专利名称：胰高血糖素样肽-2(glp-2)的类似物及其制备方法和用途的制作方法GLP-2属于胰高血糖素原衍生肽类(proglucagon-derived peptide, P⑶P),是胰高血糖素原(proglucagon,PG)被激素原转化酶(prohormone convertase,PC)降解的产物之一，由肠道L内分泌细胞合成和释放，并受摄食、神经和内分泌等因素调节。 GLP-2能够特异性地刺激肠粘膜的生长，增强肠粘膜损伤后的再生；抑制肠粘膜上皮细胞和隐窝细胞的凋亡；增强肠上皮细胞基底侧对葡萄糖的转运和葡萄糖转运蛋白-2 (glucosetransporter-2, GLUT2)的表达,促进肠消化和吸收功能；抑制胃肠动力和胃酸分泌；增强肠粘膜屏障功能；增加肠道血供。除了对正常肠粘膜的营养和促生长作用外，GLP-2还能加速肠粘膜损伤后的再生修复。GLP-2可以显著促进小肠大部切除后残留肠段粘膜的适应性增生反应，使肠管直径、隐窝深度、绒毛高度、肠粘膜DNA及蛋白质含量明显增加GLP-2对肠黏膜的修复作用及维持肠道功能的作用机制是通过许多不同的途径进行的.在生理状况下，GLP-2通过抑制胃肠道分泌和胃肠道蠕动来促进肠道营养的运输，增加肠道血流量以及促进隐窝细胞增殖，同时也加强肠道的屏障功能，抑制隐窝细胞的凋亡。GLP-2是由33个氨基酸残基组成的单链多肽，分子量3900道尔顿，氨基酸序列在哺乳动物具有高度保守性，是具有如下序列的多肽H-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-I le-Asn-Trp-Leu-I le-Gln-Thr-Lys-I Ie-Thr-Asp-OH0 GLP-2 在循环中二酰肽肽酶IV(DPPIV)的作用下氨基末段迅速裂解失去活性，并通过肾脏代谢。由于DPPIV的酶解作用，GLP-2的半衰期大约为7分钟(Tavares等,Am. J. Physiol. Endocrinol.Metab. 2000,278 :134-139)。尽管GLP-2表现出的小肠特异性以及其具有的有益药理效果已经引起人们的重视，但是相对于内源性DPPIV的低稳定性，极大地限制了 GLP-2的用途。W09739031公开了一种GLP-2的类似物，将2位丙氨酸取代为甘氨酸，提高肽的稳定性。CN101171262公开了一种GLP-2类似物，是将野生型序列8、16、24和/或28位中的一个或多个位置的氨基酸替换，和/或31至33位氨基酸缺失得到的，有助于提高多肽的稳定性。
本发明的目的是提供一种GLP-2的类似物，与野生GLP-2相比，具有更稳定的化学特性，更长的半衰期，同时仍然保留具有类似于GLP-2的生物活性。其化学结构式如下本发明涉及一种新的GLP-2的类似物及其制备方法，与天然GLP-2相比，本发明的化合物的化学稳定性得以提高，同时保留了天然GLP-2的药理活性。本发明的GLP-2类似物具有如下化学结构