专利名称：树枝状聚合物组合物和合成方法树枝状聚合物组合物和合成方法相关申请的交叉引用本申请要求了 2009年10月13日提交的悬而未决的美国临时申请No. 61/251，244的优先权，它的内容被全部通过援弓I并入本文。关于联邦政府资助的研究或开发的声明本发明是按照the Army Research Office 授予的合同 No. W911NF-07-1-0437 在政府支持下进行的。政府在本发明中具有某些权利。本发明的领域本发明涉及新型树枝状聚合物(dendrimer)化合物和合成它的方法。尤其,本发明涉及新型聚酰胺基胺(polyamidoamine, PAMAM)树枝状聚合物,新型树枝状聚合物支化 单元，合成此类新型PAMAM树枝状聚合物和官能化树枝状聚合物的方法，以及利用该树枝状聚合物(例如，在诊断学和/或治疗学背景中(例如，治疗剂、成像剂和/或靶向剂的输送(例如，在疾病诊断和/或治疗，等等中)))的方法。本发明的背景树枝状分子是以结构完美性为特征的反复支化的物质。这是以对称性和多分散性两者的评价为基础的。树枝状分子的领域能够粗略地被分成低分子量和高分子量种类。第一个种类包括树枝状聚合物(dendrimers)和树突(dendrons),和第二个种类包括树突化(dendronised)聚合物,高度支化聚合物和刷型聚合物(也称作瓶刷型)。第一种树枝状聚合物是由Viigtle在1978年以汇集(convergently)方式合成的(参见，例如，Buhleier等人，Synthesis 1978 :155-158 ;以全部内容通过援引并入本文)，由Denkewalter作为聚赖氨酸树枝状聚合物在1981年合成(参见,例如,美国专利No4，289, 872和4，410，688 ;各自以全部内容被通过援引并入本文)，由Tomalia在1983年合成(参见，例如，美国专利No. 4，507，466)(参见，例如，Tomalia等人，Polymer Journal1985 17 117 ;各自以它们的全部内容被通过援引并入本文)，以及由Newkome在1985年合成(参见，例如，Newkome，等人，1985 J. Org. Chem. 50 :2003 ;以它的全部内容通过援引并入本文)ο在1990年，由Frechet介绍了汇集合成(convergent synthesis)方法(参见,例如，Hawker等人，1990，J. Am. Soc 112 :7638 ;以全部内容通过援引并入本文)。树枝状聚合物曾经经历了科学兴趣的大爆发，这归因于它们的独特的分子结构。这导致了到2005年末为止出版了 5，000篇以上的科学论文和专利。聚酰胺基胺(PAMAM)树枝状聚合物是适合于许多材料科学和生物技术应用的普通类型的树枝状聚合物。PAMAM树枝状聚合物由烷基二胺芯和叔胺分支所组成。它们是以具有5个不同的芯类型和10个官能化表面基团的G0-10代来获得的。然而，合成PAMAM树枝状聚合物的方法是有限制的。例如，分子内的树枝状聚合物聚合反应，分子间的环路化，和缺失分支的树枝状聚合物是与传统的合成方法相关的常见问题。因此，仍然需要合成PAMAM树枝状聚合物的改进方法。本发明的概述本发明涉及新型树枝状聚合物化合物和合成它的方法。尤其，本发明涉及新型聚酰胺基胺(PAMAM)树枝状聚合物，新型树枝状聚合物支化单元，合成此类新型PAMAM树枝状聚合物和官能化树枝状聚合物的方法，以及利用该树枝状聚合物(例如，在诊断学和/或治疗学背景中(例如，治疗剂、成像剂和/或靶向剂的输送(例如，在疾病诊断和/或治疗，等等中)))的方法。在为了本发明开发实施方案的过程中所进行的实验揭示了改进的树枝状聚合物组合物和它的合成方法。具体地说，人们已经发现，产生树枝状聚合物(例如，PAMAM树枝状聚合物；Baker-Huang型PAMAM树枝状聚合物)的汇集合成方法会得到改进的树枝状聚合物组成，后者缺少与传统的树枝状聚合物(例如，Tomalia PAMAM树枝状聚合物)相关的共同结构缺陷。此类结构缺陷包括但不限于分子内的树枝状聚合物聚合反应，分子间环路化(looping),和缺失分支的树枝状聚合物。与本发明相关的组合物(例如，Baker-Huang型PAMAM树枝状聚合物)包括附加的在结构上有利的结构特征，后者包括但不限于发现可用于官能化配体(例如，治疗剂，成像剂，靶向剂，触发试剂)的和/或发现可用于给药或药物包封的，并且不是以传统(例如，Tomalia) PAMAM树枝状聚合物的形式存在的携带官能团(例如，-OH和/或-NH官能团)的中心区。最终，在开发本发明的过程中所进行的实验说明了能够得到具有改进的结构均匀性的产品和因此需要更少的下游处理步骤的新型合成方法，与传统(例如，发散型)PAMAM合成方法相比。在某些实施方案中，本发明提供组合物，它们包括与一个或更多个配体(例如，官能团(例如，成像剂，靶向剂，治疗剂，锁定剂，等等))共轭的新型PAMAM树枝状聚合物(例如,Baker-Huang树枝状聚合物)。在一些实施方案中，配体(例如，官能团)与树枝状聚合物的共轭是用连接剂和/或触发剂和/或支架(参见，例如，PCT/US2010/050893 ;以全部内容通过援引并入本文)来实现的。在一些实施方案中，该官能团经由连接剂与树枝状聚合物连接(例如共轭)。本发明不局限于特殊类型或种类的连接剂。在一些实施方案中，连接剂包括包含1-8个直链或支链碳链的间隔基。在一些实施方案中，该直链或支链碳链是未被取代的。在一些实施方案中，该直链或支链碳链是被烷基取代的。在一些实施方案中，在配体和官能团之间或在官能团之间的共轭是通过1，3_偶极的环化加成反应(“click化学过程”)来实现的。‘click化学过程’包括，例如，两种不同的部分(例如，治疗剂和官能团)(例如，第一种官能团和第二种官能团)经由在在第一种部分的表面上的炔烃部分(或其等同物)与在第二种部分上的叠氮化物部分(或其等同物)(或任何活性端基如，例如，伯胺端基，羟基端基，羧酸端基，硫醇端基，等等)之间 的1，3-偶极的环化加成反应所进行的偶联过程。‘click化学过程’是有吸引力的偶联方法，因为，例如，它能够用包括水性环境在内的各种溶剂条件来进行。例如，从炔烃与叠氮化物的偶联所得到的稳定三唑环通常是在定量的产率下实现的并且被认为是生物学惰性的(参见，例如，Rostovtsev, V. V.等人，Angewandte Chemie-International Edition 2002,41, (14), 2596 ；ffu, P.等人，Angewandte Chemie-International Edition 2004,43, (30)，3928-3932 ;各自以全部内容通过援引并入本文)。本发明不局限于具体的官能团(例如，用于与树枝状聚合物共轭)。官能团的例子包括但不限于治疗剂，靶向剂，触发剂，和成像剂。本发明不局限于特殊类型或种类的触发剂。在一些实施方案中，该触发剂经过构型设计可以延迟官能团(例如，治疗剂)从PAMAM树枝状聚合物(例如，Baker-Huang型树枝状聚合物)上的释放(例如，经由酯键触发剂)。例如，在一些实施方案中，该触发剂经过构型设计可以从PAMAM树枝状聚合物(例如，Baker-Huang型树枝状聚合物)上组成性地(constitutively)释放治疗剂(例如，酰胺键，醚键)。在一些实施方案中，该触发剂经过构型设计可以促进官能团(例如，治疗剂，成像剂，靶向剂)从PAMAM树枝状聚合物(例如，Baker-Huang型树枝状聚合物)上的组成性的释放。在一些实施方案中，该触发剂经过构型设计可以在酸血症的条件下从PAMAM树枝状聚合物(例如，Baker-Huang型树枝状聚合物)上释放官能团。在一些实施方案中，该触发剂经过构型设计可以在缺氧的条件下从PAMAM树枝状聚合物(例如，Baker-Huang型树枝状聚合物)上释放出官能团(例如，indoquinones,硝基杂环,和硝基咪唑)。在一些实施方案中，该触发剂经过构型设计可以在脑酶(例如，触发剂是吲哚醌和脑酶是黄递酶)存在下从PAMAM树枝状聚合物(例如，Baker-Huang型树枝状聚合物)上释放官能团。触发剂的例子包括，但不限于，酯键，酰胺键，醚键，吲哚醌，硝基杂环，和硝基咪唑。 本发明不局限于特殊类型或种类的靶向剂。在一些实施方案中，该靶向剂经过构型设计可以允许组合物穿过血脑屏障(例如，转铁蛋白)。在一些实施方案中，靶向剂经过构型设计可以允许组合物与中枢神经系统内的神经元相结合(例如，靶向剂是合成的破伤风毒素片段(例如，氨基酸肽片段(例如，HLNILSTLWKYR(SEQ ID NO 2)))0在一些实施方案中，该靶向剂经过构型设计可以将组合物靶向到癌细胞。在一些实施方案中，靶向剂包括FA。在一些实施方案中，靶向剂结合受体，后者选自于CFTR，EGFR，雌激素受体，FGR2，叶酸受体，IL-2受体，和VEGFR。在一些实施方案中，靶向剂包括结合于多肽上的抗体，该多肽选自于p53，Mucl，在乳腺癌中存在的p53的突变形式，HER-2，在人乳腺癌的糖蛋白中的T和Tn半抗原，和MSA乳腺癌糖蛋白。在一些实施方案中，靶向剂包括抗体，后者选自人癌抗原，来自骨癌细胞中的TPl和TP3抗原，来自腺癌细胞中的Thomsen-Friedenreich(TF)抗原，来自人前列腺癌中的KC-4抗原，人结肠直肠癌症抗原，来自囊腺癌中的CAl25抗原，来自人乳腺癌中的DF3抗原，和人黑素瘤的p97抗原，癌或血清类粘蛋白相关的抗原。本发明不局限于特殊类型或种类的锁定剂。在一些实施方案中，该锁定剂，在活化之后，阻止组合物跨越该血脑屏障的转移过程。在一些实施方案中，该锁定剂是通过为中枢神经系统所特定的那些酶来活化的吡啶锁分子。在一些实施方案中，该锁定剂是氧化-还原(re-dox)体系。在一些实施方案中，氧化-还原体系是1，4_ 二氢葫芦巴碱g葫芦巴碱(coffearine)氧化-还原体系,其中亲油性的1，4_二氢形式(L)在活体内通过氧化而转化成亲水性的季化形式(L+)的过程可以防止该组合物扩散穿过血脑屏障。本发明不局限于特殊类型或种类的治疗剂。治疗剂的例子包括，但不限于，化疗齐U，抗致癌剂，抗血管生成剂，肿瘤抑制剂，抗微生物剂，包括编码治疗用蛋白质的核酸的表达构建体，疼痛缓解剂，疼痛缓解剂拮抗剂，麻醉剂，抗精神病药物，催眠药物，镇静药物，肌肉松弛药药物，被设计来治疗炎症性疾病的试剂，被设计来治疗自身免疫病症的试剂，被设计来治疗炎症性肠病的试剂，和被设计来治疗盆腔炎症性疾病的试剂。在一些实施方案中，被设计来治疗炎症性病症的试剂包括，但不限于，抗风湿的药物，生物制品试剂，非留类抗炎药物，止痛药，免疫调节剂，肾上腺糖皮质激素，肿瘤坏死因子-α抑制剂，IL-I抑制剂，和金属蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，该治疗风湿的药物包括，但不限于，来氟米特，氨甲喋呤，水杨酸偶氮磺胺吡啶，和羟氯奎。生物制品试剂的例子包括，但不限于，利妥昔单抗(rituximab),英夫利昔单抗,益赛普(etanercept),阿达利木单抗(adalimumab),和高利木单抗(golimumab)。在一些实施方案中，非留类抗炎药包括,但不限于,异丁苯丙酸，celecoxib,苯酮苯丙酸，甲氧萘丙酸,卩比罗昔康,和双氯酹酸钠。在一些实施方案中，止痛药包括，但不限于，对乙酰氨基酚，和反胺苯环醇。在一些实施方案中，免疫调节剂包括但不限于阿那白滞素(anakinra)和阿巴西普(abatacept)。在一些实施方案中，肾上腺糖皮质激素包括，但不限于，强的松，和甲基强的松。在一些实施方案中，肿瘤坏死因子-α抑制剂包括但不限于阿达利木单抗(adalimumab), certo lizumab pegol,益赛普(etanercept),高利木单抗(golimumab),和英夫利昔单抗。在一些实施方案中，自身免疫病症和/或炎症性的病症包括，但不限于，关节炎，牛皮癣，红斑狼疮，克劳恩氏病，和结节病。在一些实施方案中，关节炎的例子包括，但不限于，骨关节炎，风湿性关节炎，脓毒性关节炎，痛风症和假痛风症，儿童莱特尔氏综合征，牛皮癣关节炎，Still病，和强直性脊柱炎。在一些实施方案中，PAMAM树枝状聚合物(例如，Baker-Huang型树枝状聚合物)组合物包括多种的治疗剂(例如，2，3,4, 5，10，15，50，100种，按照任何所需的比率)。本发明不局限于特殊类型或种类的成像剂。成像剂的例子包括，但不限于，异硫氰酸荧光素(FITC) ,6-TAMARA，B丫啶橙，和顺式-十八碳四烯酸。在一些实施方案中，本发明提供治疗病症或状况(例如，关节炎，癌症)的方法，该方法包括对受试者(例如，病人)施用与官能团(它经过构型设计用于治疗病症或状况)共轭的新型PAMAM树枝状聚合物(例如，Baker-Huang型树枝状聚合物)。在某些实施方案中，本发明提供包括化合物的组合物，该化合物具有重复[(叔胺_酰胺)η-(叔胺-酰胺-酰胺-叔胺)-(酰胺-叔胺)η]树枝状聚合物结构，其中η是无限的(例如，1，2，3，4，5，10，25，50，75，100，1000，10000，等等)。在一些实施方案中，该叔胺和酰胺组分是任何长度的烷基链(例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，等等)独立地分开。在一些实施方案中，末端叔胺与官能化配体(例如，CH3,本发明涉及新型树枝状聚合物化合物和合成它的方法。尤其，本发明涉及新型聚酰胺基胺(PAMAM)树枝状聚合物，新型树枝状聚合物支化单元，合成此类新型PAMAM树枝状聚合物和官能化树枝状聚合物的方法，以及利用该树枝状聚合物(例如，在诊断学和/或治疗学背景中(例如，治疗剂、成像剂和/或靶向剂的输送(例如，在疾病诊断和/或治疗，等等中)))的方法。