作为皮肤和/或毛发美白活性物的氨基甲酸薄荷酯化合物制作方法

加布里埃莱·菲尔哈伯, 海科·厄特林, 卡林·沙佩尔, 克劳迪娅·戈曼, 拉希姆·布罗德哈格

2013年4月3日

2010年5月25日

2010年5月25日

西姆莱斯有限公司

A61K8/42GK103025311SQ201080068226

美白 毛发 活性 皮肤 作为

1.式(I)化合物或式(I)化合物可美容用盐或者包含两种或更多种这些化合物或其盐的混合物用于美白皮肤和/或毛发的美容或治疗用途，2.根据权利要求1的用途，其中R1表示氢3.根据权利要求1或2的用途，其中R2表示具有I至12个碳原子的有机基团，优选具有I至10个碳原子的有机基团，更优选具有I至8个碳原子的有机基团4.根据权利要求1至3中任一项的用途，其中所述式(I)化合物选自5.根据权利要求1至4中任一项的用途，其中所述式(I)化合物对应于式(Ia)、(ent_Ia)、(Ib)或(ent-1b)6.用于美白皮肤和/或毛发的美容或药物组合物优选局部组合物，其包含 (a)一种、两种或更多种如权利要求1至5中任一项所定义的式(I)化合物和/或其可美容用或药用盐，优选为对皮肤和/或毛发具有美白作用的量， 以及(b)一种或更多种适用于美容或药物应用的用于皮肤和/或毛发美白的不为式(I)化合物的其他活性成分，优选为对皮肤和/或毛发具有美白作用的量7.根据权利要求6的组合物，其中组分(b)的用于皮肤和/或毛发美白的所述其他活性成分的一种、多种或全部选自 曲酸(5-羟基-2-羟甲基-4-吡喃酮)，曲酸衍生物优选曲酸二棕榈酸酯，熊果苷，抗坏血酸，抗坏血酸衍生物优选抗坏血酸磷酸酯镁，氢醌，氢醌衍生物，间苯二酚，间苯二酚衍生物优选4-烧基间苯二酹和4-(1-苯乙基)1,3- 二轻基苯(苯乙基间苯二酹),含硫分子优选谷胱甘肽或半胱氨酸，a-羟基酸(优选柠檬酸、乳酸、苹果酸)及其盐和酯，N-乙酰酪氨酸及衍生物，十一碳烯酰基苯丙氨酸，葡萄糖酸，色酮衍生物优选芦荟苦素，类黄酮，1-氨乙基次膦酸，硫脲衍生物，鞣花酸，尼克酰胺(烟酰胺)，锌盐优选氯化锌或葡萄糖酸锌，苧侧素及衍生物，三萜优选山楂酸，留醇优选麦角留醇，苯并呋喃酮优选洋川芎内酯，乙烯基愈创木酚，乙基愈创木酚，二元酸优选十八烯二酸和/或壬二酸，氮氧化物合成抑制剂优选L-硝基精氨酸及其衍生物、2，7-二硝基吲唑或硫代瓜氨酸，金属螯合剂(优选a-羟基脂肪酸、植酸、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、EDTA、EGTA及其衍生物)，类视黄醇，豆浆及提取物，丝氨酸蛋白酶抑制剂或者硫辛酸，或者用于皮肤和毛发美白的其他合成或天然活性成分，后者优选为植物提取物的形式，优选熊果提取物，稻提取物，木瓜提取物，姜黄提取物，桑树提取物，沙葛提取物，莎草提取物，甘草根提取物或者从其浓缩或分离的成分优选光甘草定或甘草查尔酮A，木菠萝属的提取物，酸模属和钩藤物种的提取物，松树(松属)的提取物，葡萄的提取物或者从其分离或浓缩的芪衍生物，虎耳草属的提取物，黄岑属的提取物和/或葡萄提取物8.根据权利要求6或7的组合物，其中组分(b)的用于皮肤和/或毛发美白的所述其他活性成分的一种、多种或全部选自 曲酸、苯乙基间苯二酚、^ -熊果苷及a -熊果苷、氢醌、尼克酰胺、二元酸、抗坏血酸磷酸酯Mg和维生素C及其衍生物、桑树提取物、沙葛提取物、木瓜提取物、姜黄提取物、莎草提取物、甘草提取物(含有甘草甜素)、a -羟基-酸、4-烷基间苯二酚、4-羟基茴香醚9.根据权利要求6至8中任一项的组合物，其中组分(b)的用于皮肤和/或毛发美白的所述其他活性成分的一种、多种或全部选自 酪氨酸酶抑制剂，优选选自曲酸和皮肤和/或毛发美白间苯二酚衍生物，优选4-烷基间苯二酚和苯乙基间苯二酚，更优选选自曲酸和/或苯乙基间苯二酚10.根据权利要求6至9中任一项的组合物，其还包含 -一种或更多种选自此类物质的试剂，所述物质吸收或反射UV辐射，优选用于美容目的，尤其用于皮肤和/或毛发保护目的， 和/或 -一种或更多种选自抗刺激剂物质和抗炎剂物质的试剂， 和/或 -一种或更多种选自抗氧化剂的试剂11.根据权利要求6至10中任一项的组合物，其中 在基于所述组合物的总重量的每种情况下， -式(I)化合物的总量为0. 001至30重量％，优选为0. 01至20重量％，更优选为0. 01至5重量和/或 -组分(b)的用于皮肤和/或毛发美白的其他活性成分的总量为0.01至30重量％，优选为0.01至20重量％，更优选为0.01至5重量％， 和/或 -UV过滤剂物质(UV吸收剂)的总量为按重量计0.01%至40%，优选为按重量计0. 1%至30%，更优选为按重量计0. 2至20%，甚至更优选为按重量计0. 5%至15%，尤其为按重量计1. 0至10. 0%12.式(I)化合物或其可美容用盐，所述式(I)化合物选自13.用于皮肤和/或毛发美容美白的方法，其包括以下步骤 -施用美容有效量的如权利要求1至5或12中任一项所定义的式(I)化合物或式(I)化合物的可美容用盐或者包含两种或更多种这些化合物或其盐的混合物或者如权利要求6至11中任一项所定义的美容组合物14.根据权利要求1至5或12中任一项所定义的式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐或者包含两种或更多种这些化合物或其盐的混合物的用途，-其用于制备用于美白皮肤和/或毛发尤其是用于治疗色素沉着过度的药物组合物15.根据权利要求1至5或12中任一项所定义的式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐或者包含两种或更多种这些化合物或其盐的混合物作为药物，优选用于美白皮肤和/或毛发，尤其用于治疗色素沉着过度16.包含药物活性量的一种或更多种根据权利要求1至5或12中任一项所定义的式(I)化合物的药物组合物，优选地用于美白皮肤和/或毛发，尤其用于治疗色素沉着过度17.美白皮肤和/或毛发的方法，其包括以下步骤 -施用药用有效量的根据权利要求1至5或12中任一项所定义的式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐或者包含两种或更多种这些化合物或其盐的混合物，或者根据权利要求6至11或16中任一项所定义的药物组合物

本发明涉及下文所给出的式(I)的某些氨基甲酸薄荷酯化合物尤其是作为皮肤和/或毛发美白(lightening)(增白(whitening))活性物的美容、皮肤用或药用(治疗) 用途本发明还涉及包含一种或更多种适于美白人体皮肤和/或毛发的式(I)化合物的组合物和美容、皮肤用或药用制品(组合物)以及相应的方法本发明还涉及作为药物的式[1]化合物、其用于制备用于美白人体皮肤和/或毛发的药物组合物的用途以及涉及某些新的式⑴化合物皮肤美白活性成分以一种或另一种形式干预黑素(melanin)的代谢或分解代谢黑素色素通常为褐色至黑色，在皮肤的黑素细胞中形成，转移至角质形成细胞并使皮肤或毛发具有其颜色在哺乳动物中，褐黑色真黑素(eumelanin)主要由羟基取代的芳香族氨基酸如L-酪氨酸和L-DOPA形成，另外黄色至红色的褐黑素(pheomelanin)由含硫分子形成(Cosmetics&Toiletriesl996,111 (5) ,43-51)从L-酪氨酸开始，由含铜的关键酶酪氨酸酶形成L-3，4- 二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)，继而通过酪氨酸酶转化成多巴色素 (dopachrome)通过由多种酶催化的一系列步骤，使后者氧化以形成黑素出于多种原因而使用皮肤美白剂如果由于某种原因人皮肤中形成黑素的黑素细胞不是均匀分布，那么会产生比周围皮肤区域更浅或更深的色素斑点为了克服该问题，销售皮肤和毛发美白剂，其至少部分地帮助抵消这样的色素斑点另外，许多人需要使他们自然黑色的皮肤颜色美白或者防止皮肤色素沉着这需要非常安全和有效的皮肤和毛发美白剂许多皮肤和毛发美白剂或多或 少地包含强效酪氨酸酶抑制剂但是，这仅仅是针对皮肤和毛发美白的一种可能的途径另外，UV吸收物质也用于对由UV光引起的皮肤色素沉着增加提供保护但是，这纯粹是物理诱导的作用，并且必须与皮肤美白剂对细胞黑素形成的生物作用相区别，所述生物作用也可在缺乏UV光的情况下检测到另外，UV吸收剂不会引起真实的皮肤美白，而是仅抑制由UV光引起的皮肤色素沉着增加从现有技术中已知具有皮肤和/或毛发美白活性的美容或药用(治疗)制品US4, 959，393公开了 4_烷基-间苯二酚作为皮肤和/或毛发美白剂W02004/105736教导了某些二苯基甲烷衍生物作为皮肤和/或毛发美白剂W02007/110415建议某些二乙酰基三聚体作为皮肤和/或毛发美白剂氢醌、氢醌衍生物如熊果苷、维生素C、抗坏血酸衍生物如抗坏血酸棕榈酸酯、曲酸以及曲酸衍生物如曲酸二棕榈酸酯尤其用于商业美容或治疗性皮肤和毛发美白制品一种最常用的皮肤和毛发美白剂是氢醌但是，该化合物对黑素细胞具有细胞毒性作用，并且刺激皮肤因此，这种制品在例如欧洲、日本和南非不再批准用于美容应用另外，氢醌对氧化非常敏感，在美容制剂中可能难以稳定熊果苷(β-熊果苷)是氢醌葡萄糖苷，其在原位水解以形成氢醌，因此与氢醌一样在毒理学方面有问题维生素C和抗坏血酸衍生物仅对皮肤具有不充分的作用另外，它们不直接充当酪氨酸酶抑制剂，而是降低黑素生物合成的着色中间阶段