专利名称：用于治疗皮肤烧伤的药物组合物的制作方法-图I:图解说明了根据本发明的药物组合物的作用模式。(T)代表按秒计的时间的轴。(A)代表与热成因(或热冲击)接触。(B)对应于皮肤前烧伤时段，在此期间，根据本 发明的组合物优先起作用，并且它在O和60秒之间。(C)对应于组织坏死和变形的稳定化的时段(稳定的烧伤)。发明详细说明本发明涉及一种药物组合物，其特征在于相对于该组合物的总重量，它包括按重量计至少4%的活性成分，选自鲸蜡硬脂醇辛酸酯和或己酸或这二者的组合，结合蜂蜡，以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据本发明，术语“鲸蜡硬脂醇辛酸酯”表示具有经验式C24H4802的鲸蜡醇的和硬脂醇的辛酸酯。根据本发明，术语“己酸”表示具有通式C6H1202的化合物。根据本发明，术语“蜂蜡”表示天然来源的蜂蜡或合成的蜂蜡(CAS71243-51-1)或白蜂腊。在本发明中，术语“药学上可接受的”旨在表示它具有在药物组合物的制剂中的用途，它通常是安全的、无毒的，并且它既不是生物学上所不希望的，也不是另外所不希望的，并且对于治疗用途，特别是通过局部施用是可接受的。有利地，根据本发明的药物组合物包括相对于该组合物的总重量按重量计在4%与15%之间的活性成分。根据本发明的一个实施方案，相对于该组合物的总重量，该药物组合物含有按重量计至少4%、优选至少5%、优选至少6. 5%、优选至少8%、优选至少10%、优选至少12%并且甚至更优选至少14. 5%的活性成分。根据本发明的另一实施方案，相对于该组合物的总重量，该药物组合物含有按重量计至多15%、优选至多12%、优选至多10%、优选至多8%、优选至多6. 5%、并且优选至多5%的活性成分。优先地，相对于该组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计4%与12%之间、优选5%与10%之间并且优选6. 5%和8%之间的活性成分。优选地,相对于该药物组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计2%与5%之间的蜂蜡。根据本发明的一个实施方案，相对于该药物组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计至少2%、优选至少2. 2%、优选至少2. 5%、优选至少3%、优选至少3. 5%，并且根据一个实施方案至少4%的蜂蜡。根据本发明的另一实施方案，相对于该药物组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计至多5%、优选至多4%、优选至多3%、优选至多2. 5%并且优选至多2. 2%的蜂蜡。有利地，相对于本发明的总重量，该药物组合物包括按重量计2%与5%之间的并且优选2%与4%之间的蜂蜡。有利地，活性成分与蜂蜡的比率在O. 8与7. 5之间。根据一个实施方案，所述比率在I. 5与5之间并且优选在2与4之间。根据本发明的一个实施方案，该药物组合物的活性成分是鲸蜡硬脂醇辛酸酯。此外，该药物组合物还可以含有选自右泛醇(维生素B5)和/或聚二甲基硅氧烷(二甲硅油)的一种或多种另外的添加剂，其目的尤其是增加该药物组合物的保湿特性。根据本发明的一个实施方案，该药物组合物还可以包括右泛醇。优选地，相对于该组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计O. 1%与5%之间的右泛醇。根据本发明的一个实施方案，相对于该组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计至少O. 1%、优选至少O. 2%、优选至少O. 3%、优选至少O. 4%、优选至少1%、优选至少2%、优选至少3%、优选至少 4%并且优选至少4. 5%的右泛醇。根据本发明的另一个实施方案，相对于该组合物的总重量，该药物组合物包括胺重量计至多5%、优选至多4%、优选至多3%、优选至多2%、优选至多O. 4%、优选至多O. 3%并且优选至多O. 2%的右泛醇。有利地，相对于该组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计O. 2%与3%之间的右泛醇。根据本发明的一个实施方案，该药物组合物还可以包括聚二甲基硅氧烷(二甲硅油)。优选地，相对于该药物组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计2%与5%之间的聚二甲基硅氧烷。根据本发明的一个实施方案，相对于该药物组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计至少2%、优选至少2. 2%、优选至少2. 5%、优选至少3%、优选至少4%，并且根据一个实施方案至少4. 5%的聚二甲基硅氧烷。根据本发明的另一实施方案，相对于该药物组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计至多5%、优选至多4%、优选至多3%、优选至多2. 5%并且优选至多2. 2%的聚二甲基硅氧烷。有利地，相对于本发明的总重量，该药物组合物包括按重量计2%与4%之间的并且优选2%与3%之间的聚二甲基硅氧烷。根据本发明的一个实施方案，该药物组合物还可以包括鲸蜡硬脂醇辛酸酯、蜂蜡、右泛醇和聚二甲基硅氧烷。该药物组合物还可以包括一种或多种香精油或其衍生物，例如具有消毒特性以预防任何可能的细菌或真菌源的感染，或具有皮肤舒缓和保湿特性。可任选地精炼这些香精油。这一种或多种香精油的衍生物，例如是香精油的乙醇酸提取物、酊剂或浸溃产物。这一种或这些香精油或其提取物可以选自下组，该组由以下各项组成茶树香精油或其衍生物、墨西哥皮树香精油或其衍生物、桉树香精油或其衍生物、百里香香精油或其衍生物、迷迭香香精油或其衍生物、柠檬香精油或其衍生物、三叶草香精油或其衍生物、肉桂香精油或其衍生物、松树香精油或其衍生物、薰衣草香精油或其衍生物、岩蔷薇香精油或其衍生物、圣约翰草香精油或其衍生物以及麝香玫瑰香精油或其衍生物。优选地，这一种或多种香精油或其衍生物将选自下组，该组由以下各项组成茶树香精油或其衍生物、墨西哥皮树香精油或其衍生物、圣约翰草或其衍生物以及麝香玫瑰香精油或其衍生物。关于这一种或多种香精油的衍生物，可以特别提到的是墨西哥皮树的乙醇酸提取物、酊剂或浸溃产物。还可以特别提到的是圣约翰草的乙醇酸提取物或酊剂或浸溃产物。根据本发明的一个实施方案，相对于该组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计在O. 01%与10%之间的一种或多种香精油或其衍生物，并且相对于该组合物的总重量，包括优选按重量计O. 1%与5%之间的一种或多种香精油或其衍生物。该药物组合物可以含有选自下组的一种或多种局部麻醉剂利多卡因、丙胺卡因、甲比卡因、依替卡因、布比卡因、罗哌卡因、左布比卡因、阿替卡因和甲哌卡因。根据本发明的一个实施方案，它将是利多卡因。优选地，相对于该药物组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计10%与20%之间的一种或多种局部麻醉剂。根据一个实施方案，相对于该药物组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计至少10%并且优选至少15%并且优选至少18%的一种或多种局部麻醉剂。根据一个实施方案，相对于该药物组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计至多20%、优选至多15%并且优选至多12%的一种或多种局部麻醉剂。有利地，相对于该药物组合物的总重量，该药物组合物包括按重量计10%与15%之间的一种或多种局部麻醉剂。 根据一个实施方案，该药物组合物还可以包括尿囊素。该药物组合物还可以是通常已知的、用于局部给药的形式，即特别是洗剂、泡沫、凝胶、分散体、油包水或水包油或多重乳状液、喷雾剂、浆液、面膜、体乳或膏，具有多种赋形齐 ，这些赋形剂特别是允许皮肤渗透来改进活性成分的特性和可接近性。该药物组合物可以是通常已知的、用于通过注射给药的形式。术语“注射”旨在表示皮下或皮内给药。在这种情况下，该药物组合物是一种处于包含在例如消毒的注射器中的可注射的形式。可以通过用β或Y射线处理来消毒该注射器。有利的，该药物组合物是油包水乳液或水包油乳液。该药物组合物还可以包括在旨在局部(例如皮肤病用组合物)或通过注射施用的药物组合物的领域所通常使用的赋形剂。本药物组合物的脂肪相还可以包括亲脂性化合物，例如油、胶、糊剂和蜡。这些油优选地选自植物油、动物油、矿物油、合成油、硅油、液体脂肪酸酯、液体脂肪酸以及液体脂肪酰胺。作为植物油,可以特别提到甜杏仁(Prunus amygdalus dulcis)油、鳄梨油、蓖麻油、橄榄油、霍霍巴液体蜡、向日葵油、麦芽油、芝麻油、花生油、葡萄籽油、大豆油、菜籽油、红花油、椰子油、玉米油、榛子油、杏仁油和横经席叶油(beauty-leaf oil)。作为动物油，特别可以提到全氢化角鲨烯。作为合成油，可以提到角鲨烷、多种聚U-烯烃)(例如异十二烷或异十六烷)、酯转移的植物油和氟代油。作为硅油，可以提到环聚二甲基硅氧烷(例如环甲基硅酮或二甲硅油)，例如十甲基戊硅氧烷和低粘性直链聚甲基硅氧烷(150to 500 cst)。除了在可以任选地含有蜡的药物组合物中使用的蜂蜡以外，可以使用的是例如动物、植物、矿物或合成来源的蜡，例如氟代或全氟代蜡、羊毛脂蜡、小烛树蜡、可可豆油和牛油果油腊、毛皮树腊(fur tree wax)、棉腊、微晶腊、石腊、凡士林、石油膏、地腊；具有大于40° C的熔点的氢化油，例如氢化霍霍巴油、以及聚乙烯蜡。该药物组合物还可以含有通常使用的乳化剂。该乳化系统可以包括特别是选自乙氧基化的脂肪醇、脂肪酸的和PEG的酯、乙氧基化的脂肪酸偏甘油酯、聚甘油化的脂肪酸甘油三酯和它们的乙氧基化的衍生物的一种或多种化合物。可以提到的适合的乙氧基化的脂肪醇是环氧乙烷与山嵛醇的加成产物，特别是包括6至12个氧乙烯基团的那些(例如山嵛醇聚醚-9或山嵛醇聚醚-10);环氧乙烷与硬脂醇的加成产物，特别是包括6至12个氧乙烯基团的那些(例如硬脂醇聚醚-9);环氧乙烷与异硬脂醇的加成产物，例如包括6至12个氧乙烯基团的那些(异硬脂醇聚醚_9)，以及它们的混合物。该药物组合物可以包括非离子型表面活性剂、不同于以上说明的那些的氧乙烯化的脂肪醇，即环氧乙烷与月桂醇的加成产物(月桂醇聚醚-9至月桂醇聚醚-50);环氧乙烷与鲸蜡硬脂醇或十八十六醇的加成产物(鲸蜡硬脂醇聚醚-9至鲸蜡硬脂醇聚醚-30)，环氧乙烷与鲸蜡醇的加成产物(鲸蜡醇聚醚-9至鲸蜡醇聚醚-30);以及它们的混合物。可以在该组合物中任选地包括另外的表面活性剂。这些另外的表面活性剂可以是具有8至30个碳原子的脂肪酸的盐类，例如棕榈酸、硬脂酸或山嵛酸的盐类，甘油的脂肪酸酯，例如硬脂酸甘油酯；包括2至8个环氧乙烷基团的脂肪酸盐类的和甘油的脂肪酸酯的氧乙烯化的衍生物，以及它们的混合物。该药物组合物还可以包括在药物组合物领域所通常施用的防腐剂。它们可以特别 地是抗微生物剂，例如防腐剂或选自以下物质的抗真菌剂醇类(这些醇可以含有一个或多个芳香族取代基，例如苯氧乙醇(例如2-苯氧乙醇或I-苯氧基-2-丙醇)、苯甲醇)，2-羟基联苯基对羟基苯甲酸酯(例如羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯乙酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、羟苯甲酯钠、羟苯乙酯钠、对羟苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸丁酯钠、对羟基苯甲酸异丁酯钠)、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸甲酯、眯唑烷基脲、重氮烷基脲、羟甲基氨基乙酸钠、卤化的衍生物(例如丁基氨基甲酸碘代丙炔脂、2-溴-2-硝基丙烷-1，3- 二醇、2，4，4’ -三氯-2’ -羟基二苯醚(三氯生)、3，4，4’ -三氯-N-碳酰苯胺(三氯卡班)、三氯叔丁醇(chlorbutanulum)、2, 4- 二氯苯甲醇、N- (4-氯苯基)-N’ -(3, 4- 二氯苯基)脲、1，2- 二溴-2，4- 二氰基丁烧、氯二甲酚、酮康唑、奥昔康唑、布康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、咪康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、特康唑)，含有一个或多个阳离子氮的活化剂(例如十六烷基三甲基氯化铵、西吡氯铵、苄索氯铵或苯扎氯铵，任选地结合过硼酸盐稳定化的过氧化氢、二异丁基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵，二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基氯化铵、N-烷基-N，N- 二甲基苄基氯化铵、溴化物或糖精酸盐、三甲基氯化铵、乙酸氯羟化铝钠，三鲸蜡基甲基氯化铵)、二氨基烧基酰胺(diaminoalkylamide)、有机酸和它们的盐类(例如朽1檬酸)、不饱和抗抗微生物剂(例如法呢醇、特比萘芬或萘替芬)、杂环芳香剂(例如联苯苄唑、氯康唑或异康唑)，本领域的那些技术人员已知的任何抗微生物或抗真菌剂；以及它们的混合物。此外，该药物组合物还可以包括用于调整所述药物组合物的pH范围的酸和碱。这些碱可以是无机的(氢氧化钠、氢氧化钾、氨水)或有机的(例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨甲基丙醇、N-葡甲胺，碱性氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸))；以及它们的混合物。本发明还涉及如以上定义的的药物组合物的用途，用于治疗皮肤烧伤并且特别是用于治疗皮肤前烧伤。根据本发明的药物组合物具有用于治疗不同来源的皮肤前烧伤或烧伤的用途，即由接触热源或来自热源的辐射引起的皮肤前烧伤或烧伤，由医学治疗(例如放射疗法)引起的皮肤前烧伤或烧伤，由接触寒冷引起的皮肤前烧伤或烧伤，由摩擦引起的皮肤前烧伤或烧伤，以及还有由短暂暴露于阳光引起的皮肤烧伤或前烧伤。有利地，根据本发明的药物组合物特别具有以下用途治疗由接触热源或来自热源的辐射引起的、由医学治疗(例如放射疗法)引起的或由由摩擦引起的皮肤前烧伤或烧伤。根据本发明的另一方面，该药物组合物可以具有用于治疗粘膜(例如消化系统的壁(例如食道或嘴唇)、泌尿生殖区等)的前烧伤或烧伤的用途。根据本发明的药物组合物具有用于治疗一度、二度、或三度前烧伤或烧伤的用途。根据本发明的一个方面，该用途的特征在于，在 局部给药的情况下，在从接触前烧伤或烧伤的原因开始的小于或等于60秒的时段内，或者在通过注射给药的情况下，在从接触前烧伤或烧伤的原因开始的小于或等于30分钟的时段内，使该药物组合物与皮肤损伤接触。优选地，该用途特征在于，在局部给药的情况下，在从接触前烧伤或烧伤的原因开始的小于或等于45秒的时段内，使该药物组合物与皮肤损伤接触。根据本发明的一个实施方案，该用途特征在于，在通过注射给药的情况下，在从接触前烧伤或烧伤的原因开始的小于或等于25分钟的时段内，使该药物组合物与皮肤损伤接触。根据本发明的一个实施方案，该药物组合物的用途的特征在于，随后在60分钟内，给予该药物组合物30次，或者在60分钟内给予20次，或者在30分钟内给予10次，或者在15分钟内给予5次。本发明还涉及一种治疗性处理方法，其特征在于，使根据本发明的药物组合物接触皮肤烧伤并且特别是接触皮肤前烧伤。有利地，该治疗性处理方法的特征在于，在局部给药的情况下，在从接触皮肤前烧伤或烧伤的原因开始的小于或等于60秒的时段内，或者在通过注射给药的情况下，在小于或等于30分钟的时段内，使该药物组合物与皮肤损伤接触。优选地，根据本发明的治疗性处理方法的特征在于，在局部给药的情况下，在从接触皮肤前烧伤或烧伤的原因开始的小于或等于45秒的时段内，使该药物组合物与皮肤损伤接触。根据本发明的一个实施方案，该治疗性处理方法的特征在于，在通过注射给药的情况下，在从接触皮肤前烧伤或烧伤的原因开始的小于或等于25分钟的时段内，使该药物组合物与皮肤损伤接触。本发明涉及用于减轻由热冲击引起的疼痛的强度的一种治疗性处理方法，其特征在于，在局部给药的情况下，在从接触皮肤前烧伤或烧伤的原因开始的小于或等于60秒的时段内，或者在通过注射给药的情况下，在小于或等于30分钟的时段内，使该药物组合物与皮肤损伤接触。-实例I:临床试验~a)临床试验方案在患有不同来源的和不同严重性的前烧伤的若干患者上测试根据本发明的药物组合物。对于每一个以下实例，在从接触烧伤原因开始的45秒的时段内，将该药物组合物直接施用到皮肤前烧伤上，并且然后在一个定义的时段内有规则地给药。-b)临床试验结果-患者I:该患者表现出二度烧伤，其原因来自臂肓接接触了加热至350° C的烘箱加热元件。在从接触加热至350° C的烘箱加热元件开始的45秒的时段内，施用了根据本发明的药物组合物，并且然后在15分钟内每3分钟施用一次，并且然后在两天内有规则地施用。在该时段末尾，任何可见的皮肤损伤痕迹已经消失该受累皮肤区域并未显示任何红斑或水疱，并且并未脱皮。疼痛在3小时以后消失。-患者2:该患者表现出二度前烧伤，由于手掌接触了在400° C的赤热钻头尖而引起。在从接触赤热钻头尖开始的45秒的时段内，施用根据本发明的药物组合物，并且然后在两天内将其有规则地施用。在该时段末尾，任何可见的皮肤损伤痕迹已经消失该受累皮肤区域并未示出红斑或水疱，并且并未脱皮。疼痛在2小时以后消失。-患者3:该患者表现出一度前烧伤，由于手接触了蒸汽而引起。在从接触蒸汽开始的45秒的时段内，施用根据本发明的药物组合物，并且然后在3个小时内将其有规则地施用。在该时段末尾，任何可见的皮肤损伤痕迹已经消失该受累皮肤区域并未示出红斑或水疱，并且并未脱皮。在5个其他患者身上重复这一情况。疼痛在10分钟以后消失。 -患者4:该患者表现出二度“A”前烧伤，由于他的热链锯的链子在他的大腿上的摩擦而引起。在从接触链锯的链子开始的45秒的时段内，施用根据本发明的药物组合物，并且然后在3天内将其有规则地施用。在该时段末尾，任何可见的皮肤损伤痕迹已经消失该受累皮肤区域并未示出红斑或水疱，并且并未脱皮。疼痛在10小时以后消失。-患者5:该患者表现出二度“B”前烧伤，由于在腿上接触摩托车排气管而引起。在从接触摩托车排气管开始的45秒的时段内，施用根据本发明的药物组合物，并且然后在3天内将其有规则地施用。在第5天末尾，任何可见的皮肤损伤的痕迹已经消失该受累皮肤区域并未示出红斑或水疱，并且并未脱皮。疼痛在24小时以后消失。这些结果证明，对于治疗皮肤前烧伤，根据本发明的药物组合物是特别有效的，并且显著减少了它们引起的皮肤损伤。虽然通常观察到由二度烧伤引起的皮肤损伤至消失的必需时间是大约两周，但是在使用根据本发明的药物组合物的情况下，这一时间降低至2或3天。这种在愈合时间方面的显著减少使的可能降低由微生物(细菌源或真菌源的)引起的感染的风险，在由烧伤引起皮肤损伤的情况下，通常是在7天以后观察到这种感染。此夕卜，应当注意到的是，通过使用根据本发明的药物组合物，由皮肤损伤引起的疼痛显著减轻了。-实例2:根据本发明的药物组合物 %量名称功能 q. s. 100%水保湿~5^9%脂肪相和表面活性剂Eim 2-5%聚二甲基硅氧烧UM
2-5%滋养和舒缓剂
4-15%鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯活性成分


本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，所述组合物含有至少4wt%的、选自鲸蜡硬脂醇辛酸酯和或己酸的活性成分、蜂蜡以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，连同它们用于治疗皮肤前烧伤或烧伤以及用于减轻热冲击之后的疼痛的用途。