专利名称：包含抗凝血类药物的分散片及其应用的制作方法血栓病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引 发机能障碍的各种疾病。它属于是心脑血管疾病和周围血管疾病，全球每年脑血栓、脑梗 塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等血管疾病夺走1200万人的生命，接近世界总死亡人数的 1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上，存 活的患者75%致残，其中40%以上重残。市场上对预防和治疗血栓性疾病药物的需求量呈现出逐年增长的势头。2005年， 世界抗凝血类药物市场规模超过133亿美元，按目前的增长幅度及部分原研药专利期满后 的销售测算，2007年抗凝血类药物市场大约是150亿美元。到2011年，市场规模有望超过 180亿美元。据IMS统计，2008年全球血小板凝集抑制剂市场规模达到136. 33亿美元，同比增 长了 13. 90%，列全球处方药市场15大畅销治疗类别的第十一位。抗凝血类药物用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，临床主要用于急性心肌梗塞和 中风栓塞的治疗及预防，可降低再梗塞率及死亡率；可用于防止心脏瓣膜置换术术后血栓 形成、外周闭塞性血管疾病、间歇性跋行、不稳定型心绞痛等的治疗。目前增长较快的适应 症是整形外科手术(如膝、骸关节置换手术和腹部手术)后深层静脉血栓的预防。抗凝血 类药物可分为抗凝血药(直接抗凝药)、抗血小板药和溶血栓药物。抗凝血药是一类干扰凝血因子、抑制凝血过程某些环节而阻滞血液凝固的药物， 也即直接作用于血液凝结的过程，临床上主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。该类药 物选自利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、Betrixaba、达比加群酯、美拉加群、达比加群、依非 加群或伊诺加群。抗血小板类药物根据其作用机制分为2类抑制血小板代谢类药物和血小板膜GP Ilb/IIIa受体拈抗剂。GP Ilb/IIIa为血小板膜上的纤维蛋白原受体，其受体拈抗剂为一 类新型抗血栓药。在治疗心肌梗死时可增加血栓的溶解速度，减轻血栓栓塞脑缺血造成的 组织损伤，并可增加再灌注的次数。GP Ilb/IIIa受体拈抗剂可将血栓患者的死亡和心肌梗 死的危险性分别下降34%和41%。抗血小板类药物已成为当前抗血栓药物的研究热点，主 要药物选自普拉格雷、沙格雷酯、阿那格雷、替格雷洛、氯吡格雷、帕米格雷、沙米索格雷、利 多格雷、伊波格雷、替罗非班、来达非班、洛曲非班或rixifiban。专利文献1公开了公开了一种药用组合物的制备方法，该方法包括将化合物或其 互变异构体或其盐作为活性成分以制备该药用组合物。本发明的化合物和含有该化合物作 为其活性成分的药用组合物具有抑制血小板聚集的能力，因而可用于治疗和预防血栓和栓专利文献2公开了新的三唑并[4，5_d]嘧啶化合物，它们作为药物的用途，含有它 们的组合物和它们的制备方法。还涉及化合物的形态，具体地说涉及晶形和非晶形，更具体 地说涉及四种晶形和一种非晶形以及所述形态的治疗用途。专利文献3公开了一种新型的抗血小板类药物及其药学上可接受的盐或酯或其 衍生物的制备方法。还公开了作为抗凝血类药物的用途。本发明所述的分散片，每天给药1 3次，优选为每天1 2次，这样患者使用非 常方便，同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。非专利文献1 陈鑫，张惠斌等.Xa因子抑制剂的研究进展.中国药科大学学报， 2010,41(2) 104 111非专利文献2:邢松松，王晓蕾等.达比加群酯的合成.中国医药工业杂志，2010， 41(5) 321 325非专利文献3 =Cannon CP, Harrington RA, James S, et al.替卡格雷用于预行 介入治疗的ACS患者优于氯吡格雷.中国处方药，2010年02月68非专利文献4:杨臻峥编译.抗凝血药替卡格雷.药学进展，2008年09月，32 (9)， 425-427非专利文献5 谭建栋.抗血小板药帕米格雷及其衍生物的合成研究.沈阳药科 大学硕士学位论文，2003年1 53非专利文献6 王晓梅等.帕米格雷的合成.药学与临床研究，2008年2月，16(1) 14 15专利文献1 :CN1217186A、CN1074446A、CN1452624A专利文献2 :CN1334816A、CN1432018A、CN1817883A、CN101505754A专利文献3 :EP0159677A2、JP61033186A、JP60222481A、JP61200985A
本发明的目的在于提供一种新型的分散片，它由一定量的抗凝血类药物或其药学 上可接受的盐或酯或其混合物和药学上可接受的载体组成，其中所述的抗凝血类药物为普 拉格雷、沙格雷酯、阿那格雷、替格雷洛(亦称为替卡格雷)、氯吡格雷、帕米格雷、沙米索格 雷、利多格雷、伊波格雷、达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、奥米沙班、依杜沙班、贝曲沙班、 替罗非班、来达非班、洛曲非班、rixifiban、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物，用于 治疗或预防患者心脑血管疾病或周围血管疾病。与普通片剂或胶囊剂相比，分散片具有分 散迅速均勻、崩解时间短、药物吸收快、生物利用度高、稳定性好和服用方便的特点。本发明的另一个目的还在于提供上述分散片在制备用于治疗或预防患者心脑血 管疾病或周围血管疾病的药物中的应用。本发明解决的技术方案如下(1) 一种分散片，其特征在于，它由一定量的抗凝血类药物或其药学上可接受的盐 或酯或其混合物和至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的抗凝血类药物为格雷类 药物、加群类药物、Xa因子抑制剂、血小板膜GP Ilb/IIIa受体拈抗剂、或其药学上可接受 的盐或酯或其混合物，所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯不是氯吡格雷硫酸氢盐。更佳地，其中所述的抗凝血类药物和药学上可接受的载体总量的重量百分比为0. 01 99.9%,优选为0. 1 90%，更优选为0. 2 70%，更优选为0. 2 50%，更优选为0. 5 30%。本发明所述的一定量的抗凝血类药物选自格雷类药物、加群类药物、Xa因子抑制 剂、血小板膜GP Ilb/IIIa受体拈抗剂、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物，所述的格 雷类药物或其药学上可接受的盐或酯不是氯吡格雷硫酸氢盐；其中所述的格雷类药物优选自普拉格雷(Prasugrel)、沙格雷酯(sarpogrelate)、 阿那格雷(Anagrelide)、替格雷洛(ticagrelor)、氯吡格雷(Clopidogrel)、帕米格雷 (Pamicogrel)、沙米索格雷(Samixogrel)、利多格雷(Ridogrel)、伊波格雷(Isbogrel)、 奥扎格雷(Ozagrel)、坎格瑞洛(Cangrelor)、呋格雷酸(Furegrelate)、烟格雷酯 (Nicogrelate)、氧格雷酉旨(Oxagrelate)、卡莫格雷(Camonagrel)、达美格雷(Dazmegrel)、 伊他格雷(Itazigrel)、咪唑格雷(Midazogrel)、那法格雷(Nafagrel)、吡吗格雷 (Pirmagrel)、罗拉格雷(Rolafagrel)、沙替格雷(Mtigrel)、舒那格雷(Sunagrel)、特波 格雷(Terbogrel)、三苯格雷(Trifenagrel)、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物，所 述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐或酯不是氯吡格雷硫酸氢盐；其中所述的加群类药物优选自达比加群(Dabigatran)、达比加群酯(Dabigatran Etexilate)、索非加群(Sofigatran)、依非加群(Efegatran)、伊诺加群(Inogatran)、美拉 加群(Melagatran)、奈沙加群(Napsagatran)、希美加群(Ximelagatran)、或其药学上可接 受的盐或酯或其混合物；其中所述的)(a因子抑制剂优选自利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班 (Apixaban)、奥米沙班(Otamixaban)、依杜沙班(Edoxaban)、非德沙班(Fidexaban)、贝曲 沙班(Betrixaban)、雷扎沙班(Razaxaban)、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；其中所述的血小板膜GP Ilb/IIIa受体拈抗剂优选自替罗非班(Tirofiban)、 来达非班(Iefradafikin)、洛曲非班(Lotrafiban)、rixifiban、卡拉非班(Carafiban)、 艾罗非班(Elarofiban)、夫雷非班(Fradafiban)、更托非班(Gantofiban)、拉米非班 (Lamifiban)、奥波非班(Orbof iban)、罗昔非班(Roxif iban)、西拉非班(Sibraf iban)、珍 米洛非班(Xemilofiban)、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；所述的抗凝血类药物优选为普拉格雷、沙格雷酯、阿那格雷、替格雷洛、氯吡格雷、 帕米格雷、沙米索格雷、利多格雷、伊波格雷、达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、奥米沙班、 依杜沙班、贝曲沙班、替罗非班、来达非班、洛曲非班、rixifiban、或其药学上可接受的盐或 酯或其混合物，其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐或酯不是氯吡格雷硫酸氢盐；更优选为普拉格雷、普拉格雷盐酸盐、普拉格雷甲磺酸盐、普拉格雷富马酸盐、普 拉格雷醋酸盐、普拉格雷草酸盐、普拉格雷丁二酸盐、普拉格雷酒石酸盐、普拉格雷水杨酸 盐、普拉格雷乙酰水杨酸盐、普拉格雷氢溴酸盐、普拉格雷氢碘酸盐、普拉格雷硫酸盐、普拉 格雷磷酸盐、盐酸沙格雷酯、盐酸阿那格雷、替格雷洛、帕米格雷、沙米索格雷、利多格雷、伊 波格雷、甲磺酸达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、贝曲沙班、盐酸替罗非班、来达 非班、洛曲非班、rixifiban acetate、氯吡格雷、氯吡格雷苯磺酸盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡 格雷萘磺酸盐或氯吡格雷樟脑磺酸盐；进一步优选为普拉格雷、盐酸普拉格雷、盐酸沙格雷酯、盐酸阿那格雷、替格雷洛、帕米格雷、甲磺酸达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、盐酸替罗非班、氯吡格雷、苯磺酸氯吡 格雷或盐酸氯吡格雷。本发明的一个优选方案，其特征在于，它由一定量的抗凝血类药物或其药学上可 接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的抗凝血类药物为格雷类药 物、加群类药物、Xa因子抑制剂、血小板膜GP Ilb/IIIa受体拈抗剂、或其药学上可接受的 盐或酯，所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯不是氯吡格雷硫酸氢盐。更佳地，其 中所述的抗凝血类药物和药学上可接受的载体总量的重量百分比为0. 01 99. 9%，优选 为0. 1 90%，更优选为0. 2 70%，更优选为0. 2 50%，更优选为0. 5 30%。本发明的一个优选方案，其特征在于，它由一定量的格雷类药物或其药学上可接 受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的格雷类药物或其药学上可接 受的盐或酯不是氯吡格雷硫酸氢盐。更佳地，其中所述的格雷类药物和药学上可接受的载 体总量的重量百分比为0. 01 99. 9%，优选为0. 1 90%，更优选为0. 2 70%，更优选 为0. 2 50%，更优选为0. 5 30%。格雷类药物优选为上述所述的那些，更优选为普拉 格雷、沙格雷酯、阿那格雷、替格雷洛、氯吡格雷、帕米格雷、沙米索格雷、利多格雷、伊波格 雷、或其药学上可接受的盐或酯；更优选为普拉格雷、沙格雷酯、阿那格雷、替格雷洛、氯吡 格雷、帕米格雷、或其药学上可接受的盐或酯。本发明的一个优选方案，其特征在于，它由一定量的加群类药物或其药学上可接 受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。更佳地，其中所述的加群类药物或其药 学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体总量的重量百分比为0. 01 99. 9%，优选为 0. 1 90 %，更优选为0. 2 70 %，更优选为0. 2 50 %，更优选为0. 5 30 %。加群类药 物优选为上述所述的那些，更优选为达比加群酯或其药学上可接受的盐或酯。本发明的一个优选方案，其特征在于，它由一定量的血小板膜GP II b/IIIa受体 拈抗剂或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。更佳地，其中所 述的血小板膜GP II b/IIIa受体拈抗剂或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载 体总量的重量百分比为0. 01 99. 9%，优选为0. 1 90%，更优选为0. 2 70%，更优选 为0.2 50%，更优选为0.5 30%。血小板膜GP II b/IIIa受体拈抗剂优选为上述所述 的那些，更优选为替罗非班、来达非班、洛曲非班、rixifiban、或其药学上可接受的盐或酯； 更优选为盐酸替罗非班。本发明的一个优选方案，其特征在于，它由20 700mg的达比加群酯或其药学上 可接受的盐或酯和0. 1 IOOOmg的因子抑制剂或其药学上可接受的盐或酯以及至少一 种药学上可接受的载体组成。更佳地，其中所述的达比加群酯或其药学上可接受的盐或酯 和叙因子抑制剂或其药学上可接受的盐或酯的重量百分比为0.0001 1 1000 1，优 选为0.001 1 500 1，更优选为0.01 1 100 1，更优选为1 1 50 1，更 优选为3 1 22 1。fe因子抑制剂优选为上述所述的那些，更优选为利伐沙班、阿哌 沙班、奥米沙班、依杜沙班、贝曲沙班、或其药学上可接受的盐或酯，更优选为利伐沙班或阿 哌沙班。本发明的一个优选方案，其特征在于，它由18 600mg的达比加群酯或其药学上 可接受的盐或酯和1. 25 SOmg的利伐沙班或其药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学 上可接受的载体组成。更佳地，其中所述的达比加群酯或其药学上可接受的盐或酯和利伐沙班或其药学上可接受的盐或酯的重量百分比为0.2 1 MO 1，优选为0.2 1 120 1，优选为0.9 1 120 1，优选为1.8 1 44 1，更优选为3. 75 1 22 I0所述的达比加群酯或其药学上可接受的盐或酯优选为甲磺酸达比加群酯，所述的 利伐沙班或其药学上可接受的盐或酯优选为利伐沙班，且甲磺酸达比加群酯和利伐沙班选 自下述固定剂量的组合达比加群酯75mg和利伐沙班2. 5mg ；达比加群酯75mg和利伐沙班5mg ；达比加群 酯75mg和利伐沙班IOmg ；达比加群酯75mg和利伐沙班20mg ；达比加群酯IlOmg和利伐沙班2. 5mg ；达比加群酯IlOmg和利伐沙班5mg ；达比加 群酯IlOmg和利伐沙班IOmg ；达比加群酯IlOmg和利伐沙班20mg。对于本发明所述的一定量的抗凝血类药物或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量 优选为0. 1 lOOOmg，更优选为0. 5 500mg，更优选为1 300mg ；对于普拉格雷或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为1. 25 80mg，优选为 2. 5 40mg，优选为 2. 5 20mg，优选大约为 2. 5mg、5mg、10mg、20mg 或 40mg ；对于沙格雷酯或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为12. 5 400mg，优选为 25 400mg，更优选为 25 200mg，更优选大约为 25mg、50mg、100mg、200mg 或 400mg ；对于阿那格雷或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为0. 1 8mg，优选为0. 25 4mg，更优选为0. 5 4mg，更优选大约为0. 25mg、0. 5mg、lmg、2mg或4mg ；对于替格雷洛或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为10 720mg，优选为 22. 5 360mg，更优选为 45 360mg，更优选大约为 22. 5mg、45mg、90mg、180mg 或 360mg ；对于帕米格雷或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为1. 25 120mg，优选为 2. 5 90mg，更优选为2. 5 60mg，更优选为5 60mg，更优选大约为2. 5mg、5mg、10mg、 15mg、20mg、30mg 或 60mg ；对于达比加群酯或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为20 700mg，优选为 37. 5 600mg,更优选为 37. 5 300mg,更优选大约为 37. 5mg、55mg、75mg、llOmg、150mg、 220mg 或 300mg ；对于利伐沙班或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为1. 25 80mg，优选为 2. 5 40mg，优选为 2. 5 20mg，优选大约为 2. 5mg、5mg、10mg、20mg 或 40mg ；对于阿哌沙班或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为1. 25 80mg，优选为 2. 5 40mg，优选为 2. 5 20mg，优选大约为 2. 5mg、5mg、10mg、20mg 或 40mg ；对于替罗非班或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为1 lOOOmg，优选为1 lOOmg，优选为 1 50mg，优选大约为 2. 5mg、5mg、10mg、20mg 或 40mg ；对于氯吡格雷或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为25 900mg，优选为25 700mg，优选为25 300mg，更优选大约为25mg、37. 5mg、75mg、150mg或300mg，其中所述的 氯吡格雷或其药学上可接受的盐或酯不是氯吡格雷硫酸氢盐。所述的抗凝血类药物或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶或非晶形形 式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体、对映 异构体、非对映异构体或光学异构体存在。专利文献CN1074446A、CN1041730C、CN1452624A、 CN1214031C、CN1217186A、CN1107502C、CN101255169A、CN101402642A, CN101402643A,CN101456864A、 CN101531667A、 CNlO1472929A、 CNlO1633662A、 CNlO1675058A、 CN101775025A、 CN101804042A、 CNlO1810611A、 CNlO1812069A、 CNlO1812070A、 CN101239920A、CN1903182A、CN1824647A、CN101259112A、US4485258A、JP58032847 (A)、 JP2304022A、JP48086894 (A)、JP54135794 (A)、US3932407A、US RE 31617、US4146718A、 CN1738623A、CN101463035A、CN101558071A、CN101558048A、CN1334816A、CN101505754A、 CN1431992A、CN1432018A、CN1803756A、CN1817883 (A)、WOO192262 (Al)、EP99802、 US4529596、EP281459、US4847265A、CN101208347A、CN1649877A、CN1775782A、CN1778936A、 CN1922188A、CN1938319A、CN1951940A、CN100999525A、CNlOl 124231A、CN101333223A、 CN101346386A、 CN101348490A、 CNlO1427992A、 CN101463038A、 CNlO1766577A、 CN101845050A、EP0159677 (A2)、JP61033186(A)、JP60222481 (A)、JP61200985(A)、 US4659726 (A)、W09837075 (Al)、US6087380A、CN1248251A、EP478363A2、US5292756A、 CN1069971A、CN101821260A、CNlOl 128205A、W0-A01/47919, W001/47919, DE1035546U CN1434822A、CN1772751A、CN1900074A、US2003019115(A1)、CN101340933A、CN101151030A 所 公布的那些，在此将此全文引入作为参考。本发明所述的药学上可接受的载体是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主 题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受 的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组 合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学 上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括(a)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉类， 如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(c)纤维素及其混合物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸 纤维素；(d)粉末状的黄蓍胶；(e)麦芽；(f)明胶；(g)滑石；(h)赋形剂，如可可油和栓剂 蜡；(i)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(j) 二醇类，如 丙二醇；(k)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(1)酯类，如油酸乙酯和月桂 酸乙酯；(m)琼脂；(η)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(ο)藻酸；(ρ)无热原的水；(q) 等渗盐水；(r)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5%葡萄糖的水和半生理盐 水；(s)乙醇；(t)磷酸盐缓冲液；和(ν)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。其中所述的药学上可接受的载体选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、润 湿剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、溶解度促进剂、表面活性剂、抗氧化剂或其混合物。药学可接受的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。合适的粘合剂优选为肠溶性粘合剂或非肠溶性粘合剂或其混合物；其中所述的肠溶性粘合剂为专利文献CN1726024A, CN100473378C、CN101480384A 所述的那些，优选为羧甲基乙基纤维素或羧甲基纤维素钠；其中所述的非肠溶性粘合剂选自合成聚合物如聚乙烯基内酰胺类、改性天然聚 合物、天然或主要是天然的聚合物或非聚合粘合剂；更优选为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚维 酮K30、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羟丙基乙基纤维素、麦芽糖糊精、糖粉、糖浆、淀粉浆、明胶、甘露聚糖、麦芽糖醇、甘露醇、山 梨醇、木糖醇或其混合物；合适的填充剂可选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、预交化淀粉、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藻醇、糊精、糖粉、淀粉、糖类、糖混合物、聚乙二醇、碳酸氢钠、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙钙或其混合物；合适的崩解剂可选自羧甲淀粉钠、交联羧甲淀粉钠、交联聚维酮、L-羟丙基纤维 素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、干淀粉、羟丙基淀粉、十二烷基硫酸钠、聚山梨 酯80或其混合物；合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸钙、滑石或它们的组合。合适的助流剂可以选自微粉硅胶、滑石粉、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉或其混合 物；合适的润湿剂或溶剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、乙醇水溶液或其混合物；优选为 水或乙醇水溶液；乙醇水溶液优选为30% 90%的乙醇水溶液；合适的矫味剂选自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、阿斯巴甜、糖精钠、乳糖或其混 合物；合适的芳香剂选自水质香精、乳化香精、水油两用香精、全色香精或它们的组合； 其中水质香精选自草莓香精、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、桔子香精、水蜜桃香精、柠檬 香精、香橙香精、草莓粉末香精、菠萝粉末香精或其混合物；合适的着色剂选自胭脂红、柠檬黄、日落黄、苋菜红、赤藓红、新红、靛蓝、亮蓝、甜 菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红或其混合物；合适的溶解度促进剂或溶出度促进剂可选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸 钠、聚山梨酯80或其混合物；合适的表面活性剂可选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、泊洛沙姆、司盘、卵磷脂、 十二烷基磺酸钠或其混合物；合适的抗氧化剂可选自维生素C、维生素E、丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯 或其混合物。本发明所述的药学上可接受的盐或酯指的是可以根据本领域中众所周知的方法 制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯或其衍生物。一方面，基于碱性基团的盐优选 氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢商酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐 等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯 磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸 橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯 磺酸盐、草酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门 冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金 属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二 苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺 盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’ - 二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺 盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐； 以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。 应当理解的是所述的无毒的盐包括药学上可接受的药理学活性混合物，或与其显著相关的 化合物，包括但不限于药学上可接受的盐或酯、衍生物、前体药物、活性代谢产物、各种异构 体或这些异构体的任何比例的混合物、结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶形式、溶剂合物、 水合物、氧化物或片段。本发明所述的分散片，可以用制药工业上的常规方法制备；可以采用湿法制粒、干 法制粒、流化床制粒、喷雾干燥制粒、湿法混合制粒、球晶造粒或固体分散体制粒；可以采用 粉末直接压片法压片；也可以采用双层压片、三层压片或多层压片。其中所述的分散片可以 任选地进行薄膜包衣或糖包衣；可以是胃溶包衣，也可以是肠溶包衣。对于本发明所述的抗凝血类药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物，可以采 用微粉化或纳米化处理，也可以采用固体分散体处理，还可以采用熔体状态或半熔体状态 处理。普通片剂常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收，老人、儿童和吞咽困 难的患者服用常有困难；当药品剂量、规格较大或需一次服用片数较多时，问题尤为突出。 液体制剂虽服用方便，但稳定性较差，包装、运输、贮存均不便，且不易准确掌握服用剂量。 分散片兼有片剂和液体制剂的优点，克服了两者的不足；与普通片剂相比，分散片具有分散 迅速均勻、崩解时间短、药物溶出迅速、药物吸收快、生物利用度高、不良反应少和服用方便 的特点。分散片可以加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。国外在20世纪80年代即有分散片上市。英国药典1980年版即收载了分散片，欧 洲药典2003版也收载。目前，中国国家药品监督管理局已批准多个品种的分散片进入临床 研究或上市，例如阿奇霉素分散片、阿莫西林分散片、洛伐他汀分散片、阿托伐他汀钙分散 片、恩替卡韦分散片、阿昔洛韦分散片、缬沙坦分散片、伊曲康唑分散片、头孢克肟分散片和 罗红霉素分散片。由于普拉格雷、盐酸普拉格雷、盐酸沙格雷酯、盐酸阿那格雷、盐酸替格雷洛、帕米 格雷、沙米索格雷、利多格雷、伊波格雷、甲磺酸达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙 班、贝曲沙班、洛曲非班、rixifiban、氯吡格雷苯磺酸盐、氯吡格雷盐酸盐、替罗非班、氯吡 格雷、氯吡格雷萘磺酸盐和氯吡格雷樟脑磺酸盐均难溶于水，因此本发明将其或其组合物 制成分散片，不仅符合中国药典要求，而且具有比普通片剂和胶囊剂崩解更快、药效发挥更 快、溶出度高、生物利用度显著性提高的优点，给临床用药带来了方便，获得了意想不到的 治疗效果。本发明所述的分散片的用途优选用于治疗或预防患者以下疾病或病症心血管疾病、脑血管疾病、周围血管疾病、缺血性脑血管疾病、冠状动脉成形术 (PCI)、急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、非ST段抬高心肌梗死)、慢性动脉闭塞性疾 病、关节置换术后血栓形成(VTE)、心脏瓣膜置换术术后血栓形成、外周闭塞性血管疾病、心 房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成、缺血性脑卒中、间歇性跋行、或者 因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍。(2)如权利要求(1)所述的分散片，其特征在于，它由1. 25 SOmg的普拉格雷 或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。更佳地，其中所述的普 拉格雷或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体总量的重量百分比为0. 01 99.9%,优选为0. 1 90%，更优选为0. 2 70%，更优选为0. 5 30%，更优选为0. 5 20%，更优选为1 10%。本发明所述的普拉格雷或其药学上可接受的盐或酯优选为普拉格雷或盐酸普拉 格雷；单位剂量分别优选上述所述的那些。普拉格雷的化学名称为2-[2_(乙酰氧基)-6，7_ 二氢噻吩并[3，2_c]吡啶-5 GH)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，其结构式如式(I )所示 本发明涉及一种新型的分散片，它由一定量的抗凝血类药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和药学上可接受的载体组成，其中所述的抗凝血类药物为普拉格雷、沙格雷酯、阿那格雷、替格雷洛(ticagrelor)、氯吡格雷、帕米格雷、沙米索格雷、利多格雷、伊波格雷、达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、奥米沙班、依杜沙班、贝曲沙班、替罗非班、来达非班、洛曲非班、rixifiban、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物，用于治疗或预防患者心脑血管疾病或周围血管疾病。与普通片剂或胶囊剂相比，分散片具有分散迅速均匀、崩解时间短、药物吸收快、生物利用度高、稳定性好和服用方便的特点。