抗凝血化合物及其用途制作方法

S·霍奇斯, R·苏珀

2013年3月27日

2010年12月22日

2009年12月23日

豪马药物有限公司

A61K31/192GK103002888SQ201080064619

抗凝血 化合物 用途

1.用作抗凝血药的式(I)化合物，或其药学可接受的溶剂合物或者更特别地是盐或前药2.根据权利要求1使用的化合物，其中 R1或R2表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-01^、51^、501^、-5021^、-502·^^、-·^-NRaCORb,-NRaCO2Rb,-C0R-CO2Ra,-CONRaRb,或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团； R3表示包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团，并且被至少一个包含-CO2Ra取代基的基团取代的烃基； 其中Ra和Rb独立地表示氢或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团；η 是 1、2、3 或 43.根据权利要求1或权利要求2使用的化合物，其中 R1表示包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基4.根据权利要求2使用的化合物，其中R1表示包括含有1-9个碳原子的直链或支链烷基的烷基5.根据权利要求3使用的化合物，其中R1表示甲基6.根据权利要求1和权利要求3-5中任一项使用的化合物，其中η表示O7.根据权利要求2-5中任一项使用的化合物，其中η表示4，并且R2每次出现时是氢8.根据任意前述权利要求使用的化合物，其中R3表示被至少一个包含-CO2Ra取代基的基团取代的包括含有至多18个碳原子的直链或支链烃基的烃基9.根据权利要求8使用的化合物，其中R3表示被至少一个包含-CO2Ra取代基的基团取代的Cg烧基或C2_9稀基，所述CV9烧基和C2_9稀基可为直链的或支链的10.根据权利要求9使用的化合物，其中所述至少一个包含-CO2Ra取代基的基团的Ra表示氢或包括含有至多18个碳原子的直链或支链烃基的烃基11.根据权利要求10使用的化合物，其中所述至少一个包含-CO2Ra取代基的基团的Ra表示氢或包括直链烃基或甲基的烃基12.根据权利要求8-11中任一项使用的化合物，其中R3由下式(II)表示13.根据权利要求12使用的化合物，其中所述式(II)的结构片段选自 -(CH2) 7C02H ；-CH2CH=C (CH3) (CH2)2CO2H ;和-CH2CH=C (CH3) CO2H14.根据任意前述权利要求使用的化合物，其中所述式(I)化合物选自 ⑴2，3-二甲氧基-1，4-萘醌(XVI)； ( )甲萘醌(III);(iii)KCAT-5C-Me(XIX)；(iv)NaQuinate-Me (VII);更特别地， (V) (4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己 _4_ 烯酸(VIII)；(vi)(2E) -4-(1, 4- 二氢-2-甲基-1, 4- 二氧代萘 _3_ 基)-2-甲基丁 -2-烯酸(XIV)；以及 (vii)8-(1,4-二氢-2-甲基-1，4-二氧代萘-3-基)辛酸(XV)15.根据权利要求14使用的化合物，其中所述式(I)化合物选自(a)(4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基 _1，4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己 _4_ 烯酸(VIII)；(b)(2E)-4-(1,4-二氢-2-甲基-1，4-二氧代萘-3-基)-2-甲基丁 _2_ 烯酸(XIV)；和 (c)8-(1,4- 二氢-2-甲基-1，4- 二氧代萘-3-基)辛酸(XV)16.根据权利要求15使用的化合物，其中所述式(I)化合物是 (4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己 _4_ 烯酸(VIII)017.用作抗凝血药的药物组合物，其包含如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物和用于其的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂18.如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或权利要求17的组合物在制备用作抗凝血药的药物中的用途19.治疗或预防受益于抗凝血药治疗的病症或病状的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者给药有效量的如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求17所定义的药物组合物20.如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求17所定义的药物组合物，其用于预防欲接受手术操作的患者中的血栓形成或由此引起的疾病21.如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求17所定义的药物组合物，其用作与另一治疗剂一起的联合治疗的一部分22.组合产品，其包含 (A)如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物，和 (B)另一治疗剂， 其中组分(A)和(B)中的每一种与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合配制23.药物制剂，其包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物和另一治疗剂24.药盒，其包含以下组分 (i)包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物的药物制剂；和 (ii)包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的另一治疗剂的药物制剂， 其中所述组分(i)和(ii)各自以适合与另一组分联合给药的形式提供25.权利要求21-24的用途、组合、制剂和药盒，其中所述另一治疗剂选自凝血药和其他抗凝血药26.权利要求25的用途、组合、制剂和药盒，其中所述另一治疗剂选自维生素K(例如维生素K1或维生素K2)或华法林27.如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或权利要求17的组合物与凝血药的组合28.如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求17所定义的药物组合物，其用于调节凝血药的凝血作用29.凝血药，其用于调节如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求17所定义的药物组合物的抗凝血作用30.如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求17所定义的药物组合物，其用于控制患者的凝血能力的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的所述化合物或组合物以发挥抗凝血作用，然后给药凝血药来调节或逆转所述抗凝血作用31.权利要求27-30的组合和用途，其中所述凝血药是维生素K(例如维生素K1或K2)32.如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求17所定义的药物组合物，其用于治疗方案中，所述治疗方案包括用式(I)化合物治疗患者，然后在手术后用维生素K或其他凝血药治疗同一患者使得出现凝血33.药盒，其包含权利要求1-16中任一项的化合物或权利要求17的组合物和凝血药34.治疗或预防由血液凝固引起的疾病的方法,其包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物或权利要求17的组合物35.任意前述权利要求的化合物、用途、药盒、组合、药物制剂和/或方法，其中所述式(I)化合物不是维生素K3

本发明涉及抗凝血化合物及其用途给予抗凝血药用于阻止不适当的凝血以及由此引起的病症，并且抗凝血药尤其可用于预防深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死和中风，在机械的、异种的、同种的或自体的心脏瓣膜置换术后维持人工心脏瓣膜的功能以及预防手术过程中的血块形成华法林和肝素被普遍用作抗凝血药，出血是它们的治疗用途的最常见的并发症目前已令人惊讶地发现某些萘醌化合物能够充当抗凝血药因此，本发明涉及替代性抗凝血药根据本发明，提供用作抗凝血药的式(I)化合物，或其药学可接受的溶剂合物或者更特别地是盐或前药