专利名称：抑制胰高血糖素的方法图1所示。exendin-4的氨基酸序列如图2所示。起初认为exendin-4是毒液的一种组分(可能有毒性)。现在看来，exendin-4根本没有毒性，它其实产生于Gila畸形蜥蜴的唾液腺中。exendin与胰高血糖素类肽家族中几个成员在序列上有一些相似性，与GLP-1[7～36]NH2[SEQ.ID.NO.3]同源性最高，为53％(Goke，等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，26819650-55，1993)。GLP-1[7～36]NH2有时指的是胰高血糖素原[78～107]，或者仅指本文引用最多的“GLP-1”，有促胰岛效应，刺激胰β-细胞分泌胰岛素。也有人报道GLP-1抑制胰α-细胞分泌胰高血糖素(Φrsov，等，糖尿病(Diabetes)，42658-61，1993；D’Alessio，等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，97133-38，1996)。有报道表明，GLP-1对胃排空有抑制作用(Willms B，等，J.Clin Endocrinol Metab.81(1)327-32，1996；Wettergren A，等，Dig Dis Sci 38(4)665-73，1993)，GLP-1对胃酸分泌也有抑制作用(SchjoldagerBT，等，Dig Dis Sci.34(5)703-8，1989；O’Halloran DJ，等，J.Endocrinol 126(1)169-73，1990；Wettergren A，等，Dig Dis Sci38(4)665-73，1993)。据报道在GLP-1[7-37]羧基末端有一额外的甘氨酸残基的GLP-1[7-37]刺激人分泌胰岛素(Φrskov，等，糖尿病(Diabetes)，42658-61，1993)。据报道，已经从β-细胞系中克隆了一种将G蛋白和腺苷酸环化酶偶联的跨膜受体，据说这种受体在GUP-1的促胰岛素作用中至少起部分作用(Thorens，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA) 898641-45，1992)。由于报道过GLP-1对刺激产生胰岛素有增强作用，所以GLP-1成为了近年来重大研究对象的焦点(Byrne MM，Goke B.，用类胰高血糖素肽-1对人进行研究的结果胃肠激素对于临床应用的潜力(Lessons fromhuman studies with glucagon-like peptide-1Potential of thegut hormone for clinical use.)于Fehmann HC，Goke B.促胰岛素胃肠激素类胰高血糖素肽1(Insulinotropic Gut HormoneGlucagon-like Peptide 1).Basel，SwitzerlandKarger，1997219-33)。还有些报道涉及对胃排空的抑制(Wettergren A，等，截短的GLP-1(胰岛血糖素原78-107-酰胺)抑制人的胃和胰功能(TrunctedGLP-1(proglucagon 78-107-amide)inhibits gastric andpancreatic functions in man)，Dig.Dis.Sci，1993年4月；38(4)665-73)、对胰高血糖素分泌的抑制(Creutzfeldt WOC，等，I型糖尿病患者体内外源类胰高血糖素肽I(7-36)酰胺的glucagonostatic作用和断食高血糖的降低作用(Glucagonostatic actionsand reduction of fasting hyperglycemia by exogenousglucagon-like peptite I(7-36)amide in type I diabeticpatients)，Diabetes Care 1996；19(6)580-6)，以及对食欲的所谓控制作用(Turton MD，等，类胰高血糖素肽-1在对饮食的中心调控中的作用(Arole for glucagon-like peptide-1 in the centralregulation of feeding)，Nature 1996 Jan；379(6560)69-72)。据报道，GLP-1可以恢复老年大鼠胰岛对葡萄糖的敏感性，将老年大鼠对葡萄糖的耐受性恢复到幼年大鼠时的水平(Egan JM，等，类胰高血糖素肽-1恢复老龄大鼠急性状态胰岛素释放(Glucagon-likepeptide-1 restores acute-phase insulin release to aged rats)，Diabetologia 1997年6月；40(增刊1)A130)。但是，在体内GLP-1发挥其生物作用时持续时间短暂是该肽的一个特征，这限制了其作为治疗药剂的发展。为了延长GLP-1或GLP-1(7-37)的半衰期，人们已经尝试过了多种方法，包括试图改变氨基酸序列以及通过某些制剂释放GLP-1或GLP-1(7-37)(可参见题目为《延长时间多肽的释放》的欧洲专利申请，作者为Darley等，公开号为0619322A2，介绍在含有GLP-1(7-37)的制剂中聚乙二醇包函物的有关问题)。对药物研究的报道有exendin-4对某些胰岛素分泌细胞上的GLP-1受体起作用；对来自豚鼠的胰分散腺泡细胞起作用；对来自胃的壁细胞起作用；报道还认为，该肽可对促生长素抑制素的释放有刺激作用，对离体胃中胃泌素的释放有抑制作用(Goke，等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)26819650-55，1993；Schelp，等，欧洲药物学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，69183-91，1994；Eissele，等，生命科学(Life Sci.)，55629-34，1994)。据报道，exendin-3和exendin-4对胰腺胰泡细胞中cAMP的产生有刺激作用，对胰泡细胞释放淀粉酶也有作用(Malhotra，等，调节肽类(Regulatorypeptides)，40149-56，1992；Raufman，等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，26721432-37，1992；Singh，等，Regul Pept.5347-59，1994)。此外，exendin-4的作用持续时间比GLP-1明显延长。例如，在一个实施方案中，据报道，由exendin-4对患有糖尿病小鼠的葡萄糖降低现象持续了数个小时，而且，根据剂量，最长持续24小时(EngJ.，exendin-4对db/db小鼠高血糖症的延长时间效果(Prolongedeffect of exendin-4 on hyperglycemia of db/db mice)，糖尿病(Diabetes)1996年五月；45(增刊2)152A(摘要554))。基于exendin-3和exendin-4的促胰岛素活性，有人建议可以用来治疗糖尿病及预防高血糖(Eng，美国专利号5424286)。Chen和Drucker从Gila畸形体中克隆了exendin基因，他们对exendin是否是哺乳动物GLP-1的种的同系物进行了研究并报道了结果(生物化学杂志(J.Biol Chem.)272(7)4108-15(1997))。结果发现，Gila畸形体也有不同的胰高血糖素原基因(GLP-1是由胰高血糖素原加工而成)，与exendin相比，这一点更与哺乳动物胰高血糖素原相似。这表明，exendin不只是GLP-1的种的同系物。那些用于延缓胃排空的药剂如今已在胃肠放射检测的诊断辅助药物中有了一席之地。例如，由郎氏胰岛α-细胞产生的胰高血糖素是一种多肽激素，它是一种胰高血糖素药剂，通过激发肝糖原带动葡萄糖。胰高血糖素刺激胰岛素分泌的效果非常轻微。当通过静脉注射葡萄糖这一给药方式行不通时，可以用胰高血糖素治疗由胰岛素诱导产生的低血糖。同时，因为胰高血糖素可以降低胃肠道的能动性，所以可以同时作为胃肠放射检测的诊断辅助药物。多项研究中使用了胰高血糖素治疗胃肠紊乱，这些胃肠紊乱发生的同时还伴随有痉挛的发生。Daniel等人(Br.Med.J.，3720，1974)报道与使用和镇痛药或镇痉剂治疗的病人相比，用胰高血糖素治疗病人急性窒息时的效果更能迅速减轻病人症状。Glauser等人(J，Am.Coll.EmergencyPhysns，8228，1979)在一篇综述中描述道，用胰高血糖素治疗食物性急性食管梗阻可以减轻症状。另外一项研究中，21位身患胆道疾病的病人用胰高血糖素治疗，而另外22位病人用安慰剂处理，结果发现胰高血糖素可明显减轻病人的疼痛(M.J.Stower，等，Br.J.Surg.，69591-2，1982)。公开于1995年3月16日的共同拥有的国际申请PCT/US94/10225中，记述了使用糊精激动剂调节胃肠能动性的方法。
系列编号为08/908867的共同拥有的美国专利申请提交于1997年8月8日，申请的题目是《调节胃肠能动性的方法》。该申请记述了用exendin激动剂调节胃肠能动性所采用的方法。该申请实际上是1996年8月8日提交的系列编号为08/694954的美国专利申请的延续部分。
系列编号为09/003869的共同拥有的美国专利申请提交于1998年1月7日，申请的题目是《使用exendin及其激动剂减少摄食量》。该申请中描述了用exendin激动剂减少摄食量所采用的方法。该申请受益于四个美国临时申请，申请编号为60/034905的临时性申请提交于1997年1月7日，编号为60/055404的提交于1997年8月7日，编号为60/065442的提交于1997年11月14日，编号为60/066029的提交于1997年11月14日。
系列编号为PCT/US98/16387的共同拥有的PCT申请提交于1998年8月6日，申请的题目为《新型exendin激动剂化合物》。申请中描述了新型exendin激动剂。该申请受益于系列编号为60/055404的美国专利申请，后者提交于1997年8月8日。
系列编号为PCT/US98/24210的共同拥有的PCT申请提交于1998年11月13日，申请的题目为《新型exendin激动剂化合物》。申请中介绍了另一些新型exendin激动剂。该申请受益于系列编号为60/065442的美国临时申请，后者提交于1997年11月14日。
系列编号为PCT/US98/24273的共同拥有的PCT申请提交于1998年11月13日，申请的题目为《新型exendin激动剂化合物》。申请中介绍了另一些新型exendin激动剂。该申请受益于系列编号为60/066029的美国临时申请，后者提交于1997年11月14日。
还有一些与exendin有关的技术的最新进展在系列编号为60/075122的美国临时专利申请和系列编号为60/116380的美国临时专利申请中作了描述。申请的题目分别为《exendin和GLP-1的收缩能效应和利尿效果》和《新型exendin激动剂及其给药方法》，二者分别提交于1998年2月13日和1998年1月14日。
多肽及蛋白质药物用聚乙二醇(PEG)修饰后既有优点又有缺点。一方面，PEG修饰可以延长药物的循环时间，降低药物抗原性及免疫原性，提高药物的溶解度，增强药物抗蛋白水解的能力，提高药物生物利用率，降低药物毒性，增强其稳定性，使多肽更容易配成制剂(请参见Francis等，International Journal of Hematology，681-18，1998)。大多数情况下，用PEG修饰过的药物存在的问题是生物活性大大降低。此外，许多方法中都用到连接体，这些连接体会带来多种不利结果，包括免疫原性、不稳定性、毒性以及反应性。
除了对葡萄糖不再有耐受性外，glacagonoma(胰岛素分泌细胞肿瘤)还会使皮肤产生坏死性游走性红斑。这是一种隆起的鳞状红疹，有时发疱并最终结痂。该症状主要出现在脸部、腹部、四肢及会阴部。其并发症有舌和口部炎症、指甲病及头发稀疏化。据说这种症状是由于胰高血糖素类似物octreotide造成的。本文所述化合物也可以用作胰高血糖素药剂并能治疗此病。1966年有人最先对此病症作了记述(Kaplan，L.M.胃肠道和胰内分泌肿瘤(Endocrine Tumorsof the Gastrointestinal Tract and Pancreas).Ch 262，p1392In Harrison’s Principles of International Medicine，12版，McGraw-Hill Inc，New York，1991)。本文所述化合物用于降低胰高血糖素水平以及/或抑制胰高血糖素分泌，这些化合物中包括exendin、exendin激动剂、修饰的exendin和exendin激动剂，以及相关制剂和剂量制剂。
以上认同的文章、专利、专利申请以及所有提到或引用过的其它文件，所有内容在此引用作为参考。申请人保留以下权利将所有此文提及或引用过的任何资料及信息引入本申请，如文章、专利、专利申请及其它文献。
发明概述本发明涉及降低被试者胰高血糖素水平和/或抑制其胰高血糖素分泌的方法。发明还涉及对高胰高血糖素血症和受益于施用胰高血糖素药剂病症的治疗，后者包括但不仅限于坏死性游走性红斑。
因此，一方面，本发明涉及使用exendin、exendin激动剂或修饰的exendin或exendin激动剂降低被试者胰高血糖素水平的用途，其中修饰的exendin或exendin激动剂是将exendin或exendin激动剂与一个或多个聚乙二醇聚合物或其它分子量提高分子相连。
再一方面，本发明涉及使用exendin、exendin激动剂或修饰的exendin或exendin激动剂抑制被试者高胰高血糖素分泌的用途，其中修饰的exendin或exendin抑制剂与一个或多个聚乙二醇聚合物或用来降低母体肽的肾清除的其它化合物连接。
再一方面，本发明涉及使用extendin激动剂或修饰的extendin或entendin激动剂治疗与高胰血糖素相关的症状的用途，其中修饰的extendin或extendin激动剂与一个或多个聚乙二醇或其它分子量提高分子连接。
还有一方面，本发明涉及使用exendin、exendin激动剂或修饰的exendin或exendin激动剂治疗患有高血糖素瘤或坏死性游走性红斑的被试者的用途。其中修饰的exendin或xtendin抑制剂与一个或多个聚乙二醇或者其它分子量提高分子连接。
在优选实施方案中，exendin为exendin-4。其它优选实施方案中，修饰的exendin或exendin激动剂的分子量比exendin或exendin激动剂的分子量大(优选的大约大10％、50％或90％)；修饰的exendin或exendin激动剂所带负电荷比exendin或exendin激动剂的负电荷要多(优选的大约多10％、50％或90％)；修饰的exendin或exendin激动剂的肾清除率比exendin或exendin激动剂的肾清除率低(优选的大约低10％、50％或90％)；修饰的exendin或exendin激动剂的半衰期比exendin或exendin激动剂的半衰期要长(优选的大约长10％、50％或90％)；修饰的exendin或exendin激动剂的免疫原性/抗原性比exendin或exendin激动剂的免疫原性低；修饰的exendin或exendin激动剂的溶解度比exendin或exendin激动剂的溶解度大(优选的大约大10％、50％或90％)；修饰的exendin或exendin激动剂的蛋白水解速率比exendin或exendin激动剂的蛋白水解速率小(优选的大约小10％、50％或90％)；修饰的exendin或exendin激动剂的毒性比exendin或exendin激动剂的毒性要小；修饰的exendin或exendin激动剂的稳定性比exendin或exendin激动剂的稳定性强；修饰的exendin或exendin激动剂的通透性/生物功能比exendin或exendin激动剂的通透性/生物功能分别强和弱(优选的大约强或弱10％、50％或90％)。
exendin或exendin激动剂可以与1个、2个或3个聚乙二醇聚合物相连。聚乙二醇聚合物分子量优选在500和20000之间。优选实施方案中，修饰的exendin或exendin激动剂为化合物201～217中的其中之一，更优选化合物209、210和213中的其中之一，或化合物201和202中的其中之一，或者化合物216和217中的其中之一(见下面实施例4)。
聚乙二醇聚合物优选与氨基、羧基或硫基相连，可以连接到赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸侧链的N末端或C末端。此外，可用二胺或二羧基连接聚乙二醇聚合物。exendin或exendin激动剂优选通过其赖氨酸上的ε-氨基与聚乙二醇聚合物相连。
“exendin激动剂”指的是模拟exendin效果的化合物，例如对胃能动性及胃排空有效果的化合物(也就是能有效地与受体结合的化合物，exendin能在受体处行使其对胃能动性及胃排空的作用)。优选exendin类似物或衍生物。或者是模拟exendin对通过与受体结合减少摄食量的效果的化合物，在受体处产生以上效果。优选的exendin激动剂包括系列编号为90/003869的美国专利申请(及其它的优先权)中所述化合物，该申请题目为《使用exendin及其激动剂减少摄食量》，提交于1998年1月7日。系列编号为90/003869的美国专利申请(及其它的优先权)与本发明一起共同享有所有权，并且几乎其全部申请内容在下文列出作为参考。可以通过本文所述方法或本领域中熟知的用于检测exendin效果的其它方法对exendin或exendin激动剂的效果进行鉴定、评估或筛查。
另一方面，也给病人使用治疗有效量的糊精激动剂。在一个优选方面，糊精激动剂为糊精或糊精激动剂类似物，如25，28，29pro-人糊精(也叫“pramlintide”，以前称作“AC-137”，公开于1997年11月11日编号为5686511的美国专利《糊精激动剂多肽及其用途》对其进行了描述)或鲑鱼降钙素。
优选的被试者为脊椎动物，哺乳动物更优选，人最优选。本发明中的exendin、exendin激动剂或修饰的exendin或exendin激动剂的给药方式为不经肠式，更优选方式为注射，注射中最优选外周注射。本发明中修饰的exendin或exendin激动剂的优选给药量为大约1μg-30μg～5mg/天。本发明中修饰的exendin或exendin激动剂的更优选给药量为大约1μg-30μg～2mg/天或大约1μg-30μg～1mg/天。本发明中修饰的exendin或exendin激动剂的最优选给药量为大约3μg～500μg/天。
修饰及使用的优选exendin或exendin激动剂包括exendin-4(1-30)[SEQ ID NO 4His Gly Glu Gly Thr PheThr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg LeuPhe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly]；exendin-4(1-30)酰胺[SEQ ID NO 5His Gly Glu Gly ThrPhe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val ArgLeu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2]；exendin-4(1-28)酰胺[SEQ ID NO 6His Gly Glu Gly ThrPhe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val ArgLeu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2]；14Leu，25Phe exendin-4酰胺[SEQ ID NO 7His Gly Glu GlyThr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala ValArg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly-NH2]；14Leu，25Phe exendin-4(1-28)酰胺 [SEQ ID NO 8His GlyGlu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu GluAla Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2]；和14Leu，22Ala，25Phe exendin-4(1-28)酰胺[SEQ ID NO 9HisGly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu GluGlu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2]。定义以下术语，除另作明确说明外，都定义为以下含义，本发明及此文中用到术语均与此一致。
“氨基酸”这一术语指的是天然氨基酸、非天然氨基酸以及氨基酸类似物，所有的立体异构体为D和L型(如果结构允许这些立体异构体形式出现的话)。天然氨基酸包括丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)以及缬氨酸(Val)。非天然氨基酸包括(但不局限于)三甲叉亚胺甲酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β-丙氨酸、氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、叔丁基甘氨酸、2，4-二氨基异丁酸、锁链(赖氨)素、2，2’-二氨基庚二酸、2，3-二氨基己酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、高脯氨酸、羟赖氨酸、别羟脯氨酸、3-羟脯氨酸、4-羟脯氨酸、异锁链(赖氨)素、别异亮氨酸、N-甲基丙氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-甲基戊基甘氨酸、N-甲基缬氨酸、萘丙氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、戊基甘氨酸、六氢吡啶羧酸以及硫代脯氨酸。氨基酸类似物包括可逆的或不可逆的化学上被封闭的天然氨基酸和非天然氨基酸或者N-末端氨基或侧链基团上修饰过的天然和非天然氨基酸，如甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸砜、S-(羧甲基)-半胱氨酸、S-(羧甲基)-半胱氨酸亚砜以及S-(羧甲基)-半胱氨酸砜。
“氨基酸类似物”这一术语指的是这样一种氨基酸，其C-末端羧基，N-末端氨基或侧链官能团化学加工成另外一种官能团。例如，天冬氨酸-(β-甲酯)是天冬氨酸的氨基酸类似物；N-乙基甘氨酸是甘氨酸的氨基酸衍生物；而丙氨酸甲酰胺是丙氨酸的氨基酸类似物。
“氨基酸残基”这一术语指的是有以下结构的基团(1)-C(O)-R-NH-，其中典型的R为-CH(R’)-，其中R’为氨基酸侧链，典型的R’为H或含有一个碳的取代基；或者(2) 其中p＝1、2或3，分别表示三甲叉亚胺甲酸残基、脯氨酸残基或者六氢吡啶羧酸残基。
在有关有机基团如烷基时提及的“低级”这一术语指的是最多6个并包括6个碳原子在内的基团，优选最多4个并包括4个碳原子，适宜的基团有1个或2个碳原子。这样的基团可以是直链或支链的。
“药学上可接受的盐”包括本发明中的化合物的盐，它们由这样的化合物与一种有机酸或无机酸化合衍生。事实上用盐类形式与用碱的形式没有分别。本发明的化合物既可用游离碱的形式也可用盐类形式，两种形式均在本发明范围之内。
此外，以下缩写代表以下内容“ACN”或“CH3CN”是指乙腈；“Boc”“tBoc”或“Tboc”是指叔丁氧羰基；“DCC”是指N，N’-二环己基碳二亚胺；“Fmoc”是指芴甲氧羰基；“HBTU”是指2-(1-氢-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基糖醛六氟磷酸；“HOBt”是指1-羟基苯并三唑一水合物；“homo P”或“hPro”是指高脯氨酸；“MeAla”或“Nme”是指N-甲基丙氨酸；“naph”是指萘基丙氨酸；“pG”或“pGly”是指戊基甘氨酸；“tBuG”是指叔丁基甘氨酸；“ThioP”或“tPro”是指硫代脯氨酸；“3Hyp”是指3-羟基脯氨酸；“4Hyp”是指4-羟基脯氨酸；“NAG”是指N-烷基甘氨酸；
“NAPG”是指N-烷基戊基甘氨酸；“Norval”是指正缬氨酸；“Norleu”是指正亮氨酸。
从以下对本发明的优选实施方案及权利要求书的描述内容中，不难看到本发明的其它特点和优点。
附图简述图1显示出exendin-3[SEQ.ID.NO.1]的氨基酸序列。
图2显示出exendin-4[SEQ.ID.NO.2]的氨基酸序列。
图3显示出本发明中某些有效的exendin激动剂[SEQ.ID.NO.10～40]的氨基酸序列。
图4显示出本发明中的某些化合物的氨基酸序列。WX WGK TRQ 1-174。
图5图示说明功能性肾切除对exendin-4清除率的影响。
图6图示说明在肾切除了的被试者和假被试者中exendin-4血浆水平的终末衰变。
发明详述本发明涉及抑制和/或降低被试者胰高血糖素的方法，包括施用一种exendin、一种exendin激动剂或一种修饰的exendin或exendin激动剂，修饰的exendin或exendin激动剂中exendin多肽或exendin激动剂多肽与一个或多个聚乙二醇聚合物相连接，或者与能提高分子量的其它化合物相连接。这些方法对例如治疗高胰高血糖素血症及其它一些病症有帮助，被试者受益于胰高血糖素水平的降低或者胰高血糖素分泌的抑制。这些病症包括但不仅限于高血糖素瘤和坏死性游走性红斑。修饰的exendin和exendin激动剂本发明中的修饰的exendin或exendin激动剂包括例如连接一个或多个PEG聚合物的exendin或exendin激动剂，如天然存在的exendin、以及合成的exendin或exendin激动剂。exendin-4exendin-4是一种天然存在的多肽，是从Gila畸形体的唾液分泌物中分离得到的。动物实验表明exendin能降低血浆中的胰高血糖素并能够维持数小时。这种含有39个氨基酸的exendin-4多肽可以用本文所述的固相合成法人工合成，人工合成出的exendin-4与天然exendin-4没有区别。
正如本文所述，我们研究了exendin-4的非临床药理学。大脑中的exendin-4主要与后脑中的腮后区孤束核区以及前脑中的穹窿下器相结合。对exendin-4在大鼠和小鼠的脑及肾中的结合情况进行了观察研究。还不清楚肾中exendin-4与何结构相结合。
通过多种实验比较了exendin-4与GLP-1的生物作用，表明exendin-4特性谱更为有利。Db/db(糖尿的)及ob/ob(糖尿型肥胖的)小鼠中exendin-4单皮下剂量就使血浆胰高血糖素下降幅度最高可达40％。用exendin-4治疗Diabetic Fatty zucker(ZDF)大鼠5周后，HbA1c(对糖基化血红蛋白的度量，以便对血浆葡萄糖水平进行评估)下降幅度最高可达41％。治疗肥胖ZDF大鼠5周后，其胰岛素敏感性也升高了76％。发现在不耐葡萄糖的灵长类中血糖的下降幅度依赖于药物剂量的大小。
观察到在啮齿动物中exendin-4有促胰岛作用，在非禁食的Harlan Sprague Dawley(HSD)大鼠中能提高胰岛素对葡萄糖应答作用幅度超过100％，在非禁食的db/db小鼠中提高最大幅度大约10倍。若预处理中血糖浓度更高些，则exendin-4降低葡萄糖的效应就越强些。因此，看起来所观察到的exendin-4对葡萄糖的降低效应是葡萄糖依赖性的。当动物处于真血糖状态时，exendin-4对葡萄糖的降低效应将是最小的。
exendin-4对HSD大鼠胃排空的减缓作用是葡萄糖依赖性的，比GLP-1的作用效果要强～90倍。实验也表明，外周给药之后，exendin-4能减少NIH/Sw(瑞士)小鼠的摄食量，比GLP-1的作用效果强至少1000倍。麻醉的ZDF大鼠在其高胰岛素状态时和高血糖状态时exendin-4能降低大约40％血糖浓度，但正常大鼠在其真血糖状态时exendin-4并不能影响血糖的浓度。已经证明exendin-4减少肥胖ZDF大鼠体重的方式是剂量依赖性的，而在瘦ZDF大鼠中观察到其体重下降只是暂时性的。因为包括exendin-4在内的exendin、exendin激动剂和修饰的exendin或exendin激动剂能够降低胰高血糖素及抑制胰高血糖素的分泌，所以对于那些受益于胰高血糖素降低的人群(这些人包括那些有高血糖素瘤及坏死性游走性红斑的人群以及糖尿病人)，不论他们还有没有分泌胰岛素的能力，exendin-4对他们都有帮助。见实施例5。
对exendin-4在小鼠、大鼠和猴子的单剂量实验、大鼠和猴子的重复剂量(最高时每天连续28次)实验以及体外诱变性和染色体变替实验中exendin-4的毒理学进行了研究。目前为止，没有发生死亡，而且没有观察到在血液学、临床化学或宏微观组织中产生与治疗相关的变化。研究表明，exendin-4没有致突变的倾向，而且试验浓度(最高浓度5000μg/ml)中不曾使染色体发生畸变。
对exendin的大量免疫测定是为了研究其非临床药物动力学及其代谢。在初始药物动力学研究中用到了有限敏感性为～100pM的放射免疫测定法。随后用两点IRMA分析法测定exendin-4，用到的更低极限定量是15pM。采用皮下方式给药exendin-4，用放射免疫测定法发现exendin-4的生物利用率大约为50～80％。这与下面的采用腹膜内给药方式测定的exendin-4的生物利用率(48～60％)结果相近。给药30到43分钟(Tmax)之间时出现血浆浓度峰(Cmax)。Cmax和AUC值都仅与剂量相关。采用皮下给药方式时exendin-4的表观终末半衰期大约是90～110分钟，比下面采用静脉给药方式时的14～41分钟显著延长。用IRMA分析法得到了类似的结果。比较exendin-4和GLP-1的降解研究结果表明，exendin-4相对来说不会轻易被降解掉。exendin激动剂研究了exendin的结构-活性关系(SAR)；研究exendin中与抗糖尿活性有关的结构；研究exendin的代谢稳定性；改进其物理特性，尤其是多肽稳定性及受不同给药系统的影响程度。并因此发明了多种exendin激动剂多肽化合物。exendin激动剂包括exendin多肽类似物，在exendin多肽类似物中去除掉一个或多个天然氨基酸或用别的氨基酸替代。exendin-4激动剂类似物为优选的exendin激动剂。特别优选的exendin激动剂包括那些以下申请或临时申请中记述的化合物题目为《新型exendin激动剂化合物》、系列编号为PCT/US98/16387的共同拥有的PCT申请，提交于1998年8月6日，该申请受益于1997年8月8日提交的系列编号为60/055404的美国专利申请；题目为《新型exendin激动剂化合物》、系列编号为PCT/US98/24210的共同拥有的PCT申请，提交于1998年11月13日，该申请受益于1997年11月14日提交的系列编号为60/065442的美国临时申请；以及题目为《新型exendin激动剂化合物》、系列编号为PCT/US98/24273的共同拥有的PCT申请，提交于1998年11月13日，该申请受益于1997年11月14日提交的系列编号为60/066029的美国临时申请。以上所有申请在此完整引入作为参考，包括任何图表。
可以通过下文所述的测定法揭示exendin激动剂的活性。可以用此文所述方法或其它用于检测胃能动性的已知或相当的方法检定、评估或筛查exendin或exendin激动剂对胃能动性及胃排空的作用效果。利用负受体分析法或筛选法对exendin激动剂化合物或候选exendin激动剂化合物进行筛查。例如，用糊精受体制品采用1993年11月23日公开的、编号为5264372美国专利中所述糊精受体分析筛选法(此申请内容在此引入作为参考)；在T47D和MCF7乳癌细胞中包含有与腺苷酸环化酶活性的刺激作用相偶联的钙受体，用T47D和MCF7乳癌细胞采用1个或多个降钙素受体分析法/筛选法；及/或用SK-N-MC细胞采用CGRP受体分析法/筛选法。
检定或评定一种化合物降低胃能动性强弱所用的一个这样的方法包括(a)既要有待测样又要有待测系统，待测样中包含有1种或多种待测化合物，在待测系统中包含评定胃能动性时的系统，待测系统的特征在于其显示出对引入系统的葡萄糖或食物应答产生的血糖水平，及(b)鉴定系统中血糖升高的存在及其量的多少。可能会用到正和/或对照。包含在本发明领域之内的还有些式(I-VIII)的化合物的药学可接受盐以及包括所说的化合物及其盐在内的药物组合物。式Iexendin激动剂中还包括编号为60/065442的美国临时申请中所述的化合物，包括式(I)的化合物[SEQ.ID.NO.41]Xaa1Xaa2Xaa3Gly Xaa5Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15Xaa16Xaa17Ala Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Xaa26Xaa27Xaa28-Z1；其中Xaa1为His、Arg或Tyr；Xaa2为Ser、Gly、Ala或Thr；Xaa3为Asp或Glu；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Ala、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala或Leu；Xaa22为Ala、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔基甘氨酸或Met；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa26为Ala或Leu；Xaa27为Ala或Lys；Xaa28为Ala或Asn；Z1为-OH，-NH2Gly-Z2，Gly Gly-Z2，Gly Gly Xaa31-Z2
Gly Gly Xaa31Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2或Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2；Xaa31、Xaa36、Xaa37及Xaa38独立地为Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个；而Z2为-OH或-NH2；条件是在Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27和Xaa28中为Ala的不超过3个。在N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸及N-烷基丙氨酸中优选的N-烷基包括优选为1～6个碳原子的低级烷基，更优选的碳原子个数为1～4个。
优选的exendin激动剂化合物中包括那些其中Xaa1为His或Tyr的化合物。更为优选的Xaa1为His。
优选的化合物中Xaa2为Gly。
优选的化合物中Xaa14为Leu、戊基甘氨酸或Met。
优选的化合物中Xaa25为Typ或Phe。
优选的化合物中Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa22为Phe或萘丙氨酸，而Xaa23为Ile或Val。
优选的化合物中，Xaa31、Xaa36、Xaa37及Xaa38分别选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸和N-烷基丙氨酸中的任何一个。
Z1优选-NH2。
Z2优选-NH2。
一方面，优选的式(I)的化合物中Xaa1为His或Tyr，更优选His；Xaa2为Gly；Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa14为Leu、戊基甘氨酸或Met；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile或Val；Xaa31、Xaa36、Xaa37或Xaa38均独自选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨酸中的任一个。Z1更优选-NH2。
特别优选方面，式(I)中特别优选化合物中Xaa1为His或Arg；Xaa2为Gly或Ala；Xaa3为Asp或Glu；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Ala或Phe或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala或Leu；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp或Phe；Xaa26为Ala或Leu；Xaa27为Ala或Lys；Xaa28为Ala或Asn；Z1为-OH、-NH2、Gly-Z2、GlyGly-Z2、GlyGlyXaa31-Z2、GlyGlyXaa31Ser-Z2Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2，Gly Gly Xaa31SerSer Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2；Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地为Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-甲基丙氨酸中的任何一个；Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27和Xaa28中为Ala的不超过3个。编号为PCT/US98/24210、名为《新的exendin激动剂化合物》的PCT申请提交于1998年11月13日，特别优选的化合物包括在该申请列出的那些化合物，并在此确定为化合物2-23。
特别优选方面提供了化合物，其中Xaa14为Leu、Ile、Val或戊基甘氨酸，更优选Leu或戊基甘氨酸；Xaa25为Phe、Tyr或萘丙氨酸，更优选phe或萘丙氨酸。这样的化合物无论体外和体内，还是在化合物合成过程中都不易氧化降解。式IIexendin激动剂中还包括编号为60/066029的美国临时申请中所述的化合物，包括式(II)的化合物[SEQ.ID.NO.42]Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15Xaa16Xaa17Ala Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Xaa26Xaa27Xaa28-Z1；其中Xaa1为His、Arg、Tyr、Ala、正缬氨酸、Val或正亮氨酸；Xaa2为Ser、Gly、Ala或Thr；Xaa3为Ala、Asp或Glu；Xaa4为Ala、正缬氨酸、Val、正亮氨酸或Gly；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Ala、正缬氨酸、VaL、正亮氨酸、Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala或Leu；Xaa22为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa26为Ala或Leu；Xaa27为Ala或Lys；Xaa28为Ala或Asn；
Z1为-OH，-NH2Gly-Z2，Gly Gly-Z2，Gly GlyXaa31-Z2Gly GlyXaa31Ser-Z2Gly Gly Xae31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2或GlyGlyXaa31SerSerGlyAlaXaa36Xaa37Xaa38Xaa39-Z2，其中Xaa31、Xaa36、Xaa37及Xaa38独立地为Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个；而Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27和Xaa28中为Ala的不超过3个，同时的前提是如果Xaa1为His、Arg或Tyr，那么在Xaa3、Xaa4和Xaa9中至少有一个是Ala。
在N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸及N-烷基丙氨酸中，优选的N-烷基包括优选为1～6个碳原子的低级烷基，更优选的碳原子个数为1～4个。合适的式(II)的化合物包括那些在1998年11月13日提交系列编号为PCT/US98/24273的申请中所述的化合物，该申请题目为《新的exendin激动剂化合物》，其中在实施例1-89鉴定了这些化合物(分别为“化合物1-89”)，以及实施例104和105所确定的那些相应的化合物。
优选的这样的exendin激动剂化合物中包括那些其中Xaa1为His、Ala或正缬氨酸的化合物。Xaa1更优选为His或Ala。Xaa1最优选His。
优选的式(II)化合物中Xaa2为Gly。
优选的式(II)化合物中Xaa3为Ala。
优选的式(II)化合物中Xaa4为Ala。
优选的式(II)化合物中Xaa9为Ala。
优选的式(II)化合物中Xaa14为Leu、戊基甘氨酸或Met。
优选的式(II)化合物中Xaa25为Trp或Phe。
优选的式(II)化合物中Xaa6为Ala、Phe或萘丙氨酸；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；而Xaa23为Ile或Val。
优选的式(II)化合物中，Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38分别选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个。
Z1优选-NH2。
Z2优选-NH2。
一方面，优选的式(II)化合物中Xaa1为Ala、His或Tyr，更优选Ala或His；Xaa2为Ala或Gly；Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa14为Ala、Leu、戊基甘氨酸或Met；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile或Val；Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个。Xaa39为Ser或Tyr，更优选Ser。Z1更优选-NH2。
特别优选方面，式(II)中特别优选化合物中Xaa1为His或Ala；Xaa2为Gly或Ala；Xaa3为Ala、Asp或Glu；Xaa4为Ala或Gly；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Ala、Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu、Met或戊基甘氨酸；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala或Leu；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp或Phe；Xaa26为Ala或Leu；Xaa27为Ala或Lys；Xaa28为Ala或Asn；Z1为-OH、-NH2、Gly-Z2、GlyGly-Z2、GlyGlyXaa31-Z2、
Gly Gly Xaa31Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，GlyGly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly AlaXaa36-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2，Gly GlyXaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2或Gly Gly Xaa31SerSer Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38Xaa39-Z2；Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地为Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-甲基丙氨酸中的任何一个；Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27和Xaa28中为Ala的不超过3个；再一个前提是，如果Xaa1为His、Arg或Tyr，那么Xaa3、Xaa4和Xaa9中至少有一个是Ala。特别优选的式(II)化合物包括在提交于1998年11月13日的系列编号为PCT/US98/24273的申请《新的exendin激动剂化合物》中所述化合物，其中有SEQ.ID.IVOS.5-93的氨基酸序列。
特别优选的方面提供了式(II)化合物中Xaa14为Ala、Leu、Ile、Val或戊基甘氨酸，更优选Leu或戊基甘氨酸；Xaa25为Ala、Phe、Tyr或萘丙氨酸，更优选Phe或萘丙氨酸。这样的化合物无论体外和体内，还是在化合物合成过程中都不易氧化降解。式III本发明范围内还包括范围更窄的各种长度的多肽化合物，如那些肽链长度分别不是28、29或30个氨基酸残基的化合物。另外，本发明还包括那些提交于1998年11月13日、系列编号为PCT/US98/24210的PCT申请《新型exendin激动剂化合物》中所述的范围更窄的化合物，这些化合物有特定的氨基酸序列，例如式(III)的化合物[SEQ.ID.NO.43]Xaa1Xaa2Xaa3Gly Xaa5Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15Xaa16Xaa17Ala Xaa18Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Xaa26Xaa27Xaa28-Z1；其中Xaa1为His或Arg；Xaa2为Gly或Ala；Xaa3为Asp或Glu；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Ala、Phe或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala或Leu；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp或Phe；Xaa26为Ala或Leu；Xaa27为Ala或Lys；Xaa28为Ala或Asn；Z1为-OH，-NH2Gly-Z2，Gly Gly-Z2，Gly GlyXaa31-Z2
Gly Gly Xaa31Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2或Gly GlyXaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2；Xaa31、Xaa36、Xaa37及Xaa38独立地选自为Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸和N-甲基丙氨酸中的任何一个；而Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27和Xaa28中为Ala的不超过3个；以及其药学可接受盐类。式IV此外，本发明还包括提交于1998年11月13日、系列编号为PCT/US98/24273的PCT申请《新型exendin激动剂化合物》中所述的范围更窄的肽类化合物，这些化合物有特定的氨基酸序列，如式(IV)的化合物[SEQ.ID.NO.44]Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15Xaa16Xaa17Ala Xaa18Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Xaa26Xaa27Xaa28-Z1；其中Xaa1为His或Ala；Xaa2为Gly或Ala；Xaa3为Ala、Asp或Glu；Xaa4为Ala或Gly；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa9为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Ala、Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu、Met或戊基甘氨酸；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala或Leu；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp或Phe；Xaa26为Ala或Leu；Xaa27为Ala或Lys；Xaa28为Ala或Asn；Z1为-OH，-NH2Gly-Z2，Gly Gly-Z2，Gly GlyXaa31-Z2，
Gly Gly Xaa31Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38Ser-Z2；Xaa31、Xaa36、Xaa37及Xaa38独立地为Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸和N-甲基丙氨酸中的任何一个；而Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27和Xaa28中为Ala的不超过3个；并且前提是若Xaa1为His、Arg或Tyr，那么在Xaa3、Xaa4和Xaa9中至少有一个是Ala；以及其药学可接受盐类。
优选的式(IV)化合物中，Xaa1为His、Ala、正缬氨酸或4-咪唑丙酰。Xaa1优选His或4-咪唑丙酰或Ala，更优选His或4-咪唑丙酰。
优选的式(IV)化合物中Xaa2为Gly。
优选的式(IV)化合物中Xaa4为Ala。
优选的式(IV)化合物中Xaa9为Ala。
优选的式(IV)化合物中Xaa14为Leu、戊基甘氨酸或Met。
优选的式(IV)化合物中Xaa25为Trp或Phe。
优选的式(IV)化合物中Xaa6为Ala、Phe或萘丙氨酸；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；而Xaa23为Ile或Val。
优选的式(IV)化合物中Z1为-NH2。
优选的式(IV)化合物中Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸及N-烷基丙氨酸中的任何一个。
优选的式(IV)化合物中Xaa39为Ser或Tyr，优选Ser。
优选的式(IV)化合物中Z2为NH2。
优选的式(IV)化合物中Z1为-NH2。
优选的式(IV)化合物中Xaa21为Lys-NHε-R，其中R为Lys、Arg、C1～C10直链或支链烷酰基。
优选的式(IV)化合物中X1为Lys-Asn，Lys-NHε-RAsn或Lys-NHε-R Ala，其中R是Lys、Arg、C1～C10直链或支链烷酰基。优选的式(IV)化合物中包括1998年11月13日提交的系列编号为PCT/US98/24273的PCT申请《新的exendin激动剂化合物》中所述的氨基酸序列化合物，选自其中的SEQ.ID.NOS95-110。式V此处也给出1998年11月13日提交的名为《新型exendin激动剂化合物》的PCT申请PCT/US98/24210中的化合物，包括式(V)的化合物[SEQ.ID.NO.45]5 10Xaa1Xaa2Xaa3Gly Xaa5Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15Xaa16Xaa17Ala Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Xaa26X1-Z1；其中Xaa1为His、Arg或Tyr或4-咪唑丙酰；Xaa2为Ser、Gly、Ala或Thr；Xaa3为Asp或Glu；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Ala、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Ala或Glu；Xaa10为Ala、Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala、Leu或Lys-NHε-R，其中R为Lys、Arg、C1～C10直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基；Xaa22为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa26为Ala或Leu；X1为Lys Asn、Asn Lys、Lys-NHε-R Asn、Asn Lys-NHε-R、Lys-NHε-R Ala或Ala Lys-NHε-R，其中R是Lys、Arg、C1～C10直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基；Z1为-OH，-NH2Gly-Z2，Gly Gly-Z2，Gly GlyXaa31-Z2Gly Gly Xaa31Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2或Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa3Xaa38-Z2；其中Xaa31、Xaa36、Xaa36及Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个；而Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25和Xaa26中为Ala的不超过3个，式(V)化合物的药学可接受盐类以及包括所述化合物及其盐的药用组合物，也都在本发明范围之内。
优选的式(V)exendin激动剂化合物包括那些其中Xaa1为His、Tyr或4-咪唑丙酰的化合物。Xaa1更优选His。
优选的式(V)化合物中Xaa1为4-咪唑丙酰。
优选的式(V)化合物中Xaa2为Gly。
优选的式(V)化合物中Xaa14为Leu、戊基甘氨酸或Met。
优选的式(V)化合物中Xaa25为Trp或Phe。
一方面，优选的式(V)化合物中Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile或Val。Z1更优选-NH2。一方面，特别优选的式(V)化合物中Xaa31、Xaa36、Xaa37或Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸及N-烷基丙氨酸中的任何一个。Z2更优选-NH2。
优选的式(V)化合物中包括那些其中X1为Lys Asn、Lys-NHε-RAsn或Lys-NHε-R Ala的化合物，其中R为是Lys、Arg、C1～C10直链或支链烷酰基。优选的式(V)的化合物包括在1998年11月13日提交的、系列编号为PCT/US98/24210的名为《新的exendin激动剂化合物》PCT申请中所述的化合物，其中确定为化合物编号为62-69。
优选的这样的exendin激动剂化合物中包括那些其中Xaa1为His、Ala或正缬氨酸的化合物。Xaa1更优选His或Ala。Xaa1最优选His。
优选式(V)化合物中Xaa2为Gly；优选式(V)化合物中Xaa3为Ala；优选式(V)化合物中Xaa4为Ala；优选式(V)化合物中Xaa9为Ala；优选式(V)化合物中Xaa14为Leu、戊基甘氨酸或Met；优选式(V)化合物中Xaa25为Trp或Phe；优选式(V)化合物中Xaa6为Ala、Phe或萘丙氨酸；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile或Val。
优选式(V)化合物中Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸及N-甲基丙氨酸中的任何一个；Z1优选为-NH2。
Z2优选为-NH2。
一方面，优选式(V)化合物中Xaa1为Ala、His和Tyr，更优选Ala或His；Xaa2为Ala或Gly；Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa14为Ala、Leu戊基甘氨酸或Met；Xaa22为Phe或萘基丙氨酸；Xaa23为Ile或Val；Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个；Xaa39为Ser或Tyr，更优选Ser。Z1更优选-NH2。
特别优选方面，特别优选化合物包括式(V)化合物中Xaa1为His或Ala；Xaa2为Gly或Ala；Xaa3为Ala、Asp或Glu；Xaa4为Ala或Gly；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Tyr；Xaa9为Ala、Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu、Met或戊基甘氨酸；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala或Leu；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Typ或Phe；Xaa26为Ala或Leu；Xaa27为Ala或Lys；Xaa28为Ala或Asn；Z1为-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly Gly-Z2、GlyGlyXaa31-Z2、Gly Gly Xaa31Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，GlyGly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly AlaXaa36-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2，Gly GlyXaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2或Gly Gly Xaa31SerSer Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38Xaa39-Z2；其中Xaa31、Xaa36、Xaa37及Xaa38独立地为Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-甲基丙氨酸中的任何一个；而Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27和Xaa28中为Ala的不超过3个；且前提是，如果Xaa1为His、Arg或Tyr，那么Xaa3、Xaa4和Xaa9中至少有一个是Ala。特别优选的式(V)化合物包括1998年11月13日提交的、系列编号为PCT/US98/24210的名为《新的exendin激动剂化合物》的PCT申请中所述化合物，所述化合物具有SEQ.ID.NOS.5-93鉴定的氨基酸序列。
特别优选方面，提供了式(V)化合物，其中Xaa14为Ala、Leu、Ile、Val或戊基甘氨酸，更优选Leu或戊基甘氨酸；而Xaa25为Ala、Phe、Tyr或萘丙氨酸，更优选Phe或萘丙氨酸。这样的化合物无论体外和体内，还是在化合物合成过程中都不易氧化降解。式VI此处也给出1998年11月13日提交的名为《新型exendin激动剂化合物》的PCT申请PCT/US98/24273中所述的化合物，包括式(VI)的化合物[SEQ.ID.NO.46]5 10Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15Xaa16Xaa17Ala Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Xaa26X1-Z1；其中Xaa1为His、Arg、Tyr、Ala正缬氨酸、Val、正亮氨酸或4-咪唑丙酰；Xaa2为Ser、Gly、Ala或Thr；Xaa3为Ala、Asp或Glu；Xaa4为Ala、正缬氨酸、Val、正亮氨酸或Gly；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Phe、Thr或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Ala、正缬氨酸、Val、正亮氨酸、Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala、Leu或Lys-NHε-R，其中R为Lys、Arg、C1～C10直链或支链烷酰基或环烷基(alleyl)烷酰基；Xaa22为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa26为Ala或Leu；X1为Lys Asn、Asn Lys、Lys-NHε-R Asn、Asn Lys-NHε-R、Lys-NHε-R Ala或Ala Lys-NHε-R，其中R是Lys、Arg、C1～C10直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基；Z1为-OH，-NH2Gly-Z2，Gly Gly-Z2，Gly GlyXaa31-Z2，
Gly Gly Xaa31Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2或Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38Xaa39-Z2；其中Xaa31、Xaa36、Xaa37及Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸和N-烷基丙氨酸中的任何一个；而Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25和Xaa26中为Ala的不超过3个，同时前提是，若Xaa1为His、Arg、Tyr或4-咪唑丙酰，那么Xaa3、Xaa4和Xaa9中至少有一个是Ala。
式(VI)化合物优选包括那些其中Xaa1为His、Ala、正缬氨酸或4-咪唑丙酰的化合物。Xaa1优选His或4-咪唑丙酰或Ala，Xaa1更优选His或4-咪唑丙酰。
优选的式(VI)化合物中包括那些其中Xaa2为Gly的化合物。
优选的式(VI)化合物中包括那些其中Xaa4为Ala的化合物；优选的式(VI)化合物中包括那些其中Xaa9为Ala的化合物；优选的式(VI)化合物中包括那些其中Xaa14为Leu、戊基甘氨酸或Met的化合物。
优选的式(VI)化合物中包括那些其中Xaa25为Trp或Phe的化合物。
优选的式(VI)化合物中包括那些其中Xaa6为Ala、Phe或萘丙氨酸、Xaa22为Phe或萘丙氨酸及Xaa23为Ile或Val的化合物。
优选的式(VI)化合物中包括那些其中Z1为-NH2的化合物。
优选的式(VI)化合物中包括那些其中Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸及N-烷基丙氨酸中的任何一个的化合物。
优选的式(VI)化合物中包括那些其中Xaa39为Ser或Tyr，更优选Ser的化合物。
优选的式(VI)化合物中包括那些其中Z2为-NH2的化合物。
优选的式(VI)化合物中包括那些其中Z1为-NH2的化合物。
优选的式(VI)化合物中包括那些其中Xaa21为Lys-NHε-R的化合物，其中R为是Lys、Arg、C1～C10直链或支链烷酰基。
优选的式(VI)化合物中包括那些其中X1为Lys Asn、Lys-NHε-RAsn或Lys-NHε-R的化合物，其中R为是Lys、Arg、C1～C10直链或支链烷酰基。
优选的式(VI)包括在1998年11月13日提交的、名为《新的exendin激动剂化合物》的PCT申请PCT/US98/24273中所述的化合物，它们具有选自SEQ.ID.NOS 95-110中鉴定的氨基酸序列。式VII根据本发明，特别有用的化合物是提交于1998年1月7日、名为《使用exendin及其激动剂减少摄食量的用途》、系列编号为09/003869的美国专利申请中所述的exendin激动剂化合物，包括式(VII)的化合物[SEQ.ID.NO.47]1 5 10Xaa1Xaa2Xaa3Gly Thr Xaa4Xaa5Xaa6Xaa7Xaa815 20Ser Lys Gln Xaa9Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu2530Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Leu Lys Asn Gly Gly Xaa1435Ser Ser Gly Ala Xaa15Xaa16Xaa17Xaa18-Z其中Xaa1为His、Arg或Tyr；Xaa2为Ser、Gly、Ala或Thr；Xaa3为Asp或Glu；Xaa4为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa5为Thr或Ser；Xaa6为Ser或Thr；Xaa7为Asp或Glu；Xaa8为Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；Xaa9为Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；Xaa10为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa11为Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；Xaa12为Glu或Asp；Xaa13为Trp、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa14、Xaa15、Xaa16和Xaa17独立地为Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个；Xaa18为Ser、Thr或Tyr；而Z为-OH或-NH2；前提条件是该化合物不含有SEQ.ID.NOS 1或2的结构式。N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸和N-烷基丙氨酸中优选的N-烷基包括低级烷基，优选1～6个碳原子，更优选1～4个碳原子。适当的化合物中包括那些有着SEQ.ID.NOS.10～40的氨基酸序列的化合物。式(VII)化合物的药学可接受盐在本发明中也有用。
优选的exendin激动剂化合物中包括那些其中Xaa1为His或Tyr的化合物。Xaa1更优选His。
优选的是那些其中Xaa2为Gly的化合物。
优选的是那些其中Xaa9为Leu、戊基甘氨酸或Met的化合物。
优选的化合物包括那些其中Xaa13为Trp或Phe的化合物。
同样优选的化合物中Xaa4为Phe或萘丙氨酸；Xaa11为Ile或Val；而Xaa14、Xaa15、Xaa16和Xaa17独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个。优选的N-烷基丙氨酸中其N-烷基有1～6个碳原子。
特别优选方面，Xaa15、Xaa16和Xaa17为同一个的氨基酸残基。
优选的化合物中Xaa18为Ser或Tyr，更优选Ser。
Z优选-NH2。
一方面，优选的式(VII)化合物中Xaa1为His和Tyr，更优选His；Xaa2为Gly；Xaa4为Phe或萘丙氨酸；Xaa9为Leu、戊基甘氨酸或Met；Xaa10为Phe或萘丙氨酸；Xaa11为Ile或Val；Xaa14、Xaa15、Xaa16和Xaa17独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个；而Xaa18为Ser或Tyr，更优选Ser。Z更优选-NH2。
特别优选方面，特别优选的化合物中所包括的式(VII)化合物中Xaa1为His或Arg；Xaa2为Gly；Xaa3为Asp或Glu；Xaa4为Phe或萘丙氨酸；Xaa5为Thr或Ser；Xaa6为Ser或Thr；Xaa7为Asp或Glu；Xaa8为Leu或戊基甘氨酸；Xaa9为Leu或戊基甘氨酸；Xaa10为Phe或萘丙氨酸；Xaa11为Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa12为Glu或Asp；Xaa13为Trp或Phe；Xaa14、Xaa15、Xaa16和Xaa17独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-甲基丙氨酸中的任何一个；Xaa18为Ser或Tyr；而Z为-OH或-NH2；前提条件是该化合物不具有SEQ.ID.NOS 1或2的结构式。Z更优选-NH2。特别优选的化合物包括那些有着SEQ.ID.NOS 10、11、22、23、24、27、29、36、37和40的氨基酸序列的化合物。
特别优选方面，所给化合物中Xaa9为Leu、Ile、Val或戊基甘氨酸，更优选Leu或戊基甘氨酸，而Xaa13为Phe、Tyr或萘丙氨酸，更优选Phe或萘丙氨酸。这些化合物显示了更有利的作用持续时间，且这些化合物无论体内和体外还是在化合物合成过程中都不易氧化降解。式VIII同时给出1998年8月6日提交的系列编号为PCT/US98/16387名为《新型exendin激动剂化合物》的PCT申请中所述化合物，包括式(VIII)的化合物[SEQ.ID.NO.48]1 5 10Xaa1Xaa2Xaa3Gly Thr Xaa4Xaa5Xaa6Xaa7Xaa815 20Ser Lys Gln Xaa9Glu Glu Glu Ala Val Arg25 30Leu Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Leu X1Gly Gly Xaa1435Ser Ser Gly Ala Xaa15Xaa16Xaa17Xaa18-Z其中Xaa1为His、Arg、Tyr或4-咪唑丙酰；Xaa2为Ser、Gly、Ala或Thr；Xaa3为Asp或Glu；Xaa4为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa5为Thr或Ser；Xaa6为Ser或Thr；Xaa7为Asp或Glu；Xaa8为Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；Xaa9为Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；Xaa10为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa11为Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；Xaa12为Glu或Asp；Xaa13为Trp、Phe、Tyr或萘丙氨酸；X1为Lys Asn、Asn Lys、Lys-NHε-R Asn、Asn Lys-NHε-R，其中R是Lys、Arg、C1～C10直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基基；Xaa14、Xaa15、Xaa16和Xaa17独立地为Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个；Xaa18为Ser、Thr或Tyr；而Z为-OH或-NH2；前提条件是该化合物不具有SEQ.ID.NOS 1和2的结构式。适当的化合物包括1998年8月6日提交的、系列编号为PCT/US98/16387、名为《新的exendin激动剂化合物》的PCT申请中所述化合物，它们具有SEQ.ID.NOS 37-40的氨基酸序列。
优选的式(VIII)exendin激动剂化合物所包括的化合物中Xaa1为His、Tyr或4-咪唑丙酰。Xaa1更优选His或4-咪唑丙酰。
优选的式(VIII)化合物中Xaa2为Gly。
优选的式(VIII)化合物中Xaa9为Xaa9为Leu、戊基甘氨酸或Met。
优选的式(VIII)化合物中Xaa13为Trp或Phe。
优选的式(VIII)化合物中X1为Lys Asn或Lys-NHε-R Asn，其中R是Lys、Arg、C1～C10直链或支链烷酰基。
同样优选的式(VIII)化合物中Xaa4为Phe或萘丙氨酸；Xaa10为Phe或萘丙氨酸；Xaa11为Ile或Val；而Xaa14、Xaa15、Xaa16和Xaa17独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个。特别优选方面，Xaa18为Ser或Tyr。优选的化合物中Xaa18为Ser。Z优选-NH2。
特别优选方面，优选的式(VIII)化合物中Xaa4为Phe或萘丙氨酸；Xaa10为Phe或萘丙氨酸；Xaa11为Ile或Val；X1为Lys Asn或Lys-NHε-RAsn，其中R是Lys、Arg、C1～C10直链或支链烷酰基；Xaa14、Xaa15、Xaa16和Xaa17独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个。制备修饰的exendin和exendin激动剂将一个或多个聚乙二醇聚合物连接到exendin或exendin激动剂上，即得到本发明中的exendin或exendin激动剂。首先描述exendin或exendin激动剂的合成，接着介绍将聚乙二醇聚合物连接到exendin或exendin激动剂上的方法。制备exendin或exendin激动剂可以通过Eng等(生物化学杂志(J.Biol.Chem.)26520259-62，1990)以及Eng等(生物化学杂志J.Biol.Chem.2677402-05，1992)所述多肽的纯化方法制备得到本文所述的exendin或exendin激动剂化合物，如exendin类似物或exendin衍生物。所述方法在此引入作为参考。另外，也可用本领域中熟知的方法制取exendin和exendin激动剂多肽。如Raufman等人(生物化学杂志(J.Biol.Chem.)26721432-37，1992)所述方法，使用标准固相肽合成技术及优选的自动或半自动肽合成仪合成上述化合物，这些方法在此引入作为参考。可以使用标准固相肽合成技术及优选的自动或半自动肽合成仪制备本发明中制剂和剂量的组成活性成分。通常情况下，该技术在碱如二异丙基乙胺和偶联剂如二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑存在下，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二氯甲烷中，α-N-氨甲酰基保护下的氨基酸与连在树脂上的正在延长的肽链上的氨基酸于室温下发生偶联反应。用诸如三氟乙酸或六氢吡啶等试剂可将α-N-氨甲酰基保护基从生成肽链上脱除下来。重复偶联反应可将下一个需要的N-端被保护的氨基酸加到肽链上。本领域中熟