专利名称：用于血液透析管式套件的具有阻气元件的给药接头的制作方法用于血液透析管式套件的具有阻气元件的给药接头本发明涉及一种系统，其用于将药物给药到体外循环中。特别地，本发明涉及一种接头，其可以将市售常规的注射瓶直接地连接到体外循环上，并避免将空气引入到该循环中。医学中所用的连续体外循环主要用于在患者体外处理血液。特别地，在血液透析中，将患者的血液以连续的方法取出，将所取出的血液依靠透析器净化，并且立即返回到患者的血液循环中。患者的血液在此是依靠至少一个泵来传输的。它通常是在体外管式套件中循环的，该套件包含彼此连接的用于动脉取出的装置，通过插入到血液泵中来传输血液的部分，透析器接头，静脉滴室，用于血液静脉回流到患者的装置和静脉滴室。作为这样的管式套件的一种替代选项，还可以使用盒式系统，在其中将至少部分的管路，接头和滴室整合到注塑-或者吹塑的塑料盒子中。但是，原理性的管路也包含在盒式系统中。依靠体外循环治疗的患者的病征大多需要静脉内给药。用于透析患者治疗的常规药物包括例如维生素D和重组促红细胞生成素和铁制剂(用于治疗贫血)。这样的药物通常提供在注射瓶中。给药是由医护人员来进行的，其中将相应剂量的药物转移到一次性注射器中，并且经由在体外管式套件或者盒式套件中的用于此的注射位置来给药。在这种方式中，药物能够以节约时间的方式，在体外治疗期间给药，并且不需要为了输注对患者进行另外的连接。注射位置在此大多称作T-块，其是通过隔片或者通过Luer接头(其能够关闭)可达到的。通过这样的入口点来给药的缺点是使用了另外的一次性零件，注射器，来用于输送药物。此外，经由装备有插管口的注射器给药带来伤害医护人员的风险以及与一次性注射器处置有关的问题。大部分药物在此是作为推注(Bolus)给药的。但是，还有这样的药物例如诸如铁制剂Venofer，其优选是长时间给药的。在这样的情况中，手工注射是耗时的，这是因为为了进行这个任务，医护人员必须在整个延长的注射时间内驻留。与加药类似的一个问题也出现在抗凝血剂的加入中。在体外，血液倾向于凝结。虽然管式-和盒式套件和透析器的生物相容性持续在改进，但是不加入抗凝血剂时，仍不能防止血液凝结。抗凝血剂例如肝素或者柠檬酸盐的加入在透析治疗中同样是经由体外循环和优选不作为推注，在一定的时间内进行的。为此目的，大部分的透析机包含用于输注抗凝血剂(主要是肝素)的装置。这样的肝素泵通常被构造成自动控制的注射泵。DE3837298公开了在体外循环的低压区域将肝素填充注射的装置，和将肝素被动吸入到体外循环中。US5330425和EP966631公开了具有吹塑静脉滴室的管式套件，在滴室后面的管式套件中和在滴室上具有用于药物的不同注射位置。US4500309公开了将柠檬酸盐溶液输注到体外循环的动脉区域中，和将钙溶液输注到体外循环的静脉区域中。EP532432公开了将替代溶液输注到体外循环中。W087/07159公开了一种用于连接注射瓶的双腔转移块。本发明的一个目标是可以可靠地输注到体外循环中，而无需另外的机械泵。另外，本发明的一个目标是以自动方式直接从市售常规注射瓶输注，而无需转移到注射器中。另一目标是进行小体积药物的输注。所述目标是通过权利要求1的装置来实现的。具有穿刺装置的医学设备，该穿刺装置用于引入到用来存储药物的注射瓶02)中，其具有第一管路(10)和第二管路(11)，其中该第一管路(10)被设计成这样即，当该穿刺装置完全刺入注射瓶中时，该第一管路的一端(17)连通到注射瓶的内腔中，并且它的另一端连接到血液透析机的体外血液循环(19)的管路上，和其中该第二管路(11)被设计成这样即，当该穿刺装置完全刺入注射瓶中时，该第二管路的一端(18)连通到注射瓶的内腔中，并且它的另一端与气体存储器(14)如此相连以便能够经由该第二管路(11)进行通气，和其中在该第一管路(11)中，如此设置阻气元件(12，23)以使得液体能够通过该阻气元件，但气体不能通过该阻气元件。该装置可以用于体外血液循环的不同位置上，来将药物注射瓶的内容物直接引入到体外血液循环中。图1示意性示出血液透析的体外血液循环。图2示意性示出本发明的装置，具有双腔尖针的转移块，其带有插入的注射瓶，和至体外循环的连接。亲水性隔膜布置在第一管路中。图3示意性示出一种备选的本发明的装置，具有双腔尖针的转移块，其带有插入的注射瓶，和至体外循环的连接。球阀布置在该第一管路中。在用于血液透析的体外循环中，血液通常是在动静脉瘘管中从患者体内取出的。在透析器( 之前的体外循环部分称作动脉循环(1)，在透析器之后的体外循环部分称作静脉循环(3，4)。血液传输装置( 通常布置在体外循环的动脉部分中。血液传输装置经常体现为软管卷筒泵(khlauchrollenpump)。在体外血液循环的静脉部分中，主要布置有静脉滴室(6)。静脉滴室用于血液脱气。在体外循环中，特别是在透析器上，少量空气会进入血液中，其汇聚在一起来在血液中形成小的空气气泡，并且不得再次输入，因为空气输注到自然的血液循环中会引起疼痛，并且在最坏的情况中，会导致血栓。因此，在静脉滴室中，这些小的空气气泡被消除。 血液传输装置将血液输送通过体外循环。它在泵前面的循环部分中形成了吸入，而在泵后面的部分中血液通过压力下向前移动。所以，在泵前面的动脉循环中主要是负压，而在泵后面的循环部分中主要是过压。静脉循环中的压力是通过在静脉滴室中测量来确定的。在大部分系统中，体外血液循环全部发生在管式套件或者盒式套件中。这样的套件包含用于连接患者的接头和用于连接透析器的接头。用于诊断测量的滴室和装置同样整合到所述的套件中。这种通用的运行模式也适用于血液过滤和血透，其具有较高的超滤速率，并且用替代溶液来代替一部分从血液中滤出的液体。在本发明的框架中，血液过滤和血透因此在被包括在上位概念血液透析下。在管式套件中，通常还存在着用于药物的注射位置。这里提出了下面的注射位置在血液传输装置之前的动脉血液循环(1)中的注射位置(7)。在静脉滴室之前的静脉血液循环(3)中的注射位置(8)。在静脉滴室之后的静脉血液循环中注射位置(9)。在血液传输装置之前的体外血液循环中的注射位置(大部分处于T-块形式，具有隔片入口，能够关闭的Luer入口，或者两种类型的入口)通常称作动脉加入位置(7)。在血液流量为零时，这个位置上盛行的是大约IOOmbar的轻微过压。在治疗时常用的大约250-500ml/min的血液流量时，在这个位置上是处于大约50-300mbar的负压条件。由于血液传输装置的泵运行的不规律性，发生了压力的明显波动。实际存在的压力还取决于流过插管和管线时的压力降低以及取决于患者接头和取出位置之间的测地线高度差。总体上，体外血液循环中的这个位置适于经由重力输注装置吸入输注溶液或者药物溶液。根据本发明，适于给药在市售常规注射瓶(22)，也即具有带两个管路的穿刺装置的医学设备中的药物。该具有两个管路的穿刺装置可以体现为整合到该医学设备中的2个分别的中空针，插管或者尖针。但是，该穿刺装置优选是双腔尖针。下述的全部实施方案(在其中使用了术语尖针)指的是具有2个分别的穿刺元件的穿刺装置以及作为优选的实施方案的双腔尖针二者。如图1所述，该尖针当用于本发明中时，被完全引入到注射瓶02)中。通常，注射瓶在此是以它的开口朝下来使用的。当两个管路的尖针连通到注射瓶的内腔中时，该尖针是完全引入的。在一种优选的实施方案中，在尖针上提供了接收装置(16)，用于至少部分地接收注射瓶。该接收装置另外有利地如此设计以使得它将注射瓶保持在它的位置上。为此目的，在该接收装置上可以提供棘轮止动销(Rastnase)，其处于注射瓶颈后面，目的是确保注射瓶免于被无意地拆开。理想地，该接收装置另外如此设计以便能够以密封的方式安装上帽。这样的帽目的是在使用之前和之后，以密封的方式封闭入口，来确保尽可能低地被环境污染。体外循环中的注射位置必须满足高的灭菌标准。当尖针完全刺入到注射瓶02)中时，两个管路(10，11)必须连通到注射瓶内部。接收装置的承载表面在此理想的是确保了尖针总是以相同的深度引入到注射瓶中。在一种优选的实施方案中，该医学设备如此设计S卩，仅当注射瓶完全引入到该医学设备中时，阀门才打开第一管路和/或第二管路的流体连接。这样的用于确保注射瓶连接的接收装置是现有技术已知的，例如意大利专利申请T02009A000455公开了一种合适的直ο在一种特别优选的实施方案中，该医学设备如此适配注射瓶的形状和密封该注射瓶的隔片的厚度使得第一管路(10)在一端(17)如此连通到注射瓶中，以使得管路的端部(17)和穿刺隔片之间的距离尽可能小；优选第一管路的端部与隔片之间的距离小于3mm和特别优选小于1mm。第二管路(11)的端部(18)在优选的实施方案中如此连通到注射瓶中，以使得当尖针完全刺入注射瓶时，端部(18)同样位于注射瓶中。在该优选的实施方案中，第二管路的端部(18)与隔片的距离大于第一管路的端部(17)的距离；特别优选的是，该距离大于3mm和特别优选大于6mm。在一种特别优选的实施方案中，第二管路的端部(18)位于注射瓶所包含的液体的液位线以上。在另外一种优选的实施方案中，第一管路的直径在每个点大于第二管路的直径。第一管路(10)的另一端连接到体外血液循环(19)上。以此方式，在注射瓶02)和体外血液循环(19)之间产生了连接，其允许直接将注射瓶的内容物施用到体外循环中。当注射瓶的内容物在动脉加入位置(7)处吸入到体外循环中时，以此方式除去的体积必须被代替。否则，在体外循环的压力条件下，在刚性注射瓶内部将出现负压。当注射瓶内部的压力小于体外循环的压力时，注射瓶内容物向体外循环的流动终止。为了防止这种现象，将第二管路(11)连接到气体存储器(14)上，流入到体外循环中的注射瓶内容物的体积被来自该气体存储器的气体所替代，因此提供了压力平衡。在最简单的情况中，环境空气构成了气体存储器。备选地，该气体存储器可以由气体填充的刚性或者柔性容器组成。在这种情况中，容器优选是柔性的。作为另外一种选择，气体传导管线可以形成该气体存储
ο如果所提供的气体不是消过毒的气体，例如是在环境空气的情况中，理想的是将透气性灭菌过滤器(1 提供到第二管路中。这样的灭菌过滤器是本领域技术人员已知的，并且经常用于医学技术中，用于管路通气，同时保持无菌状态。灭菌过滤器的主要特点在于它们具有这样的孔尺寸或者网眼大小，其不允许微生物通过这种屏障。小于0.3 Mffl的孔尺寸是优选的。在一种优选的实施方案，该灭菌过滤器是疏水性过滤器。具有疏水性过滤材料的疏水性过滤器是含水液体不能润湿的或者弄湿的，并且不允许任何这样的液体通过。以此方式，防止了注射瓶的内容物穿过第二管路。在理想的情况中，气体存储器的气体不应当与注射瓶的内容物反应。因此，例如，推荐的是在易于发生氧化的内容物的情况中，可以提供惰性气体例如诸如来自于该存储器的氮气，来代替空气。该气体存储器应当优选是如此定制的以使得它允许完全排空该注射瓶，即，在常压的情况中，它应当具有与注射瓶等大的或者更大的体积。在注射瓶排空时，注射瓶中的液位下降，直到达到这样的水平，其位于第一管路(10)的端部的开口(17)下面。从此时开始，气体进入第一管路(10)。应避免气体进入到体外循环中。在静脉滴室(6)之前的加入位置(7，8)，避免气体进入是令人期望的。虽然在静脉滴室中确实仍然可能除去气泡，但是体外循环中的气泡仍然会带来复杂性，以及随着时间推移导致了不期望的静脉滴室的液位下降。在静脉滴室之后的加入位置(9)，避免气体进入是必要的，因为不允许气泡注入到患者体内。所以，使用这样的加入位置时，推荐的是在体外循环的加入位置(9)之后还提供气泡检测器。为了防止气体进入体外循环中，在优选的实施方案中，阻气元件是亲水性隔膜(12)，其以气密方式整合到第一管路(10)中。在干态，亲水性隔膜是液体以及气体可通过的。在亲水性隔膜被液体特别是含水液体润湿后，该处于湿态的亲水性隔膜基本上不透过气体。亲水性隔膜快速吸收液体，并且被其浸湿。CWST形成了隔膜亲水性程度的量度，其的测量描述在EP313348中。CWST大于72 dyn/cm的隔膜通常被认为是亲水性的。相应的隔膜可以是织造的或者非织造的多孔结构。该隔膜可以由天然材料，例如诸如棉花，纤维素或者大麻组成，但是优选由亲水性单体的聚合物构成，所述单体为例如诸如乙烯基膦酸，乙烯基磺酸，丙烯酸和甲基丙烯酸，乙烯基吡唆，3-乙烯基吡唆，2-甲基-5-乙烯基吡唆，3-乙基-4-乙烯基吡啶，2，3- 二甲基-5-乙烯基吡啶，N-乙烯基吡咯烷酮，2-乙烯基吡咯烷酮，N-乙烯基吡咯烷和3-乙烯基吡咯烷，2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，乙烯醇，环氧烷和亚烷基二醇。亲水性单体优选在水中的溶解度至少是50g/l。 为了在浸湿态时不透气，孔尺寸必须小于ΙΟΟμπι。小于15 Mm的孔尺寸是优选的，并且小于0. 3 Mffl的孔尺寸是特别优选的，因为在这一量级中可以另外地防止微生物通过所述隔膜。湿态隔膜的不透气性是根据下式，通过气泡压力测试(气泡点)来确定的
Δρ=压力差
σ =液体的表面张力(水=72. 75mN/m)θ=材料的润湿角r=孔半径。为了确保湿态亲水性隔膜的气密性，该隔膜必须进行选择，以使得体外循环的压力和气体存储器的压力之间的实际压力差总是小于根据上式计算的该隔膜的Δρ。在此应当注意的是体外循环中的压力差不是恒定的，而是受泵动作的影响而波动的。除了阻气功能之外，该亲水性隔膜(1 还充当了调节流量的元件。在许多情况中，期望的是药物是在较长的时间内从注射瓶中给药的。该亲水性隔膜是过滤元件，并且形成了流阻，其能够在一定时间内调节流量。该流量在此是作为过滤元件的压力差、过滤面积和孔尺寸的函数来测量的。根据加入位置不同，过滤器元件的平均压力差，过滤面积和孔尺寸可以如此定制以使得药物可以在预定的时间期间内给药。在一种可选择的实施方案中，该阻气元件是球阀0；3)。合适的球阀是本领域技术人员例如从DE^30845中已知的。优选球阀具有圆柱形外壳，其中布置有漂浮在含水液体上的球，以使得它在液体通过过程中漂浮，并且在无液体状态时以气密方式安放在以环形布置在外壳中的阀座上。除了阻气元件(12，23)之外，在该阻气元件的上方和/或下方还可以任选地安装另外的流量调节元件01)。这样的元件(例如处于阀或者夹子的形式)还能够完全地停止所述流动。在优选的实施方案中，当该装置与动脉加入位置(7)连接时，本发明的医学设备具有至少一种处于阻气元件下面的流量调节元件。在另外一种优选的实施方案中，当该装置与静脉加入位置(8，9)连接时，本发明的医学设备具有在阻气元件上方的至少一个流量调节元件。有利的是，紧邻阻气元件(12，23)，可以布置有疏水性隔膜(15)，其不是以液体密封方式布置在第一管路(10)中，而是在第一管路的侧壁上形成了与环境空气的连接，并因此适于第一管路的脱气。这样的疏水性隔膜的存在首先能够有利地帮助在注射瓶的连接紧后面的尖针的第一管路的脱气。其次，存在着这样的可能性，即，在注射瓶内容物中形成了微气泡，其不能通过该亲水性隔膜，在此聚集，并且闭塞了通过亲水性隔膜的流动。布置在亲水性隔膜(1 邻近的疏水性隔膜允许聚集在该亲水性隔膜(1 处的气体脱气。当该阻气元件是球阀时，该疏水性隔膜还可以有利地布置在球阀的外壳中。本发明的医学设备可以作为血液透析管式套件的整合部件来构造。但是，在一种优选的实施方案中，该医学设备是接头，其经由结合位置00)连接到血液透析机的管式套件或者盒式套件上。该结合可以经由刺透隔片的针或者插管来进行。但是，无针结合是优选的，其降低了人员受伤的风险。无针结合方案例如经由Luer连接器的结合是从现有技术例如诸如从EP1673135中已知的。确保了加入位置的无菌性的结合的可能性是特别优选的。除了动脉加入位置(7)之外，另外的加入位置也用于透析技术中。特别地，动脉加入位置不能用于低分子量的药物，因为这些物质是通过布置在动脉加入位置下游的透析器至少部分除去。对于大部分的低分子量药物来说，提供了布置在透析器和静脉滴室之间的加入位置(8)。这种布置提供了抗气泡输注的另外的安全性，该气泡将在下面的滴室中被除去。但是，对于一些药物来说，与环境空气的接触是要严格避免的，不管是为了防止氧化还是由于该药物的毒性。对于这样的药物来说，提供在静脉滴室之后的加入位置(9)。管式套件的静脉循环中的两个加入位置都布置于血液传输装置( 之后。在体外循环中，在该血液传输装置(通常是蠕动泵)之后盛行的是不同于传输装置之前的压力条件。与动脉加入位置(7)相反，在体外循环中，在两个静脉加入位置(8，9)都盛行着相对于环境气氛的过压。为了仍然能确保在静脉加入位置(8，9)处将药物引入到循环中，该注射瓶必须施压，其持续超过在加入位置的体外循环内部的压力。为此，提供了气体存储器，在其中盛行的是相应的气体压力。为了提供具有特定压力的气体存储器，考虑了不同的优选实施方案连接到具有基本恒定的气动压力的外部气体管线，依靠机械泵压力作用到气体容器上，压缩可变形的气体容器，在体积受限的气体容器中通过化学反应来产生气体，例如从EP1673135中已知的。在一种优选的实施方案中，压力作用于其上的气体存储器具有过压阀，目的是防止压力超过临界值。特别地，必须防止与体外循环的压力差超过了这样的值，该值是通过亲水性隔膜的气泡压力而预定的。在另外一种优选的实施方案中，对于气体存储器中的压力进行选择，以使得注射瓶内容物在特定的时间期间内给药，其中压力的增加降低了给药的时间。在几种现代的血液透析机中，已经存在着用于将气动压力引入到管式系统中的装置。通常，静脉滴室(6)中的压力通过压力表来测量，该压力表是经由流体连接与滴室上部区域中的空气垫相连的。通常，气动泵(P)也布置在这种流体连接中，通过其能够将滴室中的液位通过泵入或者泵出空气来调节。在一种特别优选的实施方案中，使用了气动压力源(其已经存在于血液透析机中)，来在气体存储器(14)中产生压力。气体存储器(14)在这种情况中通常简单地流体连接到第二管路(11)上。该气动压力源因此通常是用于将空气引入到静脉滴室中的泵(P)。无论泵(P)是与气体存储器相连还是与静脉滴室相连，都可以通过阀门来进行控制。在另外一种特别优选的实施方案中，在气动压力源与第二管路之间的流体连接中，如此产生的气体存储器中的压力是依靠另外的压力测量装置来测量的。以此方式，通过对比气体存储器的压力与静脉滴室中的压力，可以确定压力差。通过使用泵，能够如此设定气体存储器中的压力即，压力差(考虑了该医学设备的第一管路中的流阻)正好是这样大，这样能够在每单位时间给予特定量的药物。以这种方式，能够以改进的方式来调节一定时间内的给药。另外，因此能够确保该压力差不超过亲水性隔膜的气泡压力。
作为另外一种使用泵(P)的实施方案，可以想到的是放置阀门，其控制泵与气体存储器的连接或者与滴室的连接，这样在泵和压力表之间存在着恒定的流体连接。因此一个压力表能够交替的，而非同时地检测滴室或者气体存储器中的压力。这种实施方案的优点是节省了压力表。在另外一种实施方案中，除了已经存在的泵(P)之外，该血液透析机还具有另外的泵，其控制了气体存储器中的压力。在这种情况中，优选的是气体存储器中的压力进而是依靠压力表来测量的，并且测量了与静脉滴室中的压力之间的压力差。这种布置还可以调节该压力差，由此调节特定时间期间内的给药。在下面给出实施例，其目的是帮助解释本发明，而绝非限制本发明。实施例1
血液透析机的体外循环中的血液流动是通过停止血液传输装置( 来停止的。从本发明的医学设备的具有动脉加入位置(7)的接收装置(16)上除去以消过毒的方式密封的帽。将含有药物的注射瓶插到该医学设备上，以使得双腔尖针完全刺入注射瓶中。打开事先封闭的夹子形式的流量调节元件(21)，其安装在亲水性隔膜下方。在第一管路(10)通过疏水性隔膜(15)脱气的同时，用血液润湿该亲水性隔膜(12)。在该亲水性隔膜刚刚润湿之后，通过在血液传输装置中运行来使得血液继续流动。在将医学设备的第二管路(11)连接到大气压(在这种情况中是环境空气)的气体存储器(14)时，在动脉加入位置(7)处的压力降低到低于大气压。通过压力差Δρ，将注射瓶的内容物转移到体外循环中，并且将注射瓶的体积用环境空气代替。在注射瓶的全部内容物已经转移到体外循环中，并且第一管路(10)的体积也已经被空气代替后，流体穿过亲水性隔膜(1 的流动停止，该隔膜是气体不能通过的。封闭流量调节元件(21)，并且将接收装置(16)盖上灭菌密封的盖子。实施例2
在连续的血液流入血液透析机的体外循环过程中，从本发明的医学设备的接收装置(16)上除去以消过毒的方式密封的帽，该接收装置连接有静脉加入位置(8，9)。将含有药物的注射瓶插到该医学设备上，以使得双腔尖针完全刺入注射瓶中。该医学设备的第二管路(11)连接有气体存储器(14)，该存储器的气动压力总是高于体外循环中静脉加入位置的压力。打开事先封闭的夹子形式的流量调节元件(21)，其安装在亲水性隔膜上方。亲水性隔膜(1 被血液润湿事先通过与体外血液循环连接来进行，同时第一管路(10)通过疏水性隔膜(1 脱气，体外血液循环在此点的压力大于环境压力。通过气体存储器和体外循环在静脉加入位置之间的压力差△ P，将注射瓶的内容物转移到体外循环中，并且将注射瓶的体积用来自气体存储器的气体代替。在注射瓶的全部内容物已经转移到体外循环中并且第一管路(10)的体积也已经被气体代替后，流体穿过亲水性隔膜(1 的流动停止，该隔膜是气体不能通过的。封闭流量调节元件(21)，并且将接收装置(16)盖上灭菌密封的盖子。


提供了一种用于给药的接头，用于连接到血液透析管式套件上，其可以将市售常规的注射瓶(22)直接地连接到体外循环上，避免将空气引入到该循环中。该接头具有两个管路(10，11)。用于给药的管路包含阻气元件(12)。第二管路用于注射瓶的通气。