可分散在水中且含有抗疟药组合的多层药物组合物制作方法_F.埃尔巴兹,J.钱-索专利（抗疟药,分散,水中）-早鸽网

可分散在水中且含有抗疟药组合的多层药物组合物制作方法

专利名称

可分散在水中且含有抗疟药组合的多层药物组合物制作方法
发明者

F.埃尔巴兹, J.钱-索
公开日

2012年9月19日
申请日期

2010年11月4日
优先权日

2009年11月5日
申请人

赛诺菲
文档编号

A61K9/00GK102686219SQ201080060701
关键字

抗疟药分散水中组合含有
权利要求

1.多层药物组合物，其特征在于其在每个药物组合物中包含至少两层和最少两种活性成分，所述组合物为水可分散的且包含 -呈碱形式、盐形式、水合物形式或溶剂化物形式的二茂铁喹，其作为第一活性成分，-呈碱形式、盐形式、水合物形式或溶剂化物形式的青蒿素或其衍生物，其作为第二活性成分， -药用赋形剂2.权利要求I的药物组合物，其特征在于所述药物组合物呈片剂形式3.权利要求I和2中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为两层药物组合物4.权利要求I和2中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为三层药物组合物5.权利要求I至4中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有至多120±15秒的崩解时间6.权利要求I至5中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有.5.50X9. 60mm的压制规格和50至160N的硬度7.权利要求6的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有5.50X9. 60mm的压制规格和60至150N的硬度8.权利要求7的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有5.50 X 9. 60mm的压制规格和70至140N的硬度9.权利要求I至5中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有6.95X12. 17mm的压制规格和100至175N的硬度10.权利要求9的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有6.95X12. 17mm的压制规格和110至165N的硬度11.权利要求10的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有6.95X12. 17mm的压制规格和115至160N的硬度12.权利要求I至5中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有8. 76X15. 3mm的压制规格和110至230N的硬度13.权利要求12的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有8.76X15. 3mm的压制规格和120至220N的硬度14.权利要求13的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有8.76X15. 3mm的压制规格和130至210N的硬度15.权利要求I至5中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有10X17. 5mm的压制规格和140至260N的硬度16.权利要求15的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有10X 17. 5mm的压制规格和160至240N的硬度17.权利要求16的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有IOX17. 5mm的压制规格和170至230N的硬度18.权利要求I至8中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有.5. 50X9. 60mm的压制规格和4分钟后0至0. 30%的脆碎度19.权利要求18的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有5.50 X 9. 60mm的压制规格和0至0. 20%的脆碎度20.权利要求19的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有5.50 X 9. 60mm的压制规格和0至0. 15%的脆碎度21.权利要求1-5和9-11中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有6.95X12. 17mm的压制规格和4分钟后0至0. 30%的脆碎度22.权利要求21的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有6.95X12. 17mm的压制规格和0至0. 20%的脆碎度23.权利要求1-5和12-14中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有8.76X15. 3mm的压制规格和4分钟后0至0. 30%的脆碎度24.权利要求23的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有8.76 X 15. 3mm的压制规格和0至0. 20%的脆碎度25.权利要求1-5和15-17中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有10X17. 5mm的压制规格和4分钟后0至0. 5%的脆碎度26.权利要求25的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有10X 17. 5mm的压制规格和0至0. 4%的脆碎度27.权利要求26的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有10X 17. 5mm的压制规格和0至0. 3%的脆碎度28.权利要求1-27中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物按所述片剂的总质量计包含小于5%的崩解剂水平29.权利要求1-27中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物按所述片剂的总质量计包含小于3. 5%的崩解剂水平30.权利要求28的药物组合物，其特征在于所述药物组合物在每层中包含小于2%的崩解剂水平31.权利要求1、2和/或4中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有 -120±15秒的崩解时间； -小于0. 5%的脆碎度； -按所述片剂的总质量计小于5%的崩解剂水平； -在每层中按所述总质量计小于2. 5%的崩解剂水平； -硬度为 ■50至160N，此时所述药物组合物具有5. 50X9. 60mm的压制规格，或 ■100至175N，此时所述药物组合物具有6. 95X12. 17mm的压制规格，或 ■110至230N，此时所述药物组合物具有8. 76X15. 30mm的压制规格，或 ■140至260N，此时所述药物组合物具有IOX 17. 50mm的压制规格32.权利要求31的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有 -120±15秒的崩解时间； -小于0. 4%的脆碎度； -按所述片剂的总质量计小于3. 5%的崩解剂水平； -在每层中按所述总质量计小于2%的崩解剂水平；-硬度为 ■70至140N，此时所述药物组合物具有5. 50X9. 60mm的压制规格，或 ■115至160N，此时所述药物组合物具有6. 95X12. 17mm的压制规格，或 ■130至210N，此时所述药物组合物具有8. 76X15. 30mm的压制规格，或 ■170至230N，此时所述药物组合物具有IOX 17. 50mm的压制规格33.权利要求1-31中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含 -用于二茂铁喹层的内部相化合物，所述化合物为以下化合物 ■5%至30%的二茂铁喹， ■0. 2%至I. 0%的崩解剂， ■10%至40%的稀释剂， -任选地，用于二茂铁喹层的外部相化合物，所述化合物为以下化合物 ■0. 1%至1%的润滑剂， ■0至4. 0%的甜味剂， -用于青蒿素或其衍生物层的内部相化合物，所述化合物为以下化合物 ■5%至20%的青蒿素或其衍生物， ■0至10%的稀释剂， ■8%至16%的共稀释剂， ■0. 5%至2%的粘合剂， ■0至2%的崩解剂， -任选地，用于青蒿素或其衍生物层的外部相化合物，所述化合物为以下化合物 ■0至1%的润滑剂， ■0至0. 3%的助流剂， -用于中性隔离层的化合物，所述化合物为以下化合物 ■10%至30%的稀释剂， ■0至10%的共稀释剂， ■0至0. 5%的润滑剂， ■0至2%的崩解剂，应该理解的是，若所述药物组合物不包含外部相，则其应该含有0. 5%至2%的润滑剂34.权利要求32的药物组合物，其特征在于其包含 -在用于二茂铁喹层的内部相化合物中包含作为崩解剂的羧甲基淀粉钠和作为稀释剂的微晶纤维素， -在用于二茂铁喹层的外部相化合物中包含作为润滑剂的硬脂酸镁和作为甜味剂的乙酰舒泛钾， -在用于青蒿琥酯层的内部相化合物中包含作为稀释剂的碳酸钙、作为共稀释剂的微晶纤维素、作为青蒿素或其衍生物层中的崩解剂的交联羧甲基纤维素钠和作为青蒿素或其衍生物层中的粘合剂的聚维酮， -在用于青蒿琥酯层的外部相化合物中包含作为助流剂的胶体二氧化硅和作为润滑剂的硬脂酸镁， -在中性隔离层的化合物中包含作为稀释剂的碳酸钙、作为共稀释剂的微晶纤维素、作为润滑剂的硬脂酸镁和作为崩解剂的羧甲基淀粉钠35.用于制备上述权利要求中任一项的药物组合物的方法，其特征在于以下步骤 a)制备二茂铁喹层 -al)称取二茂铁喹、稀释剂和崩解剂， -a2)以7rpm预混合15分钟， -a3)任选地,用筛目为I. 5mm的旋转校正装置进行校正， -a4)以7rpm混合30分钟， _a5)用棍压机例如筛目为2. 5和I. 25mm的Alexanderwerk WP 50棍压机进行压缩，-a6)任选地，先后对润滑剂和甜味剂进行混合，然后用筛目为Imm的旋转校正装置对这种成分或这两种成分进行校正， -a7)若已进行步骤a6)，则对得自步骤a6)的化合物和得自步骤a5)的化合物进行混I=I， -a8)任选地,用Robotainer混合器以7rpm混合30分钟， b)制备青蒿素或其衍生物层 -bl)称取活性成分(青蒿素或其衍生物)、稀释剂、崩解剂、粘合剂和共稀释剂， -b2)任选地，用反向混合器或CMA旋转混合器以7rpm混合15分钟， -b3)任选地,用筛目为例如Imm的CMA旋转校正装置进行校正， -b4)对润滑剂和助流剂进行混合，然后任选地用I. Omm筛子对这两种成分进行校正， -b5)任选地,用Robotainer混合器以7rpm混合15分钟， -b6)用Robotainer混合器以7rpm混合30分钟， c)制备中性层 -Cl)称取崩解剂、润滑剂和两种稀释剂， -c2)任选地,用筛目为I. Omm的旋转校正装置进行校正， -c3)任选地，用反向混合器或CMA旋转混合器以7rpm混合30分钟， d)在以下步骤中对所得混合物进行压制 -若已进行a9)，则在该步骤中对所得混合物进行压制，或在适当的情况下，在a)的最终步骤中对所得混合物进行压制，和 -在b6)中对所得混合物进行压制，和 -在c3)中对所得混合物进行压制
技术领域

本发明涉及水可分散的多层药物组合物，其包含抗疟药与至少一种其它抗疟药的组合本发明还包括制备所述药物组合物的方法
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：可分散在水中且含有抗疟药组合的多层药物组合物的制作方法每年疟疾造成四亿至九亿例发热和一百万至三百万例死亡即平均每30秒有一例死亡。绝大部分受害者为5岁以下的儿童和怀孕妇女。尽管采取努力以降低疟疾的传播和改善对其的治疗，但自20世纪90年代以来几乎没有进展。据估计若疟疾的发病率保持其目前的程度，则死亡率在接下来的二十年内将翻翻。在最近几年内就疟疾而观察到的显著增加是由于以下几种因素，包括-带菌体即按蚊，其对常规廉价杀虫剂例如DDT(1，I, I-三氯-2，2-二(对氯苯基)乙烷的缩写)产生耐药性；-风险地区的人口增加，及主要地-多个种系的恶性痕原虫(Plasmodiumfalciparum)(其为引起致命形式的痕疾的寄生虫)对常用的抗疟药例如氯喹、甲氟喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶和阿莫地喹具有耐药性。多化学耐药性恶性疟原虫疟疾在东南亚和南美是非常普遍的。由于疟疾而遭受最严重的发病率和死亡率的非洲现也受到影响。对廉价单一疗法例如氯喹和磺胺多辛-乙胺嘧啶的耐药性越来越普遍，因此死亡率是增加的。目前的状况部分是由于抗疟药在过去的一个世纪中被不当地使用这一事实抗疟药被大规模地(总是在单一疗法中)一种接一种地使用且通常无视药物使用条例(因为这些药物即使在不可接受的耐药水平也被维持使用)。在过去的十年中越来越多地使用一组新的抗疟药即青蒿素衍生物，特别是青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素。这些化合物具有非常快速的疗效(寄生虫数量的减少和症状的消退)，它们可有效对抗多化学耐药性恶性疟原虫疟疾，它们被患者良好地耐受且它们减少配子母细胞的携带(因此可降低疟疾的传播)。迄今尚未观察到所述寄生虫对这些化合物的耐药，但在中国和越南已在体外检测到敏感性在一定程度上的降低。单独使用的青蒿素衍生物可在7天内治愈恶性疟原虫疟疾，但几项研究已显示，青蒿素衍生物与某些合成药物的组合仅在三天内就能提供高的治愈率且具有较大的治疗顺应性。根据一些数据，这些组合的使用也可在低传播区域至中传播区域显著地推迟对所述组合药物的耐药性的出现。为了应对对抗疟药的耐药性的增加，对于观察到对常规单一疗法例如氯喹、阿莫地喹或磺胺多辛-乙胺嘧啶的耐药性的国家，WHO推荐使用治疗组合优选为含有青蒿素衍生物的那些治疗组合来对抗恶性疟原虫疟疾。青蒿素为倍半萜内酯，其所具有的两个氧原子通过在具有7个碳原子的环上的过氧桥来连接。用于治疗的主要为青蒿素衍生物例如蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚或二氢青蒿素。青蒿琥酯具有下式本发明涉及可在水中分散的多层药物组合物，其含有一种抗疟药与至少一种其它抗疟药的组合。本发明还涉及制备所述药物组合物的方法。

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