噻吩诺啡的长效缓释微球及其组合物和制备方法_仲伯华专利（噻吩,诺啡,微球）-早鸽网

噻吩诺啡的长效缓释微球及其组合物和制备方法

专利名称

噻吩诺啡的长效缓释微球及其组合物和制备方法
发明者

仲伯华, 刘菲, 孙建绪, 宫泽辉, 李妍妍, 杨阳, 郑宁, 郑爱萍, 高永良
公开日

2012年5月23日
申请日期

2010年11月4日
优先权日

2010年11月4日
申请人

中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
文档编号

A61K31/485GK102462680SQ20101053185
关键字

噻吩诺啡微球缓释长效组合
权利要求

1.一种噻吩诺啡的长效缓释微球，其包含占微球重量的0.2% 50% (w/w)的噻吩诺啡或其盐和占微球重量的50% 99. 8% (w/w)的可生物降解的药用高分子辅料2.根据权利要求1的长效缓释微球，其中所述药用高分子辅料的分子量为5000 1000000道尔顿3.根据权利要求1至2任一项的长效缓释微球，其中所述微球的平均粒径为10 300 μ HIo4.根据权利要求1至3任一项的长效缓释微球，其中所述噻吩诺啡盐是与选自下列酸形成的盐盐酸、酯酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸或甲磺酸5.根据权利要求1至4任一项的长效缓释微球，其中所述药用高分子辅料选自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚邻酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基乙酸-聚乙二醇其中的一种或其中的两种或两种以上混合6.根据权利要求5的长效缓释微球，其中所述药用高分子辅料是聚丙交酯-乙交酯，并且(1)其分子量为7500 40000道尔顿，和/或( 其中丙交酯和乙交酯的聚合比为 20 80-80 207.根据权利要求1至6任一项的长效缓释微球，其(1)药物的包封率大于60%，，和/ 或⑵载药量为1 20%8.一种组合物，按重量百分比计，该组合物中包含权利要求1至7任一项的长效缓释微球60 90%、助悬剂0. 5 5%、渗透压调节剂1 25%、支架剂5 25%、润湿剂0. 5 5%9.制备权利要求1至7任一项的长效缓释微球的方法，其特征在于以下(a)至(e)任一项(a)该方法包括以下步骤(1)用选自二氯甲烷、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰酯酸中的一种或多种的溶剂，将噻吩诺啡或其盐和药用高分子辅料溶解，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分比为1 40%，该有机相加入HLB = 4 6. 5的非离子型乳化剂，该乳化剂用量为有机相的0. 01 15% (w/v)；(2)用选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙稀酸钠、聚丙稀酸钠、0-羧甲基纤维素钠水溶液中的一种或多种配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0. 01 15% ；(3)将分散相(步骤(1)的有机相)慢慢注入到连续相(步骤O)的水相)中，充分乳化后继续搅拌一段时间使微球固化，然后停止搅拌，通过离心等方法分离微球，用水洗涤微球，减压真空干燥，即得长效缓释微球，(b)该方法包括以下步骤(1)用选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的一种或多种有机溶剂溶解药用高分子辅料和活性药物，形成内油相，其中高分子材料在有机相中的重量体积百分数为1 60% ；(2)用选自液体石蜡、矿物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、动物油(如鲸油)等的一种或多种形成外油相，该外油相中加入HLB值最好为3 8的乳化剂(例如但不限于单硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘等的一种或多种)；(3)在搅拌条件下，将含有活性药物和药用高分子辅料的内油相加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后继续搅拌一段时间使微球固化，然后停止搅拌，通过离心等方法分离微球，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球，减压真空干燥，即得长效缓释微球，(c)该方法包括以下步骤(1)用选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的一种或多种有机溶剂溶解药用高分子辅料和活性药物，形成内油相，其中药用高分子辅料在有机相中的重量体积百分数为1 60% ；(2)用选自液体石蜡，矿物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、动物油(如鲸油)等的一种或多种形成外油相，该外油相中加入HLB值最好为3 8的乳化剂(例如但不限于单硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘等的一种或多种)；(3)在搅拌条件下，将含有活性药物和药用高分子辅料的内油相加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后，加入一种对聚合物不溶的液体(例如但不限于环己烷、正己烷等的一种或多种)使微球固化，然后停止搅拌，通过过滤、离心等方法分离微球，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球，减压真空干燥，即得长效缓释微球(d)该方法包括以下步骤用选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的一种或多种有机溶剂溶解药用高分子辅料和活性药物，搅拌充分溶解后，过滤、喷雾干燥，即得长效缓释微球，(e)该方法包括以下步骤用选自CO2、水、丙烷、苯、甲醇、乙醇、乙烷、乙烯和戊烷等的一种或多种超临界体系产生超临界气体杭溶剂过程，使溶解了药用高分子辅料和活性药物的有机溶剂发生膨胀，其内聚能显著下降，溶解能力降低，使有机溶剂中溶解的化合物呈过饱和状态，从而形成长效缓释微球10.权利要求1至7任一项的长效缓释微球的用途，其特征在是在制备用于戒毒的药物中的用途；在制备预防或治疗吸食海洛因、吗啡、度冷丁、双氢埃托啡、美沙酮、异美沙酮、阿法罗定、可卡因、婴莱杆浓缩物、芬太尼、阿片、尼可待因、醋氢可待因、婴粟壳、蒂巴因、可待因、左美沙芬、乙基吗啡、右丙氧芬、福尔可定等以及精神药品利他林、安钠咖、去氧麻黄碱、安非他明、羟芬胺或异戊巴比妥使用者的药物中的用途；或在制备预防或治疗吸食海洛因、吗啡、度冷丁、双氢埃托啡、美沙酮、异美沙酮、阿法罗定、可卡因、婴莱杆浓缩物、芬太尼、阿片、尼可待因、醋氢可待因、婴粟壳、蒂巴因、可待因、左美沙芬、乙基吗啡、右丙氧芬、福尔可定等以及精神药品利他林、安钠咖、去氧麻黄碱、安非他明、羟芬胺或异戊巴比妥使用者脱毒后复吸的药物中的用途
技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种噻吩诺啡或其盐长效注射用微球或组合物及其制备方法，确切地说涉及一种能稳定释放15天 30天或1 3月乃至3 6月以上的可生物降解的噻吩诺啡或其盐长效缓释注射用微球或组合物及其制备方法和应用
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法律状态

专利名称：噻吩诺啡的长效缓释微球及其组合物和制备方法《2009年中国禁毒年度报告》中指出，截至2008年12月底，我国已登记的吸毒人员为112. 67万人，其中滥用海洛因等阿片类毒品的人员超过90万人。每年的毒品消费约需人民币2500亿元，由吸毒引发的偷、抢、骗、凶杀等案件更造成难以计数的巨大损失。更严重的是由吸毒而引发的一系列社会和医学问题，极大地危害着人类的健康和社会的稳定，如艾滋病、乙型和丙型肝炎等传染病的快速传播。尽管国家对上百万人次进行了脱毒治疗，但收效甚微。吸毒人数持续增加的一个重要原因是复吸，据不完全统计，不同地区脱毒后的复吸率高达90%以上。打断吸毒-脱毒-复吸-循环链条中的关键环节“复吸”，是提高戒毒成功率的重要措施。但是由于防复吸治疗周期长，现有的药物采用的均是传统剂型需要每天服用，戒毒患者的依从性差，不能坚持治疗，严重影响治疗效果。因此，对于对海洛因等毒品具有生理和情感渴求的成瘾者而言，研制高效、长效、使用方便和顺应性好的防复吸治疗药物缓释注射制剂已是势在必行。防复吸治疗是世界性难题。长期以来由于认识和法律上的差距，国外(特别是欧、美等许多经济发达的国家)对防复吸治疗的研究很少，主要以政府提供美沙酮 (Merthadone, Mer)进行替代治疗，其目的不是戒毒，只是为减少社会犯罪。我国主要用阿片受体拮抗剂纳曲酮(Naltrexone，NTX)预防毒品成瘾，但操守率很低。为防止艾滋病等恶性传染病的扩散，减少吸毒犯罪，目前我国政府也开始允许一些吸毒严重的地区开展美沙酮维持疗法。现有的一些相关医疗方法及其存在的问题简述如下美沙酮替代疗法美沙酮是人工合成的阿片受体激动剂，虽与阿片受体有较强的亲和力，但对中枢神经系统的影响较海洛因弱；依赖潜能与吗啡等相似，但因有效时间长，每天服用1次即不会出现戒断反应；耐受速度较快，不会因欣快感造成正性强化效应；口服用药方便，对身体损害较小，适宜长期应用，因而多年来一直被用于海洛因成瘾者的替代治疗。事实上，用美沙酮替代戒毒只是小毒代大毒，防止戒断症状的发生，绝大部分的吸毒者一旦再次获得毒品，就会继续追求吸毒带来的欣快感。这种混合毒品形成的依赖比单一毒品更难戒掉。纳曲酮防复吸纳曲酮是阿片受体拮抗剂，七十年代在国外上市以来主要用于治疗酒精依赖。我国“九五”期间仿制合成纳曲酮，用于防复吸辅助治疗。纳曲酮能与海洛因竞争阿片受体，阻断毒品与受体结合，消除吸毒带来的欣快感和减少依赖的形成，达到防复吸的目的。纳曲酮没有依赖潜能，长期使用不良反应少，是目前国内唯一有效的防复吸辅助治疗药物。但是，纳曲酮对脱毒后的稽延症状没有治疗作用，也不能减轻吸毒者的心理渴求，因而接受程度有限；纳曲酮在体内没有蓄积，单次口服M小时血药浓度为零，需每天服药才能有效预防复吸；又因剂量大，费用高，致使已接受治疗者的脱失率非常高，能坚持半年以上的仅有20-30%。为解决脱失率问题，近年来国内外均在研制长效纳曲酮微球注射剂 (或皮下埋置剂)，使单次给药的有效时间延长至1、3、6个月甚至1年。目前，国内外长效纳曲酮微球注射剂(持续有效时间1个月)均在临床研究阶段，尚未上市产品。丁丙喏啡替代疗法丁丙诺啡(Bup)是阿片受体部分激动剂，八十年代初正式上市，主要用于镇痛治疗。我国于九十年代仿制合成并被批准生产。二十年来，国内外用于临床镇痛与戒毒两方面，并收到良好效果。由于阿片受体部分激动剂具有激动-拮抗双重效应，在脱毒治疗时能替代毒品，减少戒断症状；在防复吸治疗时不但能缓解稽延症状，也能阻断毒品的欣快感；丁丙诺啡的依赖潜能和毒副作用均较美沙酮小，所以近年来，国内外都非常关注丁丙诺啡用于替代疗法的临床效果，试图能取代美沙酮的地位。但丁丙诺啡仍具有成瘾性，口服吸收较差，只能注射和舌下含服，每日1-2次。一个理想的防复吸治疗药物，不但能阻滞毒品与阿片受体结合，预防吸毒成瘾，而且能有效地缓解稽延症状，减少心理渴求；自身依赖潜能小(或没有依赖)，不良反应少，长期服用不耐受，并且使用方便易得，顺应性好。在现有的防复吸治疗药物和措施中，只有阿片受体部分激动剂有可能同时具有以上特点。噻吩诺啡化学名为R-I-甲基-1-[(噻吩-2-基)-乙基]-1- [17-(环丙甲基)_4， 5-环氧-18，19-二氢-3-羟基-6-甲氧基-6，14-亚乙基吗啡喃_7_基]-甲醇(英文R -l-methyL-l-[ (thien-2-yl)-ethyl][17-(cyclopropyl methyl)_4,5_epoxy-18,19_d ihydro-3-hydroxy-6-methoxy-6,14-etheno-morphinan-7-yl] -methanol)，是东粟喊类化合物，用于海洛因类成瘾患者脱毒后的防复吸治疗。噻吩诺啡一般以盐例如其盐酸盐的形式来应用，其盐酸盐结构式如下本发明涉及噻吩诺啡的长效缓释微球及其组合物和制备方法。具体地，本发明涉及一种噻吩诺啡的长效缓释微球，其包含占微球重量的0.2％～50％(w/w)的噻吩诺啡或其盐和占微球重量的50％～99.8％(w/w)的可生物降解的药用高分子辅料。本发明还涉及包含所述长效缓释微球的组合物，所述长效缓释微球的制备方法，以及所述长效缓释微球在制备用于戒毒的药物中的用途。本发明长效缓释微球具有良好的体内体外释放行为。

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