一种具有抗微生物和抗凝血性质的封管溶液制作方法

J·J·凯利三世, T·I·瓦尔德斯

2012年11月28日

2010年6月10日

2009年6月11日

贝克顿·迪金森公司

A61L29/16GK102802688SQ201080029495

抗凝血 微生物 性质 具有

1.封管溶液，其包含 具有抗凝血和抗微生物活性的局部麻醉剂；和 稠化剂2.权利要求I所述的封管溶液，其中所述的局部麻醉剂包括氨基酰胺；氨基酯；氨基酰基苯胺；氨基烷基苯甲酸酯；氨基碳酸酯；N-苯基脒化合物；N-氨基烷基酰胺；氨基酮或其组合和混合物3.权利要求I所述的封管溶液，其中所述的局部麻醉剂包括地布卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、奴佛卡因、choloroprocaine、丙氧卡因、盐酸普鲁卡因、甲哌卡因、赛罗卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因、popoxycaine、丙美卡因、阿替卡因、卡替卡因、左布比卡因、哌罗卡因、三甲卡因、海克卡因、奥布卡因、butucaine、地哌冬、非那卡因、法力卡因、达克罗宁、普莫卡因、dimethisoquien,及其组合和混合物4.权利要求I所述的封管溶液，其中所述的局部麻醉剂以0.05mg/mL-100mg/mL的量存在5.权利要求I所述的封管溶液，其中所述的局部麻醉剂以0.24mg/mL-28. 2mg/mL的量存在6.权利要求I所述的封管溶液，其中所述的稠化剂包括聚乙二醇、甘油、聚明胶肽或其任意混合物7.权利要求I所述的封管溶液，其中所述的稠化剂改变所述封管溶液的粘度至小于或等于 4MPa S8.权利要求I所述的封管溶液，其中所述的局部麻醉剂是丁卡因并且所述的稠化剂是聚乙二醇9.权利要求I所述的封管溶液，其中所述的局部麻醉剂是地布卡因并且所述的稠化剂是聚乙二醇10.权利要求I所述的封管溶液，其还包含另外的抗微生物剂11.权利要求I所述的封管溶液，其还包含另外的抗凝剂12.预填充注射器，其包括含有封存溶液的注射器，所述的封存溶液包含 具有抗凝血和抗微生物活性的局部麻醉剂；和 稠化剂13.权利要求12所述的预填充注射器，其中所述的局部麻醉剂包括氨基酰胺；氨基酯；氨基酰基苯胺；氨基烷基苯甲酸酯；氨基碳酸酯；N-苯基脒化合物；N-氨基烷基酰胺；氨基酮或其组合和混合物14.权利要求12所述的预填充注射器，其中所述的局部麻醉剂包括地布卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、奴佛卡因、choloroprocaine、丙氧卡因、盐酸普鲁卡因、甲哌卡因、赛罗卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因、popoxycaine、阿替卡因、卡替卡因、左布比卡因、哌罗卡因、三甲卡因、海克卡因、奥布卡因、butucaine、丙美卡因、地哌冬、非那卡因、法力卡因、达克罗宁、普莫卡因、dimethisoquien,及其组合和混合物15.权利要求12所述的预填充注射器,其中所述的局部麻醉剂以0.05mg/mL-100mg/mL的量存在16.权利要求12所述的预填充注射器,其中所述的局部麻醉剂以0.24mg/mL-28. 2mg/mL的量存在17.权利要求12所述的预填充注射器，其中所述的稠化剂包括聚乙二醇、甘油、聚明胶肽或其任意混合物18.权利要求12所述的预填充注射器，其中所述的局部麻醉剂是丁卡因并且所述的稠化剂是聚乙二醇19.权利要求12所述的预填充注射器，其中所述的局部麻醉剂是地布卡因并且所述的稠化剂是聚乙二醇20.权利要求12所述的预填充注射器，其还包含另外的抗微生物剂21.权利要求12所述的预填充注射器，其还包含另外的抗凝剂22.包含管的导管，所述的管限定了穿过其中的腔，其中至少一部分所述的腔用封管溶液注入，所述的封管溶液包含 具有抗凝血和抗微生物活性的局部麻醉剂；和 稠化剂23.权利要求22所述的导管，其中所述的局部麻醉剂包括氨基酰胺；氨基酯；氨基酰基苯胺；氨基烷基苯甲酸酯；氨基碳酸酯；N-苯基脒化合物；N-氨基烷基酰胺；氨基酮或其组合和混合物24.权利要求22所述的导管，其中所述的局部麻醉剂包括地布卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、奴佛卡因、choloroprocaine、丙氧卡因、盐酸普鲁卡因、甲哌卡因、赛罗卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因、popoxycaine、阿替卡因、卡替卡因、左布比卡因、哌罗卡因、三甲卡因、海克卡因、奥布卡因、butucaine、丙美卡因、地哌冬、非那卡因、法力卡因、达克罗宁、普莫卡因、dimethisoquien,及其组合和混合物25.封管溶液，其包含 具有抗凝血和抗微生物活性的局部麻醉剂，其中所述的局部麻醉剂是丁卡因；和 稠化剂，其中所述的稠化剂是聚乙二醇， 其中所述的局部麻醉剂以0. 24mg/mL-28. 2mg/mL的量存在26.封管溶液，其包含 具有抗凝血和抗微生物活性的局部麻醉剂，其中所述的局部麻醉剂是地布卡因；和 稠化剂，其中所述的稠化剂是聚乙二醇，其中所述的局部麻醉剂以0. 24mg/mL-28. 2mg/mL的量存在27.在导管中抑制抗微生物活性和凝血的方法，所述的方法包括 提供具有内表面和外表面的导管；以及 将封管溶液注入进至少一部分所述内表面，所述的封管溶液包含具有抗凝血和抗微生物活性的局部麻醉剂和稠化剂28.权利要求27所述的方法，其还包括在特定时间后用所述封管溶液再注入所述导管的所述内表面，其中所述的特定时间是小于I周29.权利要求27所述的方法，其中所述导管的所述内表面具有内部体积并且所述的注入包括用一定量的所述封存溶液注入所述内表面，所述的量足以填充所述内表面约80%至·100 %的所述内部体积30.权利要求27所述的方法，其中所述导管的所述内表面可以注入I至1000次

本发明涉及维持导管在基本上无微生物建群的状态具体地，本发明涉及具有抗微生物和抗凝血性质的溶液在导管腔内一次性的应用相关领域的描述 导管(具体地是静脉内(IV)导管)可以用于注入流体，例如将药物注入患者体内或从患者体内抽出流体(例如血液)导管可能包含腔或槽，该腔或槽含有将要注入患者体内或从患者体内移除的流体或药物在某些配置中，注射口可能装配有导管与导管相关的并发症包括与它们的插入相关的并发症(例如气/血胸、动脉穿刺和神经损伤)和由于它们的使用而发生的并发症(例如血栓形成、感染和凝血)经常会因血栓性并发症(其与在导管腔内形成纤维蛋白鞘(fibrin sheath)相关)而发生导管阻塞纤维蛋白鞘的形成可能会使细菌附着至导管腔内部并且它可能会充当导管相关感染的场所为了避免在使用间的导管阻塞并发症，可以将导管填充封存溶液(locksolution)，该封存溶液包含了常用的抗凝血肝素浓缩液肝素封存溶液填满整个有溶液的导管腔在每次使用后立即将肝素封存溶液注入导管腔，并且优选将该溶液滞留于导管内直到再次接近该导管在下一次使用之前必须将肝素封存溶液从导管取出，以至于肝素封存溶液不被引入患者体内典型地，每个导管腔的肝素封存溶液包含至多10，000单位的肝素这种量的肝素注入进患者体内可能会导致过量流血但是，即便使用了传统的肝素封存溶液，导管也会在使用间因血液凝固在导管内而闭塞由于导管腔内注入了不足体积的肝素、肝素封存溶液由腔进行扩散或残余的血液滞留在腔中，血液可以在导管内存在这经常导致血栓形成伴发通过腔的流量损失肝素并没有实质的抗菌性，并且实际上可能有助于促进细菌在导管表面的蛋白质生物被膜内生长在导管表面的生物被膜蛋白可以保护在导管腔内生长的细菌免受抗生素和白血细胞的破坏已经发现肝素还会诱导血小板损失并可以诱导某些患者凝血为了避免使用间的导管阻塞并发症，可以用包含柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)的封存溶液填充某些导管尽管柠檬酸钠是一种已知的抗凝剂，与约20单位/mL的肝素相等(按照体内测定)，但它在低浓度(< 10% )下并不具有抗微生物活性这就是一个问题，因为给予高浓度的柠檬酸钠可能会引起患者毒性如果植入患者体内的导管被感染，患者可能需要额外的全身性抗生素治疗和/或移除导管导管相关感染的风险可能会根据导管放置在体内的持续时间、插入部位、血管的解剖学位置、不适宜的导管插入技术和使用不适宜的导管材料种类而变化大部分严重的导管相关感染与中央静脉导管有关，特别是放置在重症监护病房(I⑶)中患者体内的导管在I⑶环境中，感染的发病率常常比在不那么严重的住院或门诊环境(ambulatory setting)中更高某些导管，例如肺动脉导管和外周动脉导管，可能每天会为血液动力学测定或为得到用于实验室分析的样品而多次使用，这就增加了污染和并发临床感染的可能性最常见的与导管相关的血流感染(CR-BSI)有关的病原体的实例包括凝固酶阴性生物体、革兰氏阳性病原体、革兰氏阴性病原体和真菌生物体革兰氏阳性病原体的具体实例包括葡萄球菌(Staphylococci)生物体(例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis))、肠球菌属(Enterococci)和孢子杆菌属(Bac i I Ius)革兰氏阴性病原体包括铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、大肠杆菌(E. coli)和克雷伯菌属 (Klebsiella)常见的与CR-BSI有关的真菌微生物的实例包括念珠菌属(Candida)，例如白色念珠菌(Candida albicans)此外,细菌种属正快速地获得对抗生素治疗的耐药性,该细菌种属包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant S. aureus)、中度耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vancomycin-intermediate S. aureus)和耐万古霉素肠球菌(vancomycin resistantenterococci)—旦微生物病原体建群在导管腔的内表面，病原体就有可能嵌入自产的细胞外聚合基质中在该基质内，病原体免受宿主防御和传统抗生素的破坏因此，需要可替代的方法来防止微生物病原体建群于额外提供抗凝血性的导管发明概述本发明的一个实施方案涉及封管溶液，该封管溶液包含局部麻醉剂和稠化剂(viscosifying agent)具体地，本发明的封管溶液可以包含局部麻醉剂和稠化剂，其中所述的局部麻醉剂包括氨基酰胺；氨基酯；氨基酰基苯胺(aminoacylanilide);氨基烧基苯甲酸酯(aminoalkyl benzoate);氨基碳酸酯；N_苯基脒化合物；N_氨基烧基酰胺(N-aminoalkylamid);氨基酮或其组合和混合物所述的局部麻醉剂可以选自地布卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、奴佛卡因、choloroprocaine、丙氧卡因、盐酸普鲁卡因、甲哌卡因、赛罗卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因、popoxycaine、丙美卡因、阿替卡因、卡替卡因、左布比卡因、哌罗卡因、三甲卡因、海克卡因、奥布卡因、butucaine、地哌冬、非那卡因、法力卡因、达克罗宁、普莫卡因、dimethisoquien及其组合和混合物，并且可以以O. 05mg/mL-100mg/mL的量(例如，以O. 24mg/mL_28. 2mg/mL的量)存在所述稠化剂可以是聚乙二醇、甘油、聚明胶肽、右旋糖酐或其任意混合物具体的是，所述的局部麻醉剂可以是丁卡因并且所述的稠化剂可以是聚乙二醇，或所述的局部麻醉剂可以是地布卡因并且所述的稠化剂可以是聚乙二醇所述的局部麻醉剂可以以重量百分比为O. 001%至99. 99%的浓度存在于封管溶液中，并且所述的稠化剂可以以重量百分比为O. 001%至99. 99%的浓度存在于封管溶液中所述的封管溶液还可以包含另外的抗微生物剂和/或另外的抗凝剂本发明的另一个实施方案涉及用于在导管中抑制抗微生物活性和凝血(coagulation)的方法，并且包括提供限定了腔的导管，以及用包含局部麻醉剂和稠化剂的封管溶液注入该导管的腔所述的导管腔可以在特定时间(例如，小于I周)后用封管溶液再注入此外，所述的导管腔可以具有内部体积，并且所述的封存溶液可以注入进该腔中，以便所述的封存溶液填充腔的约80%至约100%内部体积所述的导管腔可以注入I至1000次本发明的另一个实施方案涉及预填充的注射器所述的预填充注射器含有封存溶液，所述的封存溶液包含局部麻醉剂和稠化剂包含在本发明所述的预填充注射器中的封管溶液可以包含局部麻醉剂和稠化剂，其中所述的局部麻醉剂包括氨基酰胺；氨基酯；氨基酰基苯胺；氨基烷基苯甲酸酯；氨基碳酸酯；N-苯基脒化合物；N-氨基烷基酰胺；氨基酮或其组合和混合物所述的局部麻醉剂可 以选自地布卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、奴佛卡因、choloroprocaine、丙氧卡因、盐酸普鲁卡因、甲哌卡因、赛罗卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因、popoxycaine、丙美卡因、阿替卡因、卡替卡因、左布比卡因、哌罗卡因、三甲卡因、海克卡因、奥布卡因、butucaine、地哌冬、非那卡因、法力卡因、达克罗宁、普莫卡因、dimethisoquien,及其组合和混合物，并且可以以0. O5mg/mL-1OOmg/mL的量(例如，以 0. 24mg/mL-28. 2mg/mL 的量)存在所述的稠化剂可以是聚乙二醇、甘油、右旋糖酐或聚明胶肽具体的是，所述的局部麻醉剂可以是丁卡因并且所述的稠化剂可以是聚乙二醇，或所述的局部麻醉剂可以是地布卡因并且所述的稠化剂可以是聚乙二醇所述的局部麻醉剂可以以重量百分比为0. 001%至99. 99%的浓度存在于封管溶液中，并且所述的稠化剂可以以重量百分比为0. 001%至99. 99%的浓度存在于封管溶液中包含在所述的预填充注射器中的封管溶液还可以包含另外的抗微生物剂和/或另外的抗凝剂本发明的另一个实施方案涉及包含管的导管，所述的管限定了穿过其中的腔，其中至少一部分的腔用封管溶液填充所述的封管溶液包含具有抗凝血和抗微生物活性的局部麻醉剂和稠化剂具体地，本发明所述的封管溶液可以包含局部麻醉剂和稠化剂，其中所述的局部麻醉剂包括氨基酰胺；氨基酯；氨基酰基苯胺；氨基烷基苯甲酸酯；氨基碳酸酯；N-苯基脒化合物；N-氨基烷基酰胺；氨基酮或其组合和混合物所述的局部麻醉剂可以选自地布卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、奴佛卡因、choloroprocaine、丙氧卡因、盐酸普鲁卡因、甲哌卡因、赛罗卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因、popoxycaine、丙美卡因、阿替卡因、卡替卡因、左布比卡因、哌罗卡因、三甲卡因、海克卡因、奥布卡因、butucaine、地哌冬、非那卡因、法力卡因、达克罗宁、普莫卡因、dimethisoq uien及组合和混合物本发明的一个另外的实施方案涉及包含局部麻醉剂和稠化剂的封管溶液，所述的局部麻醉剂具有抗凝血和抗微生物活性所述的局部麻醉剂是地布卡因并且其以0. 24mg/mL-28. 2mg/mL的量存在所述的稠化剂是聚乙二醇本发明的另一个另外的实施方案涉及包含局部麻醉剂和稠化剂的封管溶液，所述的局部麻醉剂具有抗凝血和抗微生物活性所述的局部麻醉剂是丁卡因并且其以O. 24mg/mL-28. 2mg/mL的量存在所述的稠化剂是聚乙二醇附图简述图I是表皮葡萄球菌对依照本发明的多种试剂随时间的敏感性的图示图2是以mg/mL为单位的布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、丙胺卡因和丁卡因对表皮葡萄球菌、白色念珠菌和铜绿假单胞菌的生物被膜最小抑制浓度(MBIC)的图示图3是多种麻醉剂对抗在有机硅管道上的表皮葡萄球菌的导管测试图示，该测试是通过导管段的对数集落形成单位/英寸而测定的 图4是多种麻醉剂对抗在有机硅管道上的白色念珠菌的导管测试图示，该测试是通过导管段的对数集落形成单位/英寸而测定的图5是含有本发明要求保护的封管溶液的预填充注射器的纵向剖视图图6是当导管浸入水中时，不同时间导管段的多个位置上所测定的任意荧光单位的图示图7是当导管浸入3%右旋糖酐溶液中时，不同时间导管段的多个位置上所测定的任意荧光单位的图示发明详述在一个实施方案中，本发明提供了包含局部麻醉剂和稠化剂的封管溶液本发明所述的封存溶液可以增强导管的开放性(开放或畅通的状态)并且显示出抗凝血作用和抗微生物活性本发明所述的封存溶液可能会带来延长导管寿命、降低导管阻塞的发生率或降低患者中败血症或细菌感染的发生率的特殊优点如本文所用，术语“封存溶液”或“封管溶液”意指一种溶液，将所述的溶液注入或以其他方式注入进导管腔意欲使大部分溶液滞留在腔中，直到要求或需要使用或再使用该腔，典型地用于另外的处理另外的处理可以包括，例如，流体的注入导管腔或从中取出封管溶液可以放入导管中以提供短期或长期的保护优选地，封存溶液可以在腔中滞留一段所需的时间(持续约I周)但是，所述的封存溶液可能会以每日为基础来变化，例如在导管的常规护理或无菌维护期间通过抽吸在导管腔外的封存溶液，以及用导管内新的封管溶液封存(locking)导管持续一段所需的时间，可以将所述的导管改变或更新使用本发明的封存溶液可以延长导管的寿命、延长封存溶液需要更换的间隔或抑制患者中的感染如本文所用，术语“局部麻醉剂”意指引起可逆的局部麻痹和/或镇痛及伤害感受(具体地是编码和处理伤害性刺激的神经过程)丧失的化合物或溶液适合随本发明使用的局部麻醉剂通常属于如下两个类别之一氨基酰胺局部麻醉剂和氨基酯局部麻醉剂但是，其它类别和亚类的局部麻醉剂也可能适合随本发明使用，其包括但不限于，在环系统或胺基氮上具有多种取代基的氨基酰基苯胺化合物和相关的化合物；氨基烷基苯甲酸酯化合物；氨基碳酸酯化合物；N-苯基脒化合物；N-氨基烷基酰胺化合物；氨基酮化合物；以及氨基酯化合物在本发明的一个实施方案中，所述的局部麻醉剂可以是氨基酰胺，并且在本发明的另一个实施方案中，所述的局部麻醉剂可以是氨基酯或者，所述的局部麻醉剂可以是氨基酰胺和氨基酯的混合物适合随本发明使用的局部麻醉剂的实例包括地布卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、奴佛卡因、choloroprocaine、丙氧卡因、盐酸普鲁卡因、甲哌卡因、赛罗卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲卡因、popoxycaine、丙美卡因、阿替卡因、卡替卡因、左布比卡因、哌罗卡因、三甲卡因、海克卡因、奥布卡因、butucaine、地哌冬、非那卡因、法力卡因、达克罗宁、普莫卡因、dimethisoquien及其组合和混合物所述封管溶液可以包含O. O 5mg/mL-1 OOmg/mL的量(例如，0. lmg/mL-50mg/mL的量)的局部麻醉剂在另一个实施方案中，所述的封管溶液可以包含0. 24mg/mL-28. 2mg/mL的量(例如0. 59mg/mL-18. 8mg/mL的量)的局部麻醉剂在另一个实施方案中，所述封管溶液可以包含0. 94mg/mL-4. 75mg/mL的量的局部麻醉剂在又一实施方案中，稠化剂占了封管溶液剩余的部分所述的封存溶液具有足以保持封存溶液在腔中持续所需量的时间的粘度如果没有稠化剂，封存溶液的粘度就接近于水的粘度(IMPa *S)通过使用稠化剂可以增加封存溶液的粘度通过增加封存溶液的粘度以使其接近于血液的粘度，可以防止所述的封存溶液 从导管腔吸出，并进入周围的血液环境优选地，所述的封存溶液具有接近等于或小于血液粘度的粘度，例如，小于或等于约4MPa · s或小于或等于约3MPa · S适合随本发明使用的稠化剂包括已知的或通常用于治疗动物(包括人)的药学上可接受的试剂术语“药学上可接受的”意指适宜用于与人类和低级动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激或过敏反应的化合物、溶液或混合物稠化剂的实例包括，但不限于，聚乙二醇、甘油、聚明胶肽、右旋糖酐或者聚乙二醇、甘油、聚明胶肽和右旋糖酐的某种混合物能够随本发明使用的其它稠化剂包括聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇海藻酸盐、海藻酸钠、壳聚糖、卡波姆(cabopol)、淀粉、甲基纤维素、羧聚乙烯、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、不可代谢的糖类(例如山梨醇和甘露醇)、右旋糖酐或其任意混合物包含局部麻醉剂和稠化剂的所述封管溶液可以提供抗微生物和抗凝血活性，由此对身体的一部分(例如静脉或其它血管)具有插入或植入导管的患者提供保护具体地，单个局部麻醉剂可以具有作为抗微生物剂和抗凝剂的双重功能与目前维持导管开放(patent)并不受感染的尝试(其中同时使用抗生素和其它螯合剂(例如EDTA或柠檬酸盐))相比，这是一种显著的改善单组分具有双重功能使得封存溶液的产品开发、制备和临床实践都很轻松具体地，本发明所述的局部麻醉剂可以是提供抗微生物活性的抗微生物剂如本文所使用的术语“抗微生物剂”意指提供“抗微生物活性”的试剂如本文所使用的“抗微生物活性”意指破坏、抑制或防止有害生物体繁殖、生长或倍增术语“生物体”包括，但不限于，微生物、细菌、波形细菌、螺旋体、孢子、产孢子生物体、革兰氏阴性生物体、革兰氏阳性生物体、酵母菌、真菌、霉菌、病毒、需氧生物体、厌氧生物体和分枝杆菌这类生物体的具体实例包括黑曲霉菌(Aspergillus niger)、黄曲霉菌(Aspergillus flavus)、黑色根霉菌(Rhizopus nigricans)、植物标本分枝抱子菌(Cladosporium herbarium)、絮状表皮癖菌(Epidermophyton floccosum)、须毛癖菌(Trichophyton mentagrophytes)、荚膜组织胞衆菌(Histoplasma capsulatum)等真菌；例如铜绿假单胞菌、大肠杆菌、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌(Streptococcusfaecalis)、克雷伯菌、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、其它革兰氏阴性菌和其它革兰氏阳性菌、分枝杆菌素等细菌；以及例如酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)、白色念珠菌等酵母菌此外,微生物的孢子和病毒被认为是在本发明范围内的生物体此外，具有局部麻醉剂和稠化剂的本发明所述的局部麻醉剂可以是提供抗凝血活性的抗凝剂如本文所用的术语“抗凝剂”意指提供“抗凝血活性”的试剂如本文所用的“抗凝血活性”意指抑制或预防血液凝固本发明所述的封存溶液可以与或不与另外的抗凝剂和/或其它抗微生物剂使用因此，在本发明的一个实施方案中，所述的封管溶液还可以包含另外的抗微生物剂或抗凝剂或包含其两者这类抗细菌剂和抗微生物剂对于本领域的技术人员而言是熟知的，并且其可以包括，不限于，庆大霉素、万古霉素、柠檬酸钠盐以及这些试剂的混合物另外的抗凝剂包括，例如，肝素、尿激酶、组织纤溶酶原激活剂(tPA)，以及这些试剂的混合物如上所述，本发明所述的封存溶液可以用于抑制在导管中的抗微生物活性和凝血 由此增强了导管的开放性(patency)如本发明所规定的导管是限定了穿过其中腔的管，该导管可以插入身体部分或提供与身体或其它生物培养物的连通来向其递送流体或从其中移除流体在一个实施方案中，本发明的封管溶液可以用于抑制细软管(例如软导管)或者固体管(例如硬导管)的抗微生物活性和凝血本发明的封管溶液还可以用于抑制导管的抗微生物活性和凝血，将该导管放置于机体的特定部位以便进行，例如，如在导尿管插入术中从膀胱引流尿；流体采集的引流；流体、药物或产前营养的静脉内的施用；血管成形术；血管造影术；球囊间隔造口术(balloon septostomy);以及直接测量动脉或静脉中的血压当本发明的封管溶液可以用于抑制任何导管的抗微生物活性和凝血时，所述的封管溶液可以用于抑制例如，用于血液透析和血液滤过(其依赖于植入静脉内的单独抽取和放回的导管来进行血液的体外处理)或用于腹膜透析(其依赖于植入腹膜中的单根导管来导入和抽取透析液进行原位透析)的导管的抗微生物活性和凝血本发明的封管溶液可以用于抑制任何导管的抗微生物活性和凝血，例如，用于流体和药物的静脉内施用的导管，包括外周静脉导管(PVC);外周动脉导管；中线导管(midline catheters);非隧道中心静脉导管(noritunneled central venous catheters)(CVC);肺动脉导管；经皮插入的中心静脉导管(percutaneously inserted centralcatheters) (PICC);隧道导管(tunneled catheters);完全植入导管；以及胳导管PVC主要用于外周静脉或不在胸部或腹部中的静脉(例如上臂和手静脉、腿和足静脉以及头皮静脉)在患者需要较长期的经静脉内治疗时，本发明的封管溶液可以用于抑制导管的抗微生物活性和凝血，所述导管将被插入较大的静脉(例如，锁骨下静脉或颈静脉)中较长期治疗的导管可以是CVC，其伸入上腔静脉中使得能够在药物和流体的施用中更快的通向血流，并且可以在适当的地方滞留至多7天需要滞留在适当地方数周的CVC可以植入或穿入皮肤下并且放置在大静脉内长期中心静脉导管例如PICC还可以插入肘窝，其随后延伸至上腔静脉中，并且可以滞留在该静脉中数周Picc导管通常用于医院环境(例如重症监护病房和危重护理)中，除此之外还广泛用于家庭护理环境以及用于需要长期(例如，从数周至数月)治疗的患者本发明的封存溶液可以在抑制导管中抗微生物活性和凝血的方法中使用，该方法包括提供具有内表面和外表面的导管，以及用封管溶液注入至少一部分内表面的步骤优选地，将所述封存溶液注入进内表面中以使内表面基本上被填满导管内表面的非限制性实例包括腔、相关的管道、活塞、盖和延伸装置，所述的导管可以涂布或填充本发明的封管溶液能够涂布或填充本发明的封管溶液的其它装置包括血管通路装置以及无针通路装置的内腔所述的封存溶液可以通过本领域的技术人员熟知的任何常规方法来注入，例如浸溃、喷雾或注射当将本发明的封存溶液注入进导管的内表面时，可以注入足够量的封存溶液来填满或基本上填满导管的内表面和任何邻近的表面或任何附属存取装置(access device)的腔或者，可以将小于需要填充导管的流体量的体积注入进内表面例如，可以将足够量的封存溶液注入进导管中来填充，例如，导管的80%至100%的内部体积在又一个实施方案中，可以注入大于导管内部体积的量例如，可以将大于导管内部体积的封存溶液的量注入进腔中，而对患者的凝血系统并无不良影响 根据封存溶液中所用的局部麻醉剂，封存溶液可以I至1000次注入进或流入导管本发明的封管溶液可以在室温下简单混合制备并且可以在约I周的时间段提供抗微生物和抗凝血活性在一个实施方案中，所述的导管包含限定了穿过其中腔的管，该管在插入患者体内之前用本发明的封管溶液预填充或者，封存溶液可以在注入装置中提供，例如显示在图5中的预填充注射器10，其含有本发明的封管溶液20如本文所预计的，任何通常已知的注射器都可以和本发明的封存溶液一起使用然而，为说明的目的已在上文中描述了本发明具体的实施方案，对于本领域的技术人员而言，显然本发明细节的多种变体可以在不偏离如在所附权利要求中所定义的本发明的前提下进行制备

为说明本发明封存溶液中所选的局部麻醉剂的抗微生物功效，进行了 3项不同的测试并在下文中对其进行解释为试验所选的病原体种类示于表I中表皮葡萄球菌是凝固酶阴性和革兰氏阳性菌种，白色念珠菌是真菌，并且铜绿假单胞菌是革兰氏阴性菌种如上所注，这些是在导管相关的血流感染(CR-BSI)中的代表性菌株为功效测试所选的麻醉剂(市售的，例如，购自 Sigma-Aldrich Co.)列于表 2 中表I所选的病原体种类清单