专利名称：苍耳子鼻炎软胶囊，其制备方法及质量控制方法 鼻炎是一种常见的多发病，采用西药治疗往往指标不治本，容易复发，难以根治，并且毒副作用大。因此，大多数患者更愿意选择中药来治疗。其中疗效比较好的一种治疗鼻炎的中药是苍耳子鼻炎胶囊，该处方记载在《中药成方制剂》第12册57页，“苍耳子鼻炎胶囊”，标准编号WS3-B-2701-97。处方如下 苍耳子浸膏 180g 石膏浸膏粉 1.76g 白芷浸膏粉 62.1g 冰片 30g辛夷花挥发油 4ml 薄荷脑 15g 辛夷花浸膏粉 72.2g 黄芩浸膏粉 25.3g。 制备方法如下以上八味，除辛夷花挥发油外，冰片、薄荷脑与适量淀粉混合，研成细粉，与上述各浸膏粉混合，喷入辛夷花挥发油，充分混匀，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。 其中原料药的制备方法如下 1.黄芩浸膏粉取黄芩加水煎煮二次，滤过，合并滤液，浓缩至适量，用盐酸调pH值至1～2，于80℃保温1小时，静置，滤过，沉淀物用水洗至中性，在60℃烘干，研成细粉，即得。 2.苍耳子浸膏粉取苍耳子粉碎成粗粉，加入乙醇，加热回流二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，加适量水，搅拌，静置后取油层，弃去水液，每1000g油加入5000g淀粉，混匀，低温干燥，研成细粉，即得。 3.辛夷花浸膏粉将辛夷花置挥发油提取器中提取挥发油，将挥发油另器保存，残渣加水煎煮二次，滤过，滤液浓缩至稠膏状，每1000g干膏加500g淀粉，混匀，在80℃以下烘干，研成细粉，即得。 4.白芷浸膏粉将白芷加水煎煮二次，静置，滤过，合并滤液，浓缩至适量，放冷，加乙醇使含醇量达45％，混匀，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，每1000g干膏加500g淀粉，混匀，在80℃以下烘干，研成细粉，即得。 5.石膏浸膏粉将石膏加水煎煮二次，静置，滤过，合并滤液，浓缩，烘干，研成细粉，即得。 该苍耳子鼻炎胶囊具有疏风，清肺热，通鼻窍，止头痛等功效。用于风热型鼻疾，包括急、慢性鼻炎，鼻窦炎，过敏性鼻炎等病症。临床效果较好。
但是，由于处方中含有大量的挥发性成分，在该硬胶囊的制备过程中和保存期间容易损失；且制剂中含有苍耳子浸膏、白芷浸膏粉、辛夷花浸膏粉均有很强的吸湿性，容易造成胶囊内容物的结块，影响药物的溶解，分布、吸收和制剂的稳定性。因此，如何改善该药剂的质量和增加生产效率成为了本领域需要解决的一个技术问题。
另外，该苍耳子鼻炎胶囊的质量控制方法，包括检测其中是否含有黄芩、白芷、辛夷花和苍耳子及冰片。检测方法如下 (1)取本品8g，置250ml磨口锥形瓶中，加稀盐酸100ml，置沸水浴中回流1小时，滤过，滤液用乙醚振摇提取2次，每次50ml(水液备用)，合并乙醚提取液，醚层用水洗至中性，自然挥干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芩对照药材、白芷对照药材各6g，同法分别制成对照药材溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取供试品溶液和黄芩对照溶液各2μl，分别点于同一用0.25mol/L草酸液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯—醋酸乙酯—冰醋酸(821)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。另取供试品溶液和白芷对照药材溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯—醋酸乙酯—冰醋酸(821)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)取[鉴别](1)项下的备用水溶液，用醋酸乙酯提取2次，每次50ml，合并醋酸乙酯提取液，用水洗至中性，将醋酸乙酯提取液回收并浓缩至2ml，作为供试品溶液。另取辛夷花对照药材4g，磨碎，置磨口锥形瓶中，加稀盐酸100ml，置水浴中加热回流1小时，滤过，取滤液，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯—醛酸乙酯—冰醋酸(821)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(3)取本品8g，置锥形瓶中，加10％氢氧化钠液100ml，置水浴上加热1小时，滤过，滤液用醋酸乙酯提取2次，每次50ml，合并醋酸乙酯提取液，用水洗至中性，回收醋酸乙酯并浓缩至2ml，作为供试品溶液。另取苍耳子对照药材6g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯—醋酸乙酯—冰醋酸(1641)为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏5～10分钟。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(4)取本品1粒，倾出内容物，置具塞小锥形瓶中，加乙醚30ml，密闭，室温放置1小时，滤过，将乙醚自然挥干，加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶解。另取冰片对照品，加乙醇制成每1ml含10mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各0.5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-醋酸乙酯(173)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，置105℃加热数分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
所述的质量控制检测只是定性检测，缺少内在的实用可靠的定量质量标准控制。



为了改善苍耳子鼻炎胶囊药剂的质量和增加生产效率，提高产品的质量控制。本发明提供了下述技术方案。
本发明的目的是提供一种苍耳子鼻炎软胶囊，其主要原料药包括苍耳子浸膏粉、石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、冰片、辛夷花挥发油、薄荷脑、辛夷花浸膏粉和黄芩浸膏粉，其特征是所述软胶囊进一步包含辅料聚乙二醇和丙二醇；其中聚乙二醇占原料药总重1-3倍重量、丙二醇占原料药总重0.14-0.28倍重量。优选地，所述的聚乙二醇是聚乙二醇200、400、600或它们的混合物。更优选地，聚乙二醇是聚乙二醇400。
本发明的苍耳子鼻炎软胶囊，其特征是其主要原料药的配比是 苍耳子浸膏粉 30g 石膏浸膏粉 1.76g 白芷浸膏粉 41.4g 冰片 30g 辛夷花挥发油 4ml 薄荷脑 15g 辛夷花浸膏粉 48.1g黄芩浸膏粉 25.3g。
本发明苍耳子鼻炎软胶囊所用原料药均依照《中国药典》2005年版一部中药饮片所载相关品种标准鉴定和前处理。
苍耳子为菊科植物苍耳Xanthium sibiricum Patr.的干燥成熟带总苞的果实。应符合《中国药典》2005年版一部111页苍耳子项下规定。
苍耳子药材中常含有少量的梗、叶等杂质，因此投料前需除去梗、叶等杂质，然后干燥，粉碎成粗粉，收率因粉碎设备和药材质量的差异，一般为95.0～98.0％。
石膏为硫酸盐类矿物硬石膏族石膏，主含含水硫酸钙(CaSO4·2H2O)。应符合《中国药典》2005年版一部63页石膏项下规定。
炮制前需除去泥沙及杂石。投料前洗净，干燥，打碎，除去杂石，粉碎成细粉，收率为96.0～98.5％。
白芷为伞形科植物白芷Angelica dahurica(Fish ex Hoffm.)Benth.Et Hook.f.或杭白芷Angelica dahurica(Fish ex Hoffm.)Benth.Et Hook.f.var.formosana(Boiss)Shan et yuan的干燥根。应符合《中国药典》2005年版一部69页白芷项下规定。
炮制前需出去须根及泥沙，晒干或低温干燥。投料前应除去杂质，分开大小个，略浸，润透，切厚片，干燥，粉碎成粗粉，收率为95.0～9/.0％。
冰片即合成龙脑(Borneolum Syntheticum)，分子式C10H18O，分子量154.25。应符合《中国药典》2005年版一部94页冰片项下规定。
辛夷花本品为木兰科植物望春花Magnolia biondii Pamp.、玉兰Magnolia denudata Desr.或武当玉兰Magnolia sprengeri Pamp.的干燥花蕾。应符合《中国药典》2005年版一部67页辛夷花项下规定。
投料前除去枝梗，阴干，粉碎成粗粉，收率为95.0～98.0％。
薄荷脑本品为薄荷素油中得到的一种饱和的环状醇，英文名MENTHOLUM，分子式C10H20O，分子量156.27。应符合《中国药典》2005年版一部67页薄荷脑项下规定。
黄芩本品为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根。应符合《中国药典》2005年版一部158页黄芩项下规定。
炮制前除去须根及泥沙，晒后撞去粗皮，晒干。投料前除去杂质，置沸水中煮10分钟，取出，闷透，切薄片，干燥；或蒸半小时，取出，切薄片，干燥(注意避免曝晒)，切片收率为96.0～98.0％。
用下列方法制备本发明苍耳子软胶囊所需要的原料药 1.黄芩浸膏粉 取黄芩饮片，加入8-12倍水煎煮2次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，用盐酸调pH值至1～2，保温，静置，滤过，沉淀物用水洗至中性，烘干，研成细粉，即得。
2.苍耳子浸膏 取苍耳子粉碎成粗粉，加入8-12倍量乙醇，加热回流2次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，加适量水，搅拌，静置后取油层，即得。
3.辛夷花挥发油及浸膏粉 取辛夷，粉碎成粗粉，置挥发油提取器中，加水，水蒸气蒸馏法提取挥发油1-8小时，收集挥发油另器保存；水煎液滤过；残渣加水，煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至稠膏状，真空干燥，即得。
4.白芷浸膏粉 取白芷，粉碎成最粗粉，加8-12倍量水煎煮2次，每次0.5-2小时，静置，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.35，放冷，加乙醇使含醇量达45％，混匀，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，真空干燥，即得。
5.石膏浸膏粉 取石膏细粉，加入8-12倍量水煎煮2次，每次1-2小时，静置，滤过，合并滤液，浓缩，烘干，研成细粉，即得。
本发明的另一目的是提供制备苍耳子鼻炎软胶囊的方法该方法包括下列步骤 1)称取主要原料药苍耳子浸膏粉、石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、冰片、辛夷花挥发油、薄荷脑、辛夷花浸膏粉、黄芩浸膏粉、及辅料聚乙二醇和丙二醇； 2)以上八味，辛夷花挥发油，冰片、薄荷脑混合均匀，备用；将上述各浸膏粉混合，充分混匀，加入聚乙二醇、丙二醇，搅拌溶解，加入上述挥发油混合物，压制成软胶囊。
本发明的另一目的是提供一种苍耳子鼻炎软胶囊的质量控制方法，其特征在于利用气相色谱法定量测定软胶囊内容物中薄荷醇、异龙脑和龙脑的含量。优选地，薄荷醇的含量不低于原料药薄荷脑重量的0.083％，异龙脑和龙脑的总含量不低于原料药冰片总重的0.083％。
本发明的另一目的是提供一种苍耳子鼻炎软胶囊的质量控制方法，其特征在于还包括用常规方法定性检测软胶囊内容物中黄芩、白芷、苍耳子、辛夷花中至少一种。
本发明的苍耳子鼻炎软胶囊的质量控制方法，其特征在于通过聚酰胺薄层法定性测量软胶囊内容物中的黄芩苷含量。
本发明的苍耳子鼻炎软胶囊的质量控制方法，其特征在于所述的定性检测辛夷花的方法是硅胶G薄层定性方法。
本发明的苍耳子鼻炎软胶囊的质量控制方法，其特征在于所述的硅胶G薄层定性方法中，所使用的展开剂是51的三氯甲烷-乙醚。
本发明的苍耳子鼻炎软胶囊的质量控制方法，其特征在于所述的定性检测苍耳子的方法中，苍耳子检测溶液的制备包括下列步骤取出软胶囊内容物加氢氧化钠，水浴上加热，滤过，用盐酸将滤液调至酸性，用醋酸乙酯提取，用水洗至中性，回收醋酸乙酯并浓缩。
通过使用现有技术中苍耳子鼻炎胶囊中主要药物原料和本发明研制的特定辅料聚乙二醇和丙二醇组合而制成的苍耳子鼻炎软胶囊可以有效改进原药品的质量。本发明的苍耳子鼻炎软胶囊内容物中，黄芩、辛夷、白芷、石膏等均采用水煎煮的方法提取浸膏，这些浸膏难溶于植物油中，因此我们采用聚乙二醇为分散剂，以提高浸膏的溶解能力，也可以最大程度地保存胶囊中的挥发性成分。因软胶囊囊皮中含有相当量的甘油，甘油的吸水性较强，容易造成囊皮脱水，造成内容物增多，产生胀皮的现象，采用丙二醇可以较好地解决此问题，故在制剂生产中添加丙二醇。
本发明的苍耳子鼻炎软胶囊的内容物中含有挥发性成份薄荷醇、异龙脑和龙脑，其的含量可以影响到药物的质量，甚至疗效，通过本发明的质量控制方法，定量控制药物中该挥发性成份的含量，可以显著地控制产品的质量和疗效。
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的内容，下面对本发明苍耳子鼻炎软胶囊、其制备方法及质量控制方法进行详细的说明。



实验方法取不同粉碎度的黄芩药材100克，置圆底烧瓶中，加入规定量的水，按规定的提取时间回流提取，趁热过滤；残渣加入规定量的水，按规定的提取时间回流提取，滤过，合并滤液，测定体积，精密吸取一定体积，置蒸发皿中，水浴蒸干，置烘箱烘至恒重，计算干浸膏得率，结果见表2及表3。
表2 正交实验表及结果
表3 方差分析表
结果表明因素C即溶剂体积对浸膏得量具有显著性影响，其次是提取时间，药材的粉碎度影响最小。直观分析确定优化提取方法为C2B2A1，即取黄芩饮片，加入12倍水提取2次，每次3小时。
在原方法中采用了酸沉方法制备黄芩浸膏，该制备方法是目前生产黄芩浸膏中最常采用的制备方法之一，具有生产方法简单、质量稳定等优点。我们采用上述优化提取方法进行提取，考察了酸沉方法的收率。结果如下 取黄芩饮片300g，置圆底烧瓶中，加入12倍量的去离子水，回流提取3小时，滤过，残渣加入12倍量去离子水回流提取3小时，滤过，合并滤液，共得黄芩提取液6300ml，将上述提取液分成3等份，每份2100ml，置烧杯中，分别加入盐酸溶液调pH值为1.0，1.5，2.0，在80℃温度下保温1小时，静置至室温，滤过，沉淀用去离子水洗至中性，抽干，然后置60℃烘箱中烘干，称重。结果见表4。
表4 黄芩提取液酸沉方法
结果表明，酸沉pH值对浸膏收率有一定的影响，其中pH2.0时收率最高，但仍在原方法条件范围内，可以不予调整。
2、苍耳子提取方法 苍耳子原提取方法中规定了苍耳子的粉碎度、提取溶剂、提取次数，但没有明确的提取溶剂的体积和提取时间，因此我们分别单因素考察了溶剂体积和提取时间。
提取时间的考察 我们设置1、2和3小时等3个提取时间。
实验方法取苍耳子粉碎成粗粉各100克，共称3份，分别加入规定量乙醇，按规定的提取时间加热回流2次，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇，加适量水，搅拌，静置后取油层，称重。结果见表5。
表5 不同提取时间对苍耳子提取率的影响
结果表明不同提取时间对苍耳子浸膏的影响以3小时最高，达8.5克，其次是2小时，1小时最低，只有7.6克。从提取效果看，3小时仅比2小时只提高1.2％，因此从降低能耗，减少制剂方法周期，提高工作效率方面权衡，拟选择提取时间为2小时。
提取溶剂用量的考察 我们设置8倍、10倍和12倍3个溶剂体积。
实验方法取苍耳子粉碎成粗粉各100克，共称3份，分别加入不同倍量的乙醇，加热回流2次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，加适量水，搅拌，静置后取油层，称重。结果见表6。
表6 不同溶剂体积对苍耳子提取率的影响
结果表明不同溶剂体积对苍耳子浸膏的影响以12倍量最高，达9.8克，其次是10倍量，8倍量最低，只有6.4克。12倍量比10倍量仅增加2.3％，因此从减低损耗和节约成本角度出发，选择10倍量溶剂为提取体积。
通过对影响苍耳子提取效率的不同提取时间和不同溶剂体积的考察，确定苍耳子提取的最佳方法为取苍耳子粉碎成粗粉，加入10倍量乙醇，加热回流2次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，加适量水，搅拌，静置后取油层，即得。
3、辛夷花挥发油提取方法 原胶囊剂标准中没有辛夷花挥发油提取方法参数，因此我们对影响挥发油提取的药材粉碎度和提取时间进行了考察。粉碎度考察破碎和粗粉2个粉碎度，提取时间分别考察1、2、4、6、8小时等5个提取时间。
实验方法取规定取破碎及粗粉的辛夷样品各100克，置挥发油提取器(1.0以上)中，加入8倍量水，提取挥发油，分别测定提取1，2，4，6，8小时所得的挥发油量，结果见表7。
表7 辛夷挥发油提取实验结果
结果表明辛夷粉碎成粗粉，加入8倍量水，提取8小时，挥发油所得量最高，达1.72mL，因此确定该提取方法为最佳提取方法。
4、辛夷花浸膏的提取方法 因辛夷提取挥发油时间达8小时，辛夷粗粉已经基本上煮透，因此提取浸膏采用8倍量水提取2次，每次1小时的提取方法。方法如下取辛夷，粉碎成粗粉，置挥发油提取器中，加入8倍量水提取8小时，将挥发油另器保存，滤过；残渣加水8倍量，煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至稠膏状，真空干燥，即得。
5、白芷提取方法 原胶囊剂标准提取方法中仅明确了煎煮次数，因此我们考察了白芷提取的药材粉碎度，提取时间和提取溶剂体积，每个因素考察3个水平。因素水平表见表8。
表8 白芷提取方法的正交设计因素水平表
实验方法取不同粉碎度的白芷药材100克，置圆底烧瓶中，加入规定量的水，按规定的提取时间提取2次，静置，过滤；合并滤液，测定体积，精密吸取一定体积，置蒸发皿中，水浴蒸干，置烘箱烘至恒重，计算干浸膏得率，结果见表9及表10。
表9 正交实验表及结果

表10 方差分析表
结果表明提取溶剂体积、粉碎度和提取时间对白芷提取量均具有显著性差异，其中溶剂体积影响最大，其次是提取时间和粉碎度，优化提取方法为C3B3A2。结合直观分析确定优化提取方法为取白芷，粉碎成最粗粉，加12倍量水煎煮2次，每次2小时，静置，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.20～1.25(50℃，放冷，加乙醇使含醇量达45％，混匀，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，真空干燥，即得。
白芷醇沉方法原方法中明确了醇沉浓度45％，醇沉时间(过夜，即约12小时)，没有明确药液的浓缩密度，因此我们对药液浓缩密度进行考察。考察密度见下表11 表11 白芷提取方法的药液浓缩密度考察范围
实验方法取白芷最粗粉100克，置圆底烧瓶中，加入12倍量的水，按2小时提取2次，静置，过滤；合并滤液，浓缩至相对密度。放冷，分别加乙醇使含醇量达45％，静止过夜。醇沉，过滤，浓缩，真空干燥。计算干浸膏量，结果见表12。
表12 白芷浓缩密度实验结果
结果表明白芷提取液浓缩至相对密度1.10～1.15(50℃)和1.20～1.25(50℃)时，醇沉后所得干膏量较大，且二者相差不大；而浓缩至相对密度1.30～1.35(50℃)醇沉，沉淀损失较大.因此，综合以上情况，结合生产实际中节约成本原则，我们确定白芷提取液浓缩至1.20～1.25(50℃)时进行醇沉为最佳。
6、石膏浸膏的提取方法 原提取方法中规定了石膏浸膏的提取次数，因此我们对影响石膏浸出物的粉碎度、提取时间、溶剂体积进行了研究，每个因素设计2个水平。因素水平表见表13。
表13 石膏提取方法的正交设计因素水平表
实验方法取不同粉碎度的石膏药材100克，置圆底烧瓶中，加入规定量的水，按规定的提取时间提取2次，静置，过滤；合并滤液，测定体积，精密吸取一定体积，置蒸发皿中，水浴蒸干，置烘箱烘至恒重，计算干浸膏得率，结果见表14及15。
表14 正交实验表及结果

表15 方差分析表
结果表明影响石膏浸出物提取量的主要因素为石膏药材的粉碎度和溶剂体积，均具有显著性差异，提取时间对提取率的影响较小。在粉碎度中，以细粉的提取效率最高。通过直观分析和方差分析，优化提取方法为A2C2B1。即取石膏细粉，加入12倍量水煎煮二次，每次1小时，静置，滤过，合并滤液，浓缩，烘干，研成细粉，即得。
实施例1、制备苍耳子鼻炎软胶囊 称取苍耳子浸膏30g，石膏浸膏粉1.76g，白芷浸膏粉41.4g，辛夷花浸膏粉48.1g，黄芩浸膏粉25.3g，混合均匀，加入300g聚乙二醇400和丙二醇27.5g，搅拌混合溶解，备用。另取冰片30g，辛夷花挥发油4ml，薄荷脑15g，混合均匀，加入上述聚乙二醇400混合物中，混合，补充聚乙二醇400至总重量为550g，过胶体磨，在滚筒式成型机中成型3小时，成型条件是温度27℃，相对湿度20％，然后用95％的乙醇洗丸、然后置晾盘中晾放干燥24小时，干燥条件26℃，湿度20％，制成0.55g/粒的软胶囊，即得。
实施例2、制备苍耳子鼻炎软胶囊 称取苍耳子浸膏30g，石膏浸膏粉1.76g，白芷浸膏粉41.4g，辛夷花浸膏粉48.1g，黄芩浸膏粉25.3g，混合均匀，加入185g聚乙二醇400和丙二醇27.5g，搅拌混合溶解，备用。另取冰片30g，辛夷花挥发油4ml，薄荷脑15g，混合均匀，加入上述聚乙二醇400混合物中，混合，补充聚乙二醇400至总重量为450g，过胶体磨，在滚筒式成型机中成型3小时，成型条件是温度27℃，相对湿度20％，然后用95％的乙醇洗丸、然后置晾盘中晾放干燥24小时，干燥条件26℃，湿度20％，压制成0.45g/粒的软胶囊，即得。
实施例3、制备苍耳子鼻炎软胶囊 称取苍耳子浸膏30g，石膏浸膏粉1.76g，白芷浸膏粉41.4g，辛夷花浸膏粉48.1g，黄芩浸膏粉25.3g，混合均匀，加入500g聚乙二醇400和丙二醇54g搅拌混合溶解，备用。另取冰片30g，辛夷花挥发油4ml，薄荷脑15g，混合均匀，加入上述聚乙二醇400混合物中，混合，补充聚乙二醇400至总重量为830g，过胶体磨，在滚筒式成型机中成型3小时，成型条件是温度27℃，相对湿度20％，然后用95％的乙醇洗丸、然后置晾盘中晾放干燥24小时，干燥条件26℃，湿度20％，压制成0.83g/粒的软胶囊，即得。
实施例4、制备苍耳子鼻炎软胶囊 称取苍耳子浸膏30g，石膏浸膏粉1.76g，白芷浸膏粉41.4g，辛夷花浸膏粉48.1g，黄芩浸膏粉25.3g，混合均匀，加入300g聚乙二醇200和丙二醇27.5g，搅拌混合溶解，备用。另取冰片30g，辛夷花挥发油4ml，薄荷脑15g，混合均匀，加入上述聚乙二醇200混合物中，混合，补充聚乙二醇200至总重量为550g，过胶体磨，在滚筒式成型机中成型3小时，成型条件是温度27℃，相对湿度20％，然后用95％的乙醇洗丸、然后置晾盘中晾放干燥24小时，干燥条件26℃，湿度20％，压制成0.55g/粒的软胶囊，即得。
实施例5、制备苍耳子鼻炎软胶囊 称取苍耳子浸膏30g，石膏浸膏粉1.76g，白芷浸膏粉41.4g，辛夷花浸膏粉48.1g，黄芩浸膏粉25.3g，混合均匀，加入300g聚乙二醇600和丙二醇27.5g，搅拌混合溶解，备用。另取冰片30g，辛夷花挥发油4ml，薄荷脑15g，混合均匀，加入上述聚乙二醇600混合物中，混合，补充聚乙二醇600至总重量为550g，过胶体磨，在滚筒式成型机中成型3小时，成型条件是温度27℃，相对湿度20％，然后用95％的乙醇洗丸、然后置晾盘中晾放干燥24小时，干燥条件26℃，湿度20％，压制成0.55g/粒的软胶囊，即得。
实施例6、制备苍耳子鼻炎软胶囊 称取苍耳子浸膏30g，石膏浸膏粉1.76g，白芷浸膏粉41.4g，辛夷花浸膏粉48.1g，黄芩浸膏粉25.3g，混合均匀，依次加入各100g聚乙二醇200、400和600和丙二醇27.5g，搅拌混合溶解，备用。另取冰片30g，辛夷花挥发油4ml，薄荷脑15g，混合均匀，加入上述聚乙二醇混合物中，混合，补充聚乙二醇400至总重量为550g，过胶体磨，在滚筒式成型机中成型3小时，成型条件是温度27℃，相对湿度20％，然后用95％的乙醇洗丸、然后置晾盘中晾放干燥24小时，干燥条件26℃，湿度20％，压制成0.55g/粒的软胶囊，即得。
实施例7、苍耳子鼻炎软胶囊制剂的观察试验 取实施例1-6的苍耳子鼻炎软胶囊内容物，分别置于试管中，观察内容物的外观性状。
结果表明，采用聚乙二醇200、400、600和它们的混合物为分散剂制备的软胶囊内容物，大部分浸膏均可以溶解在聚乙二醇200、400、600和它们混合物中，内容物为透明溶液。
取实施例1-6的苍耳子鼻炎软胶囊内容物各5ml，分别置10ml离心管中，在2000转/分钟的转速下离心30分钟，取出，观察有无沉淀。
结果表明在上述试验条件下，未见有沉淀现象，说明内容物中少量的未溶解浸膏颗粒粒度很小，很稳定，可以均匀地悬浮在分散剂中。
取实施例1-6的苍耳子鼻炎软胶囊内容物各1.0g，分别至试管中，加入5ml水，振摇，内容物可以迅速分散到水中。
结果表明采用聚乙二醇200、400、600和它们的混合物为分散剂将浸膏粉和挥发油较好的分散溶解在其中，且溶解度良好，基本上为透明溶液，具有良好的稳定性。
实施例8、苍耳子鼻炎软胶囊制剂的外观观察 取实施例1-6的苍耳子鼻炎软胶囊保存3个月观察，没有发现囊皮脱水，胀皮的现象，证据本发明的辅料组合完全解决了软胶囊可能出现的问题。
实施例9、对实施例1-6的苍耳子鼻炎软胶囊进行定性和定量检测的质量控制 一、仪器与试药 实施例1-6的苍耳子鼻炎软胶囊 白芷对照药材，购于中国药品生物制品检定所，批号0945-200204。
辛夷对照药材，购于中国药品生物制品检定所，批号1079-0301。
苍耳子对照药材，购于中国药品生物制品检定所，批号1168-0301。
黄芩苷对照品，含量测定用，购于中国药品生物制品检定所，批号715-200211。
薄荷醇，含量测定用，购于中国药品生物制品检定所，批号0916-9204。
龙脑，含量测定用，购于中国药品生物制品检定所，批号110881-200203。
异龙脑，含量测定用，购于中国药品生物制品检定所，批号111512-200201。
气相色谱仪SP-2100型，检测器FID，GC2010色谱工作站，北京分析仪器厂。
色谱柱(聚乙二醇(PEG)-20M为固定相，涂布浓度为10％)。
紫外灯(江苏海门市其林医用仪器厂型号ZF-1)。
乙酸乙酯(分析纯，批号20050715，北京化工厂)。
甲醇(分析纯，批号20050511，北京化工厂)。
硅胶G薄层层析板(青岛海洋化工)。
聚酰胺层析薄膜(浙江台州路桥四甲生化塑料厂)。
冰醋酸(分析纯，批号20050210，北京化工厂)。
甲苯(分析纯，批号20050124，北京化工厂)。
乙醚(分析纯，批号20050611，北京化工厂)。
氯仿(分析纯，批号20050104，北京化工厂)。
盐酸(分析纯，批号20050302，北京化工厂)。
氢氧化钠(分析纯，批号20050315，北京化工厂)。
三氯化铁(分析纯，批号20031202，天津市福晨化学试剂厂)。
碘(分析纯，批号20050325，北京化工厂)。
二、方法与结果 1.性状 本品为软胶囊剂，内容物为棕褐色的液体；气香，味辛、凉。
2、定性鉴别/检测 原质量标准中收载了黄芩、白芷、辛夷、苍耳子的薄层鉴别研究。通过实验，原质量标准中白芷的薄层鉴别结果明显、斑点清楚、易重复，因此在制订本标准时给与保留。黄芩、辛夷和苍耳子的薄层鉴别按原质量标准未能得到重现，且操作步骤繁琐、重复性差，因此对该部分进行了研究和修订。根据文献(张玮，沈妙法.牛黄解毒片中黄芩苷的聚酰胺薄膜色谱法鉴别.广东药学，2002年，第12卷，第1期，第21页)，黄芩苷的薄层鉴别采用了聚酰胺薄层鉴别；辛夷的薄层鉴别参照2005版中国药典一部辛夷鉴别项下改进了展开剂，改进后其斑点清晰，重复性好；苍耳子薄层鉴别改进了原来的提取方法，经过改进的鉴别方法，其斑点清楚、重现性好。
2.1白芷的薄层鉴别 白芷供试品溶液的制备取实施例1-6的苍耳子鼻炎软胶囊各20粒，取出内容物，分别置250mL磨口锥形瓶中，加稀盐酸100mL，置沸水浴中回流1小时，滤过，滤液用乙醚振摇提取2次，每次50mL，弃去乙醚提取液。水溶液用乙酸乙酯提取2次，每次50mL，合并乙酸乙酯提取液，用水洗至中性，将乙酸乙酯提取液回收并浓缩至2mL，作为供试品溶液。
白芷对照药材溶液的制备白芷对照药材(批号0945-200204)6g，磨碎，置磨口锥形瓶中，加稀盐酸100mL，置水浴中加热回流1小时，滤过，取滤液，同供试品溶液制备方法制成白芷对照药材溶液。
阴性对照溶液的制备按处方称取除白芷外的药材，依据生产工艺制备空白样品，称取11.0g，按供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液。
分别吸取上述8种溶液各4μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯—乙酸乙酯—冰醋酸(831)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。
结论供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。阴性对照溶液无干扰。
2.2 辛夷花的鉴别 辛夷供试品溶液的制备取实施例1-6的苍耳子鼻炎软胶囊各20粒，取出内容物，分别置250mL磨口锥形瓶中，加稀盐酸100mL，置沸水浴中回流1小时，滤过，滤液用乙醚振摇提取2次，每次50mL，弃去乙醚提取液。水溶液用乙酸乙酯提取2次，每次50mL，合并乙酸乙酯提取液，用水洗至中性，将乙酸乙酯提取液回收并浓缩至2mL，作为供试品溶液。
辛夷对照药材溶液的制备辛夷对照药材(批号1079-0301)4g，磨碎，置磨口锥形瓶中，加稀盐酸100mL，置水浴中加热回流1小时，滤过，取滤液，同供试品溶液制备方法制成辛夷对照药材溶液。
阴性对照溶液的制备按处方称取除辛夷外的药材，依据生产工艺制备空白样品，称取11.0g，按供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液。
分别吸取上述8种溶液各10μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷—乙醚(5:1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。
结论供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。阴性对照溶液无干扰。
2.3 苍耳子的鉴别 苍耳子供试品溶液的制备取实施例1-6的苍耳子鼻炎软胶囊各20粒，取出内容物，分别置锥形瓶中，加10％氢氧化钠液100mL，置水浴上加热1小时，滤过，滤液用盐酸调至酸性，用乙酸乙酯提取2次，每次50mL，合并乙酸乙酯提取液，用水洗至中性，回收乙酸乙酯并浓缩至2mL，作为供试品溶液。
苍耳子对照药材溶液的制备苍耳子对照药材(批号1168-0301)6g，加10％氢氧化钠液100mL，置水浴上加热1小时，滤过，滤液用稀盐酸调至酸性，用乙酸乙酯提取2次，每次50mL，合并乙酸乙酯提取液，用水洗至中性，回收乙酸乙酯并浓缩至2mL，制成苍耳子对照药材溶液。
阴性对照溶液的制备按处方称取除苍耳子外的药材，依据生产工艺制备空白样品，称取11.0g，按供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液。
分别吸取上述8种溶液各5μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯—乙酸乙酯—冰醋酸(1641)为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏至斑点清晰。
结论供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。阴性对照溶液无干扰。
2.4 黄芩苷的鉴别 供试品溶液的制备取实施例1-6的苍耳子鼻炎软胶囊各1粒，取出内容物，分别加甲醇10mL振摇溶解，滤过，滤液作为供试品溶液。
黄芩苷对照品溶液的制备取黄芩苷(含量测定用，批号715-200211)对照品，加甲醇制成每毫升含1毫克的溶液，作为黄芩苷对照品溶液。
阴性对照溶液的制备按处方称取除黄芩外的药材，依据生产工艺制备空白样品，称取0.55g，按供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液。
吸取上述8种溶液各5μL，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以30％醋酸溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷1％三氯化铁乙醇溶液。
结论供试品色谱中，在与对照品溶液色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。阴性对照溶液无干扰。
3.检查 本品为软胶囊剂，应符合中国药典2005年版一部附录IL胶囊剂项下的有关规定。
3.1 装量差异、崩解时限、微生物限度检查 根据药典规定，对本品三批样品装量差异、崩解时限、微生物限度进行了检查，装量差异、崩解时限、微生物限度均在合格范围。试验及结果见表15。
表15 检查结果表
上述试验表明，本品的装量差异、崩解时限和微生物限度均符合要求。
3.2 重金属、砷盐检查 重金属检查照中国药典2005年版一部附录IXE重金属检查法第二法操作。结果表明，本实施例1-6所制得的软胶囊的重金属含量均小于10ppm。
砷盐检查照中国药典2005年版一部附录IXF砷盐检查法第一法操作。结果表明，本实施例1-5所制得的软胶囊的砷盐含量均小于2ppm。
表16 重金属、砷盐含量检查结果
4..含量测定 冰片和薄荷脑是苍耳子鼻炎软胶囊中挥发性成分，冰片的主要成分为异龙脑、龙脑。薄荷脑的主要成分为薄荷醇，为有效的控制产品质量，我们拟测定成品中冰片和薄荷脑的含量作为制剂含量测定的指标，采用气相色谱法进行测定，并对其测定方法进行了研究。
4.1 色谱条件的确定及系统适用性试验 我们参考2005版中国药典一部冰片含量测定项及相关文献(屠婕红，盛静，田秀兰。牛黄解毒片中冰片的含量测定.中国医院药学杂，2006年，第26卷，第1期，第108-109页.Chin Hosp Pharm J，2006Jan，Vol 26，No.1，P108-109)中的GC测定法，实验考察确定了同时测定苍耳子鼻炎软胶囊中龙脑、异龙脑及薄荷醇的GC测定色谱条件。
气相色谱仪SP-2100型，FID检测器，GC2100色谱工作站，北京分析仪器厂； 色谱柱聚乙二醇(PEG)-20M为固定相，涂布浓度为10％； 色谱条件柱箱温度150℃(恒温)， 进样口温度200℃； 检测器FID(200℃)； 载气为N2；流量30mL/min； 直接进样，进样量1μL。
空白辅料不干扰样品测定。待侧成分保留时间分别为6、7分钟左右，因此该色谱条件适用于苍耳子鼻炎软胶囊。
稳定性试验 取实施例1制得的苍耳子鼻炎软胶囊10粒，取出内容物，混合均匀，精密称取550mg，置10mL量瓶中，加入乙酸乙酯8mL，超声提取20min，取出放至室温，加乙酸乙酯稀释至刻度，滤过，取续滤液，注入气相色谱仪中，进样量1μL测定，然后分别于0、1、2、4、8小时测定。结果见表17。
表17 供试品稳定性试验数据(n＝5)

结论薄荷醇、异龙脑和龙脑的稳定性数据RSD(％)均小于3，本品在8小时基本稳定。
实施例2-6的软胶囊也进行了相应的试验，结果相似。
重现性试验 分别取实施例1的苍耳子鼻炎软胶囊20粒，共五份，取出内容物，混合均匀，分别精密称取550mg，置10mL量瓶中，加入乙酸乙酯8mL，超声提取20min，取出放至室温，加乙酸乙酯稀释至刻度，滤过，取续滤液，每样品在相同色谱条件下连续进样三次，进样量1μL，测定色谱峰的面积，分别计算五份样品中薄荷醇、异龙脑与龙脑的含量RSD(％)以考察重现性。测定结果见表18和表19。
表18 重现性试验结果(n＝5)

表19 重现性试验结果(n＝5)
结论薄荷醇、异龙脑和龙脑的含量测定重现性RSD(％)均小于2，该测定方法重现性良好。
含量测定 对照品溶液的制备精密称取薄荷醇对照品15mg、异龙脑对照品10mg、龙脑对照品20mg，置10mL量瓶中，加乙酸乙酯使溶解，并稀释至刻度，摇匀即得混合对照品溶液。
供试品溶液的制备分别取实施例1、4、5所制得的苍耳子鼻炎软胶囊20粒，取出内容物，混合均匀，分别精密称取550mg，置10mL量瓶中，加入乙酸乙酯8mL，超声提取30min，取出放至室温，补充乙酸乙酯至刻度，摇匀，静置，吸取溶液滤过，即得。
测定法分别精密量取上述供试品溶液和对照品溶液各1μL注入气相色谱仪，测定，计算即得。结果见表20。
表20 样品中薄荷醇、龙脑、异龙脑的含量测定
结果表明薄荷醇的含量范围在14.16～14.74mg/粒，龙脑的含量范围在17.62～18.33mg/粒，异龙脑的含量范围在11.48～11.88mg/粒之间。考虑到制剂生产、贮藏等因素，我们暂规定本品每粒含冰片以异龙脑(C10H18O)、龙脑(C10H18O)计不应低于25mg，薄荷脑以薄荷醇计不应低于12.5mg。即，薄荷醇的含量不低于原料药薄荷脑重量的0.083％，异龙脑和龙脑的总含量不低于原料药冰片总重的0.083％。
本发明药物治疗效果的临床统计资料 1、病例选择选择 具有明显鼻阻，流涕、头痛、嗅觉障碍及鼻塞、多脓涕、头痛、鼻黏膜充血，经耳鼻喉科确诊为急慢性鼻炎和鼻窦炎患者150例。
2、疗效标准 急慢性鼻炎 痊愈鼻通气正常，鼻黏性分泌物消失，嗅觉正常，头痛小时。
有效鼻通气基本正常，鼻黏性分泌物明显减少，嗅觉基本正常，头痛减轻，鼻黏膜轻微充血，中鼻道内少量分泌物。
无效治疗前后无改变。
急慢性鼻窦炎 痊愈鼻塞、流脓涕、头痛消失，鼻黏膜正常，中鼻道内无脓性分泌物，鼻窦相应区无压胀感。
有效鼻塞、流脓涕、头痛减轻，鼻黏膜轻微充血，中鼻道内少量分泌物。
无效治疗前后症状无改变。
3、治疗方法及分组 治疗组 本发明软胶囊剂I如实施例1方法所制备并检测，口服。一次2粒，一日3次； 本发明软胶囊剂II如实施例6方法所制备并检测，口服。一次2粒，一日3次； 对照组苍耳子鼻炎胶囊，用法用量口服，一次2粒，一日3次。
4、结果 治疗组与对照组治疗鼻炎、鼻窦炎疗效，见表21及表22 表21.治疗组与对照组治疗鼻炎疗效比较
与对照组比较＊P<0.05 表22.治疗组与对照组治疗鼻窦炎疗效比较

与对照组比较＊P<0.05。


本发明公开了一种苍耳子鼻炎软胶囊，其主要原料药包括苍耳子浸膏粉、石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、冰片、辛夷花挥发油、薄荷脑、辛夷花浸膏粉和黄芩浸膏粉，其特征是所述软胶囊进一步包含辅料聚乙二醇和丙二醇。本发明也公开了该软胶囊的制备方法及质量控制方法。本发明可以改善苍耳子鼻炎胶囊药剂的质量，及对该软胶囊进行定性定量的质量控制。