所述壳聚糖中的正电荷与所述带负电荷的多糖中的负电荷的电荷比在10 4-10 5的范围内，且在所述组合物中所述壳聚糖和所述带负电荷的多糖的总浓度是基于所述组合物的总重量，按重量计在0. 1-5%的范围内21.如权利要求20所述的药物组合物，所述药物组合物为凝胶的形式22.如权利要求20所述的药物组合物，所述药物组合物为漱口剂的形式23.如权利要求22所述的药物组合物，其中在所述组合物中所述壳聚糖和所述带负电荷的多糖的总浓度是基于所述组合物的总重量，按重量计在0. 1-0. 5%的范围内24.组合物在制备用于治疗哺乳动物受治疗者中的粘膜炎的药物中的用途，所述组合物含有壳聚糖与带负电荷的多糖的离子复合物，所述带负电荷的多糖选自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖组成的组25.如权利要求24所述的用途，其中所述组合物根据权利要求2-9中任一项来进一步限定26.如权利要求24-25中任一项所述的用途，其中所述粘膜炎根据权利要求10-13中任一项来进一步限定

本发明涉及一种用于治疗或预防粘膜炎的药物组合物本发明还涉及一种治疗或预防粘膜炎的方法背景粘膜炎是消化道内层的粘膜的疼痛炎症和溃疡的医学术语粘膜炎常常作为治疗癌症的化疗和放射治疗的副作用出现粘膜炎可发生在身体内存在粘膜的任意地方，但最为常见的是在胃肠道和口腔中口腔粘膜炎是指发生在口中的炎症和溃疡，且一般和经常为使人虚弱的癌症治疗的副作用根据WHO等级，口腔粘膜炎大体分为1-4级，4级是最严重的在3级口腔粘膜炎中，患者不能吃固体食物，且在4级中，患者还不能饮用液体口腔粘膜炎和胃肠道粘膜炎可影响高达100%的经受高剂量化疗和造血干细胞移植(HSCT)的患者，80%的接受放射治疗的具有头部和颈部恶性肿瘤的患者，及大范围的接受化疗的患者消化道粘膜炎增加了死亡率和发病率，并导致医疗费用的增加对于大多数的癌症治疗来说，大约5-15%的患者患上粘膜炎然而，使用5-氟尿嘧啶(5-FU)，高达40%的患者患上粘膜炎，且10-15%的患者患上3-4级口腔粘膜炎在超过20%的患者中，伊立替康与严重的GI (胃肠道)粘膜炎有关75-85%的骨髓移植接受者经历了粘膜炎，其中口腔粘膜炎是最常见和最使人虚弱的，尤其是在使用美法仑时对头部和颈部的放射治疗或对骨盆或腹部的放射治疗分别与3级和4级口腔粘膜炎或GI粘膜炎有关，常常超过50%的患者在经受头部和颈部放射治疗的患者中，疼痛和降低的口腔功能在治疗结束后可持续很久在大多数试验中，对于超过70%的患者，分次放射剂量增加了粘膜炎的风险在接受全身照射的HSCT接受者中，口腔粘膜炎是尤为严重的，且持续很久目前粘膜炎的治疗主要是支持性的口腔卫生是治疗的主要依靠；鼓励患者每4 个小时和睡前清洁其口腔，如果粘膜炎变得更为严重，要更经常清洁其口腔水溶性的胶状物可用于润滑口腔盐漱口剂可缓解疼痛并使食物颗粒保持清洁以避免感染药用漱口剂诸如葡萄糖酸氯己定和粘性利多卡因可用于缓解疼痛帕利夫明(Palifermin)是一种已显示出增强上皮细胞增殖、分化与迁移的人KGF (角质形成细胞生长因子)已报道了实验性疗法，包括细胞因子和其它炎症的改性剂(例如IL-1，IL-Il与TGF-β 3)、氨基酸补充(例如谷氨酰胺)、维生素、集落刺激因子、冷冻疗法与激光疗法的使用口腔粘膜炎的疼痛的症状缓解可由屏障保护剂如浓缩的口腔凝胶产品(例如GELCLAIR(TM))来提供 CAPHOSOL(TM)是一种已显示出预防和治疗由放射和高剂量化疗所引起的口腔粘膜炎的口腔清洗剂很多屏障保护剂的问题是可能需要非常频繁的使用，通常每天多达4-10次疮或溃疡可被病毒、细菌或真菌感染疼痛与味知觉丧失使得进食更加困难，这导致体重减轻溃疡可作为局部感染的部位和口腔菌群的进入门户，在某些情况下，可引起败血症(尤其是在免疫抑制的患者中)接受化疗的所有患者中大约一半发展成如此严重的口腔粘膜炎以致变成剂量限制的，使得必须变更患者的癌症治疗，危及预后因此，用于预防和治疗粘膜炎的改进方法的迫切需求依然存在发明描述本发明的一个目的在于提供一种局部药物组合物，当向患有粘膜炎的患者施用时，局部药物组合物缓解粘膜炎的症状本发明的又一个目的在于提供一种局部药物组合物，当向患有粘膜炎或具有发展成粘膜炎的风险的患者施用时，局部药物组合物防止粘膜炎的恶化或发展本发明的另外的目的在于提供一种用于治疗或预防粘膜炎的局部药物组合物，其提供持续的作用，因此减少所需的施用频率本发明的另一个目的在于提供一种用于预防粘膜炎的局部药物组合物，该组合物使得在患者的癌症治疗中能够使用更高剂量的化疗、放射治疗和/或干细胞治疗，而不引起患者更多的痛苦依据本公开内容而对于本领域的技术人员将变得明显的上述目的以及另外的目的是通过本发明的各个方面来实现的在其中的第一方面，本发明提供了一种用于治疗哺乳动物受治疗者中的粘膜炎的组合物，该组合物含有壳聚糖与带负电荷的多糖的离子复合物，带负电荷的多糖选自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖组成的组当带负电荷的多糖的溶液与壳聚糖的溶液混合时，离子复合物立即形成并沉淀 在这种复合物中，壳聚糖保护带负电荷的多糖免受体内的酶促降解，并因此大大地延长了带负电荷的多糖的半衰期和有益作用本文所公开的治疗粘膜炎的组合物、方法及用途通常可应用于哺乳动物受治疗者，且尤其可应用于人类受治疗者本发明的组合物可优选地局部应用于需要治疗的部位，诸如例如由于粘膜炎而被损伤的粘膜表面，或由于粘膜炎而具有变为受损伤的风险的粘膜表面当应用于粘膜(例如口腔的粘膜)的表面，或粘膜上的伤口、疮或溃疡时，组合物形成覆盖其所应用的表面的物理屏障物理屏障，也称为膜，帮助防止表面与另外产生与表面处可能暴露的神经末端直接接触从而引起患者不适或疼痛的物体或物质的直接接触这样的物体或物质的实例可包括，在口腔粘膜炎的情况下，患者的牙齿或者杂质或夹杂物，诸如可引入到患者的口中的食品或食物颗粒、饮料和其它异物或夹杂物物理屏障还帮助防止细菌被引入到粘膜上的伤口、疮或溃疡中，因此降低感染的风险防止受伤的粘膜的表面与另外产生直接接触的物体或物质的接触由于可避免伤口的刺激和感染还可帮助加速愈合过程组合物不仅仅用作保护受伤的或致敏的粘膜的物理屏障当壳聚糖与带负电荷的多糖之间的离子复合物应用于粘膜时还对膜提供了带负电荷的多糖例如肝素的缓慢释放 当壳聚糖降解时，存在于离子复合物中的带负电荷的多糖逐渐释放肝素具有固有的抗菌、 抗炎、疼痛缓解和伤口愈合性质因此在受伤的粘膜表面上缓慢释放肝素对遭受粘膜炎的患者是非常有益的组合物可用于治疗患有发展的粘膜炎例如WHO等级1、2、3或4的口腔粘膜炎的患者ο组合物也可有利地用于具有发展成粘膜炎的风险的患者的预防治疗壳聚糖是一种基于β -D-氨基葡糖残基的带正电荷的线性1，4-键合多糖壳聚糖是通过一种包含在例如蟹和虾壳中的聚合物几丁质的部分N-脱乙酰作用形成的N-脱乙酰作用例如可通过用强碱或酸来处理几丁质并导致乙酰氨基转化为胺基来进行在体内， 壳聚糖被溶菌酶和其它氨基葡糖苷酶(glycosaminodase)降解成单体和低聚体在体外并也可能在体内，富含N-乙酰-D-氨基葡糖的壳聚糖比含有高比例的D-氨基葡糖残基的壳聚糖降解得更快本发明的组合物所用的壳聚糖一般可具有在50-99%的范围内的脱乙酰度然而，已发现具有在约80-95%的范围内的脱乙酰度的壳聚糖在用于治疗粘膜炎的组合物中是特别有用的因此，在一个实施方案中，在组合物中所用的壳聚糖具有在50-99 %的范围内，优选地在80-95 %的范围内的脱乙酰度在生理条件，例如可存在于口腔中或胃肠道中的条件下，壳聚糖降解成生理上可接受的、无害的且易于代谢的亚成分在生理条件，例如可存在于口腔中或胃肠道中的条件下，大多数的带负电荷的多糖也降解成无害的且易于代谢的亚成分，诸如糖类单体和低聚体在体内降解成天然存在的亚成分的带负电荷的多糖的实例包括肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖组合物可优选地含有壳聚糖和选自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖组成的组的带负电荷的多糖这样的组合物是有利的，因为所述组合物可以是生物可降解的并在降解时形成无毒的、天然存在的和/或易于代谢的残基在一个实施方案中，带负电荷的多糖为肝素因此，在这个实施方案中，本发明的组合物包括壳聚糖-肝素离子复合物在这样一种离子复合物中，壳聚糖与肝素的重量比可为约1 1-10 1，例如约1 1至约5 1更具体的区间的实例为约3 1-约4 1， 及约2 1-约3 1在离子复合物中壳聚糖与肝素的重量比影响复合物的物理特性，尤其是其流变性质和粘附性而且，由于肝素与血液中的血浆蛋白之间的相互作用，具有过量的肝素会引起不期望的抗凝血的风险上面给出的范围视为对技术人员的指引以发现基于组合物所应用的特定情形的最优比例在根据本发明的这个方面的组合物的一个优选的实施方案中，在离子复合物中由所述壳聚糖贡献的正电荷的数量超过由所述带负电荷的多糖所贡献的负电荷的数量施用本发明的组合物的这个实施方案时，基于电荷，与带负电荷的多糖相比，壳聚糖是过量的， 则组合物被固定在治疗的部位这是因为通常粘膜的表面、以及粘膜上的伤口、疮或溃疡是带负电荷的待治疗的区域中组合物的固定导致随着壳聚糖的降解带负电荷的多糖逐渐的且局部的释放在组合物的一个实施方案中，所述壳聚糖中的正电荷与所述带负电荷的多糖中的负电荷的电荷比在10 1-10 8的范围内，优选地在10 3-10 6的范围内，更优选地在10 4-10 5的范围内在10 4-10 5的范围内的电荷比是特别有利的，因为其对粘膜表面及由粘膜炎引起的粘膜上的伤口、疮或溃疡提供了很好的粘附作用，同时还对表面提供了带负电荷的聚合物如肝素的治疗上相关的释放速率组合物可优选地配制为用于局部施用更优选地，组合物可配制为用于对粘膜表面的局部施用在一个实施方案中，组合物以漱口剂的形式应用组合物可以是在液体介质中的壳聚糖与肝素的复合物的颗粒的悬浮液的形式液体介质可优选地为水或水基的根据组合物中复合物的浓度，组合物可称为悬浮液或凝胶可优选地选择所述组合物中壳聚糖与所述带负电荷的多糖的复合物的总浓度，使6得当组合物应用于表面时形成复合物的膜组合物的粘度通常随着壳聚糖与所述带负电荷的多糖的复合物的浓度的增加而增大可优选地选择所述组合物中壳聚糖与所述带负电荷的多糖的复合物的总浓度，使得用组合物漱洗患者的口时组合物的粘度能够在患者的口腔粘膜上形成膜在组合物中壳聚糖和带负电荷的多糖的总浓度通常可以是基于组合物的总重量， 按重量计在0. 1-5%的范围内，优选地在0. 1-3%的范围内例如当组合物中所述壳聚糖和所述带负电荷的多糖的总浓度是基于组合物总重量在0. 5-5%的范围内时，可获得合适的粘度优选基于组合物的总重量按重量计在1-3% 的范围内的总浓度已发现，当组合物以漱口剂的形式提供时，在组合物中所述壳聚糖和所述带负电荷的多糖的总浓度基于组合物的总重量按重量计在0. 1-0. 5 %的范围内，例如按重量计在 0.2-0. 4%的范围内是有用的因此，在一个实施方案中，在组合物中所述壳聚糖和所述带负电荷的多糖的总浓度是基于组合物的总重量按重量计在0. 1-0. 5%的范围内，例如基于组合物的总重量按重量计在0. 2-0. 4%的范围内组合物还可包含多种药学上可接受的赋形剂和添加物这样的赋形剂和添加物的实例包括但不限于缓冲剂、表面活性剂、粘度调节剂、芳香剂与诸如抗真菌剂和抗细菌剂的抗菌剂组合物还可包括消泡剂在一个实施方案中，组合物还包括抗菌剂，例如抗真菌剂或抗细菌剂这样的试剂的实例包括但不限于羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯在一个实施方案中，组合物还包括消泡剂，例如基于硅酮的消泡剂例如，当以漱口剂的形式应用时，消泡剂对预防组合物起泡是有用的组合物还可包括可进一步改善组合物的愈合或疼痛缓解的作用的额外的药学活性剂这样的额外的药学活性剂的实例包括但不限于镇痛剂、抗炎剂和抗生素组合物在所有类型的粘膜炎例如影响口腔、食管道、胃肠道、生殖泌尿道和鼻道与呼吸道的粘膜炎的治疗中可能是有用的，但格外适于口腔粘膜炎和胃肠道粘膜炎的治疗， 尤其是口腔粘膜炎组合物的形成覆盖待保护和/或待治疗的表面的物理屏障的能力与伤口愈合性质的结合使其非常适于治疗口腔粘膜炎和胃肠道粘膜炎，例如食管粘膜炎因此，在一个实施方案中，待治疗的粘膜炎为口腔粘膜炎或胃肠道粘膜炎，且优选地为口腔粘膜炎最常见的粘膜炎的起因是通过放射治疗、化疗或干细胞治疗的癌症的治疗组合物对于这类患者的治疗是特别有用的，因为依据放射治疗、化疗或干细胞治疗过程的开始可相对准确地预测粘膜炎的发病预测粘膜炎发病的可能性提供了对具有发展成粘膜炎的危险的患者的预防性治疗，因此提供了即使在经历任何症状之前治疗患者因此，组合物可显著减少接受放射治疗、化疗或干细胞治疗的患者的疼痛和不适而且，使用组合物的治疗，且特别是预防性治疗，可使得在患者的癌症的治疗中能够使用更高剂量的化疗、放射治疗和/或干细胞治疗，而不引起患者更多的痛苦因此，在一个实施方案中，组合物用于由癌症的治疗所引起的粘膜炎的治疗癌症的治疗可包括选自由化疗、放射治疗或干细胞治疗组成的组的一种或多种疗法在其中的第二方面，本发明提供了一种通过向需要治疗的部位局部应用组合物来预防或治疗哺乳动物受治疗者中的粘膜炎的方法，该组合物含有壳聚糖与带负电荷的多糖的离子复合物，带负电荷的多糖选自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖组成的组除非另外特别地说明，本文所用的术语“哺乳动物”包括人本文所用的术语“局部的”，一般是指将药物组合物应用到诸如皮肤或粘膜的体表，例如口、咽喉、眼、阴道或肛门组合物典型地局部应用到需要治疗的部位，诸如受伤的、受损的或溃疡的粘膜，或例如由于癌症治疗过程而具有变为受损的风险的膜组合物可优选地以足以形成膜的量应用，所述膜覆盖待治疗或待保护的表面在施用过程中，组合物可应用一次或合适的次数， 使得形成单层膜或具有多于一层的膜合适的治疗方案可由本领域的技术人员，例如根据粘膜炎的等级与严重性以及根据影响膜的持续时间的患者特定因素来确定组合物可以适于局部施用的任意形式进行应用，诸如凝胶、悬浮液、洗剂、乳膏、软膏、泡沫或喷雾剂组合物可优选地以凝胶或悬浮液的形式应用在口腔粘膜炎的治疗中， 组合物可优选地以漱口剂的形式应用在发明的第二方面的方法中所用的组合物可如上面有关本发明第一方面所述的来进一步限定粘膜炎的类型还可如上面有关本发明的第一方面所述的来限定粘膜炎的起因还可如上面有关本发明的第一方面所述的来限定当预防性地用于防止粘膜炎的症状在具有发展成粘膜炎的风险的患者中发展时， 该粘膜炎的治疗的方法可能是特别有利的因此，在本方法的一个实施方案中，患者还未发展成粘膜炎，但具有发展成粘膜炎的风险例如患者可能经受了通过化疗、放射治疗或干细胞治疗的治疗，或打算经受这样的治疗使用组合物的治疗，且尤其是预防性治疗，可显著降低经受癌症治疗的患者发展成粘膜炎的风险，粘膜炎是如此严重使其变为剂量限制的 使用组合物的治疗，且尤其是预防性治疗，可使得在患者的癌症的治疗中能够使用更高剂量的化疗、放射治疗和/或干细胞治疗，而不引起患者更多的痛苦在其中的第三方面中，本发明提供了一种适于局部施用的药物组合物，该药物组合物含有壳聚糖与肝素的悬浮液，其中所述壳聚糖具有在80-95%的范围内的脱乙酰度，所述壳聚糖中的正电荷与所述带负电荷的多糖中的负电荷的电荷比是在10 4-10 5的范围内，且在所述组合物中所述壳聚糖和所述带负电荷的多糖的总浓度是基于组合物的总重量，按重量计在0. 1-5%的范围内，优选地在0. 1-3%的范围内，例如按重量计1-3%已发现，当组合物以漱口剂的形式提供时，在组合物中所述壳聚糖和所述带负电荷的多糖的总浓度基于组合物的总重量，按重量计在0. 1-0. 5%的范围内，例如按重量计在 0. 2-0. 4%的范围内是有用的因此，在一个实施方案中，在组合物中所述壳聚糖与所述带负电荷的多糖的总浓度是基于组合物的总重量，按重量计在0. 1-0. 5%的范围内，例如基于组合物的总重量按重量计在0. 2-0. 4%的范围内本发明的第三方面的组合物在治疗粘膜炎中是特别有用的本发明人发现根据本发明的第三方面的组合物为受伤的、受损的或溃疡的粘膜的治疗提供了非常有利的性质组合有利的性质组合包括良好的伤口愈合和疼痛缓解作用，有利的降解时间范围，对粘膜表面和粘膜上的伤口、疮或溃疡的最佳粘附作用，及允许在粘膜表面上形成物理屏障的良好的成膜性质提供一种能在诸如口腔粘膜或咽喉粘膜的粘膜上形成充分持久的保护膜的组合物是困难的然而，根据本发明的第三方面的组合物意外地提供了一种保护膜，所述膜不仅是充分持久且粘附的，而且还向处于治疗中的部位提供肝素的控制释放，并生物降解成生理上可接受的降解产物本发明的第三方面的组合物的进一步的实施方案和优势如有关本发明第一方面所描述的在其中的第四方面中，本发明还提供了组合物在制备用于治疗哺乳动物受治疗者中的粘膜炎的药物中的用途，该组合物含有壳聚糖与带负电荷的多糖的离子复合物，带负电荷的多糖选自由肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸葡聚糖组成的组换而言之，本发明还提供了用于治疗哺乳动物受治疗者中的粘膜炎的含有壳聚糖与带负电荷的多糖的离子复合物的组合物根据本发明第四方面的用途可如上面有关本发明第一方面所述的来进一步限定本发明的所有方面的所有实施方案的所有特征可以其任意可能的组合来使用，条件是如本领域具有普通技术的人员不进行过度实验所确定的那样，这样的组合不是明确地不可实施的实施例为了进一步理解本发明，给出以下非限制性的实施例_2] ^mm ι- m^mm^mmm^mm^在搅拌和加热的过程中，将羟苯甲酸甲酯(1. 31g)和羟苯甲酸丙酯(0. 131g)溶解于0. 115M的醋酸盐缓冲液(lL，pH 4.5)中当羟苯甲酸酯(paraben)完全溶解时，将溶液冷却至室温搅拌下向160g的冷却溶液中加入糖精钠(0. 5g)并溶解然后加入2. 5g具有90% 的脱乙酰度的壳聚糖(ChitoClear , Primex ehf, Norway)并搅拌溶液直到所有的壳聚糖均已溶解在搅拌过程中，向另外的31g含羟苯甲酸酯的醋酸盐缓冲溶液中加入l.Og的肝素 内(Scientific Protein Laboratories)并溶角军合并肝素溶液和壳聚糖溶液并搅拌所形成的悬浮液5分钟然后将50g的山梨醇溶液(70%的水溶液)加入到悬浮液中并持续搅拌另外的2分钟搅拌下，将薄荷油(0. 5g) 溶解在聚乙二醇失水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20，4.5g)中，并将薄荷溶液加入到肝素/ 壳聚糖混合物中且持续搅拌另外的5分钟实施例2-用于治疗粘膜炎的局部组合物的制备在搅拌和加热的过程中，将羟苯甲酸甲酯(2. 53g)和羟苯甲酸丙酯(0. 253g)溶解于0.015M的醋酸盐缓冲液(1L，pH 4.5)中当羟苯甲酸酯完全溶解时，将溶液冷却至室ilm ο搅拌下，向160g的冷却溶液中加入糖精钠(0. 2g)并溶解在搅拌过程中，向溶液中加入 37. 5mg 的消泡剂(Simethicone PD30, Basildon Chemical Company Ltd，英国) 然后加入0. 625g具有90%的脱乙酰度的壳聚糖(ChitoClear , Primex ehf，NorWay)，并搅拌溶液直到所有的壳聚糖均已溶解在搅拌过程中，向另外的38g含羟苯甲酸酯的醋酸盐缓冲溶液中加入0. 25g的肝素钠(Scientific Protein Laboratories)并溶角军合并肝素溶液和壳聚糖溶液并搅拌所形成的悬浮液5分钟然后将50g的山梨醇溶液(70%的水溶液)加入到悬浮液中并持续搅拌另外的2分钟搅拌下，将薄荷油(0. 2g) 溶解在聚乙二醇失水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20，l.Og)中，并将薄荷溶液加入到肝素/ 壳聚糖混合物中且持续搅拌另外的5分钟实施例3-患有粘膜炎的人类患者的治疗71岁的男性患者，对头部和颈部恶性肿瘤进行放射在放射前，患者按照治疗方案进行了常规的牙科护理与其他患者一样，这位患者患有放射诱发的粘膜炎在他的病例中，粘膜炎具有最严重的程度，在口腔中有自发性溃疡粘膜炎使其进食和饮水非常疼痛并大大降低了生活质量该患者用如实施例1中制备的凝胶悬浮液进行治疗通过允许患者用5ml的悬浮液漱口并随后吐出残余物来施用悬浮液该过程重复3次，每次重复使用5ml的悬浮液当天用另外施用的3X 5ml悬浮液再次重复施用就在患者接受了 2次治疗后的当天，他感到其溃疡和疼痛得到缓解，并可正常饮食他甚至主动地吃蟹肉也未经历粘膜疼痛10