专利名称：一种阿那曲唑分散片及其制备方法分散片是已日益引起人们关注的新型片剂。分散片制备工艺简单，片剂投入水中可迅速崩解形成均匀的混悬液，成品既可置水中分散后口服，也可吞服、咀嚼或含吮服用。分散片为《国家级药物制剂新产品开发指南》推荐开发的剂型。我国药典2005版二部也收载了分散片。阿那曲唑为强效非留体类芳香化酶抑制剂。可降低血浆雌激素水平，产生抑制乳腺肿瘤生长的作用。临床上用于绝经后妇女的晚期乳腺癌治疗。阿那曲唑口服吸收较快，在体内约40%阿那曲唑与血浆蛋白结合，大部分代谢成无活性产物经尿排除，约百分之十阿那曲唑以原形从尿排除。据资料报道，健康男性受试者口服本品Img后，血药浓度达峰时间为1. 22±0. 46小时，血药峰浓度为9. 99±3. 24ng/ml，消除半衰期为35. 96±14. 17小时。从上个世纪70年代末期，芳香化酶抑制剂就被用于绝经后乳腺癌的内分泌治疗，那时，第一代芳香化酶抑制剂安鲁米特被用作晚期乳腺癌的二线治疗。尽管安鲁米特在这种情况下有确切疗效，但其广泛应用却大受限制，一方面是因为其总体毒性较大，另一方面是因为其对芳香化酶没有选择性。因为其选择性差，需要同时补充皮质留体类激素，因此人们开始研究寻找新型的、选择性更强、毒性更小的芳香化酶抑制剂。阿那曲唑于1995年进入临床，是新型高选择性、高效、第三代芳香化酶抑制剂中的第一个药物，能强有力抑制外周雌激素合成。它也是选择性最强的第三代芳香化酶抑制剂，在10倍于临床剂量连续治疗三个月时，对皮质醇和醛固酮的基线水平和ACTH刺激后的水平都没有影响，也没有雄激素样作用，对脂质代谢也没有影响。发明人研究开发了阿那曲唑分散片，旨在改善该类患者的生存质量，提高患者用药的依从性和临床疗效，为患者和临床医师增加一种用药选择。
本发明的目的是提供一种阿那曲唑分散片及其制备方法。分散片不仅服用方便，而且投入水中可迅速崩解形成均匀的混悬液，分散粒度小于710μπι。药物总体表面积增大，吸收加快、生物利用度提高。根据阿那曲唑原料药难溶于水，普通制剂的生物利用度为60%，特别适于研究开发为分散片，有利于生物利用度的提高。人体药代动力学研究表明，多次给予阿那曲唑并不引起药代动力学的明显改变。阿那曲唑用药周期一般为8周以上。分散片有利于血药浓度尽快达到稳态。阿那曲唑主要适应人群为中老年人，而分散片特别适合老年和吞咽困难的病人服用。阿那曲唑分散片作为新的安全、有效 的高血压治疗药和特别方便病患者服用的新的剂型。本发明阿那曲唑分散片由如下重量份的原辅料药制成 阿那曲唑5-15崩解剂15-150填充剂100-750辅助崩解剂50-750粘合剂O. 5_5矫味剂O. 5-5润滑剂O. 5-5 ； 其中，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙纤维素中的一种或两种，填充剂为乳糖或甘露醇中的一种或两种，辅助崩解剂为微晶纤维素，粘合剂为聚维酮，矫味剂为糖精钠或阿司帕坦中的一种或两种，润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅或滑石粉中的一种或两种。本发明阿那曲唑分散片优选为由如下重量份的原辅料药制成 阿那曲唑10交联聚乙烯吡咯烷酮75乳糖500微晶纤维素400聚维酮1. 5糖精钠1.5 二氧化硅I硬脂酸镁1. 5。 或者
阿那曲唑15低取代羟丙纤维素150甘露醇100微晶纤维素750聚维酮3阿司帕坦0.5硬脂酸镁2滑石粉O. 5。或者
阿那曲唑5交联聚乙烯吡咯烷酮15乳糖750微晶纤维素150聚维酮O. 5糖精钠5二氧化硅3滑石粉I。或者
阿那曲唑5低取代羟丙纤维素75甘露醇300微晶纤维素600聚维酮3. 5阿司帕坦0.5滑石粉O. 5。或者
阿那曲唑15低取代羟丙纤维素30交联聚乙烯吡咯烷酮20甘露醇450乳糖150微晶纤维素250聚维酮3糖精钠3 二氧化硅2滑石粉3。本发明的另一目的是提供阿那曲唑分散片的制备方法，本发明阿那曲唑分散片的制备方法如下
(a)前处理阿那曲唑、崩解剂、辅助崩解剂、填充剂、矫味剂、润滑剂烘干、粉碎过100目筛，粘合剂溶于适量30-70%乙醇中；
(b)配料按比例称取阿那曲唑、填充剂、矫味剂、一半量的崩解剂以及一半至三分之二量的辅助崩解剂混合均匀；
(c)制粒用粘合剂及适量30-70%乙醇，制成适宜软材，以18-32目筛制粒，湿粒于40-80°C干燥，以24-40目筛整粒；
(d)总混将步骤(C)所得颗粒与余量的崩解剂、辅助崩解剂及比例量的润滑剂混合均
匀；
(e)半成品化验，压片即得。优选为
原辅料重量比例阿那曲唑10交联聚乙烯吡咯烷酮75乳糖500微晶纤维素400聚维酮1. 5糖精钠1. 5 二氧化硅I硬脂酸镁1. 5。制备方法(a)前处理阿那曲唑、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、糖精钠、硬脂酸镁烘干、粉碎过100目筛，称取1. 5重量份的聚维酮溶于50%乙醇中；
(b)配料称取10重量份的份阿那曲唑、500重量份的乳糖、1. 5重量份的糖精钠、37. 5重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮、200重量份的微晶纤维素混合均匀；(C)制粒用步骤(a)所述聚维酮乙醇溶液及适量50%乙醇，将步骤(b)所得混合物料制成适宜软材，以24目筛制粒，湿粒于50°C干燥，以32目筛整粒；
(d)总混将步骤(c)所得颗粒与37.5重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮、200重量份的微晶纤维素及I重量份的二氧化硅、1. 5重量份的硬脂酸镁混合均匀；
(e)半成品化验，压片即得。本发明所述阿那曲唑分散片的原辅料重量比例是经过大量严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后才得到的，并非通过制剂教材或其它参考资料就可以直接得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺稳定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于分散片的制剂指导原则要求。本发明阿那曲唑分散片制剂完成以后，进行了质量研究，制订了各项指标的检验方法，并按照中国药典和新药研究的指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证，所有方法均符合制剂分析要求，依照这些方法对研制的阿那曲唑分散片进行了检测和研究。表I是按照实施例1的原辅料配方及制备方法，在中试规模条件下生产的三批中试样品的检验结果。表I阿那曲唑分散片中试样品检验结果


本发明提供了一种阿那曲唑分散片及其制备方法，本发明含有阿那曲唑主成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。阿那曲唑分散片剂型的优点在于遇水能迅速形成均匀混悬液，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，可提高患者依从性，增加医师和患者临床用药的选择。