专利名称：芳香酶抑制剂的制作方法证据表明雌激素是參与促进内分泌依赖性组织，如乳房和子宮内膜中的肿瘤生长的主要有丝分裂原。尽管有或没有乳腺癌的女性的血浆雌激素浓度类似，但乳房肿瘤雌酮和雌 ニ醇水平明显比正常乳房组织或血液中高。雌激素的原位合成被认为对肿瘤中的高雌激素水平的主要原因，因此雌激素生物合成的抑制剂，特別是特异性抑制剂，具有用于治疗内分泌依赖性肿瘤的潜在价值。在过去二十年来，已经对芳香酶(aromatase)途径-其将雄激素前体雄烯ニ酮转化成雌酮-的抑制剂的开发产生相当大的兴趣。但是，现在有证据表明雌酮硫酸酯酶 ( estrone sulphatase) (El-STS)途径，即硫酸雌酮水解成雌酮(ElS至El)和芳香酶(即雄烯ニ酮转化成雌酮)造成乳房肿瘤中的雌激素的生成。图1和2是显示參与由硫酸雌酮、雌ニ醇和雄烯ニ酮原位合成雌酮的ー些酶的示意图。在示意性显示绝经后女性体内的雌激素留族化合物(oestrogenic steroid)的来源的图2中，“ER”是指雌激素受体，“DHA-S”是指硫酸脱氢表雄酮，“Adiol”是指雄烯ニ醇， “E1-STS”是指雌酮硫酸酯酶，“DHA-STS”是指DHA-硫酸酯酶，“Adiol-STS”是指Adiol硫酸酷酶，且“17B-HSD”是指雌ニ醇17B-羟留醇脱氢酶。可以看出，參与雌激素的外周合成的两种主要酶是芳香酶和雌酮硫酸酯酶。简言之，芳香酶将肾上腺皮质大量分泌的雄烯ニ酮转化成雌酮。最近的报道表明， 一些黄酮可抑制芳香酶活性。但是，由此形成的大量雌酮转化成硫酸雌酮(E1S)，而且现在有大量证据表明血浆和组织中的ElS充当通过雌酮硫酸酯酶的作用形成雌酮用的储备。在这方面，现在相信，雌酮硫酸酯酶(El-STS)途径-即硫酸雌酮水解成雌酮 (ElS至El)-是乳房肿瘤中的雌激素的主要来源。用芳香酶抑制剂，如氨鲁米特和4-羟雄烯ニ酮治疗的患有乳腺癌的绝经后女性的血浆雌激素浓度的适度降低以及这些芳香酶抑制剂治疗的患者体内的血浆ElS浓度保持相对较高的事实支持这种理论。与非共轭雌激素(20分钟)相比血液中ElS的长半衰期(10-12小吋)以及肝、正常和恶性乳房组织中的高水平留类硫酸酯酶(steroid sulphatase)活性也支持这种理论。因此，经由硫酸酯酶途径的在恶性乳房和子宮内膜组织中的雌激素形成是造成这些肿瘤中存在的高浓度雌激素的主要原因。但是，芳香酶和硫酸酯酶途径的抑制可提供显著治疗益处。PCT/GB92/01587教导了用于治疗雌酮依赖性肿瘤，尤其是乳腺癌的新型留类硫酸酯酶抑制剂和含有它们的药物组合物。这些留类硫酸酯酶抑制剂是氨基磺酸酷，如N，N- ニ甲基雌酮-3-氨基磺酸酯和优选雌酮-3-氨基磺酸酯(也称作“EMATE”)。EMATE具有下列EMATE已知是有效カ的El-STS抑制剂，因为其在0. 1 nM下在完整MCF-7细胞中表现出大于99%E1-STS活性的抑制。EMATE还以时间和浓度依赖性方式抑制El-STS酶，表明其充当活性位点定向灭活剂。尽管EMATE最初设计用于抑制E1-STS，但其还抑制脱氢表雄酮硫酸酯酶(DHA-STS)——这是据信在雌激素留族化合物雄烯ニ醇的生物合成的调节中具有关键作用的酶。现在还有证据表明雄烯ニ醇作为乳房肿瘤生长促进剂可能甚至更重要。EMATE 也是体内活性的，因为在其经ロ或皮下给药时造成大鼠肝脏E1-STS(99%)和DHA-STS(99%) 活性的几乎完全抑制。此外，EMATE还表明在大鼠中具有记忆增强作用。在小鼠中的研究已表明DHA-STS活性和一部分免疫应答的调节之间的关联性。这被认为在人体中也可能发生。EMATE的氨基磺酸酯部分的桥连0-原子对抑制活性而言是重要的。因此，当3-0-原子如在雌酮-3-N-氨基磺酸酯和雌酮-3-S-氨基磺酸酯中那样被其它杂原子替代吋，这些类似物是较弱的非时间依赖性灭活剂。除雌酮外，绝经后女性产生的具有雌激素性质的另一主要留族化合物是雄烯ニ醇 (见图2)。雄烯ニ醇尽管是雄激素，但可以结合到雌激素受体(ER)上并可以在大鼠中模拟 ER阳性乳腺癌細胞的生长和致癌物诱发的乳房肿瘤的生长。重要地，在绝经后女性中，生成的90%的雄烯ニ醇源自由肾上腺皮质大量分泌的雄激素硫酸脱氢表雄酮(DHA-S )。DHA-S被 DHA硫酸酯酶转化成DHA，该DHA硫酸酯酶可以相同或不同于负责ElS水解的酶一雌酮硫酸酯酶。在最近10-15年，也已进行大量研究以开发有效カ的芳香酶抑制剂，其中ー些现已上市。但是，在接受芳香酶抑制剂治疗的患有乳腺癌的绝经后女性中的三个最近的报道中，血浆ElS浓度保持在400-1000 pg/ml之间。总之，因此，雌激素的原位合成被认为是肿瘤中的高水平雌激素的重要原因，因此雌激素生物合成的特异性抑制剂具有用于治疗内分泌依赖性肿瘤的潜在价值。此外，即使经由硫酸酯酶途径的在恶性乳房和子宮内膜组织中的雌激素形成是高浓度雌激素的主要原因，但仍有有助于雌激素体内合成的其它酶途径。本发明试图提供适用于抑制留类硫酸酯酶活性和芳香酶活性的新型化合物。发明概述本发明基于令人惊讶的发现，即某些多环化合物可用作有效的留类硫酸酯酶抑制剂和 /或芳香酶抑制剂和/或作为可影响细胞周期(cell cycling)的试剂和/或作为可影响细胞凋亡的试剂。H〔Λ!9
一方面，本发明基于令人惊讶的发现，即某些多环化合物可用作有效的留类硫酸酯酶抑制剂和/或芳香酶抑制剂和/或作为细胞周期调节剂和/或作为细胞凋亡调节剂。该多环化合物包含至少中心三价或四价原子，经由连接基在其上直接或间接连接至少三个环体系。至少ー个环体系包含-CN作为该环体系上的取代基。本发明的化合物可包含其它取代基。这些其它取代基可例如进ー步提高本发明的化合物的活性和/或提高稳定性(体外和/或体内)。本发明的详细方面
根据本发明的ー个方面，提供式I的化合物或其任何可药用盐


式I的化合物或其任何可药用盐其中Z选自N和CR22，其中R22是H或与D的键；其中D选自键、C=O和具有1至6个碳原子的碳链的直链或支化烃基，其中该碳链任选含有氧基(=O)、醚(-O-)或硫醚(-S-)连接基，其中R1选自三唑基、咪唑基、嘧啶基其中R2至R6各自独立地选自-H、NO2、卤代、-CN、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]和-(CH2)0-1R14，或R2至R6的两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，其中R2至R6的至少一项是-CN，其中(i)R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1R14，或(ii)R2至R6的至少一项是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]，或(iii)R2至R6的至少两个相邻基团与和它们连接的碳原子一起形成环，或(iv)R2至R6的至少一项是-(CH2)0-1-O-R’14，其中R12和R13独立地选自H、具有1至10个碳原子的直链或支化烃基，或与和它们连接的原子一起，可形成具有5至14个环成员的单或双环其中R14选自-脂族环体系-未取代或取代的单环脂族杂环；-未取代或取代的杂芳基，和-未取代或取代的苯基；-式(a)的基团 (a)其中t是1或2其中R’14是未取代或取代的苯基；其中R7至R11各自独立地选自-H、NO2、卤代、-O-(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；其中R15和R16独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团其中R26至R31各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、酰基和芳基或其组合，或一起代表亚烷基，其中所述或各个烷基或环烷基或烯基任选含有一个或多个杂原子或基团。