专利名称：用于加热磁性材料的装置和方法从WO 2004/018039A1知道这一种类的装置，其特别描述了一种用于通过改变磁性或可磁化物质的磁化来局部加热对象的靶标区域的系统和方法。生成磁场，使得其磁场强度在空间中以这样的方式变化，即在靶标区域(也被称为作用区域)中形成具有低磁场强度的第一子区和围绕该第一子区且具有较高磁场强度的第二子区。随后，以给定频率在使得粒子由于磁化强度的频率变化被加热到所需温度的持续时间内改变两个子区在靶标区域中的空间位置。从《Nature》第435 卷第 1214-1217 页(2005)中的由 Gleich,B.和 Weizenecker, J.发表的"Tomographic imaging using the nonlinear response of magnetic particles”知道所谓的磁性粒子成像(MPI)装置和方法。在所公开的文本中描述的用于磁性粒子成像(MPI)的装置和方法利用了小磁性粒子的非线性磁化曲线。记录依赖于检查区中的磁化强度的信号，所述磁化已经受到子区的空间位置的位移影响，且从这些信号中提取出与磁性粒子在检查区中的空间分布有关的信息，从而形成检查区的图像。这样的装置具有以下优点其可被用于以非破坏性的方式检查任意检查对象(例如人体)，且不带来任何伤害，同时在靠近和远离检查对象的表面地方都具有高空间分辨率。若干材料能够在MPI中给出好的信号，例如Resovist Q为了使磁性粒子对ac磁场反应，不同机制可以是可靠的(1)在单畴粒子情况下的尼尔(N6el)旋转，( 几何布朗 (Brownian)旋转，以及(3)对于多畴粒子的畴壁移动。对于MPI，磁性粒子最适合于尼尔旋转，这允许对外部场的快速响应，从而使得非线性磁化响应能够在许多谐波下进行分析。磁热疗表示在局部温度超过42-45°C的窗口的情况下可导致肿瘤细胞凋亡(热消融)的局部加热效应。组合其他癌症处置疗法(例如短距离放疗)，局部适度加热可提升该组合方法的功效。局部加热可由于在肿瘤细胞中或者在肿瘤细胞邻近中存在磁性纳米粒子而实现。通常在肿瘤内施予磁性纳米粒子。
本发明的一个目的为提供一种用于加热位于作用区域内的内切球的中心区域中的磁性材料的装置及其对应的方法，所述装置和方法提供被高度聚焦在待加热的中心区域上的优化的加热条件。在本发明的第一方面，提供一种用于加热位于作用区域内的内切球的中心区域中的磁性材料的装置，所述装置包括-选择器件，用于生成其磁场强度具有空间图案的磁选择场，从而使得在所述作用区域中形成具有低磁场强度的第一子区和具有较高磁场强度的第二子区；-驱动器件，用于借助磁驱动场来改变所述作用区域中的两个子区的空间位置，从而使得所述磁性材料的磁化强度发生局部改变；以及-控制器件，用于控制所述驱动器件以使得所述内切球的中心区域被加热的持续时间和频率沿着围绕所述内切球的一序列位置来改变所述第一子区的空间位置。在本发明的又一方面，提供一种对应的方法。再进一步，在发明的另一方面，提供一种包括程序代码模块的计算机程序，所述程序代码模块用于当在计算机上执行所述计算机程序时，使计所述算机控制根据本发明的装置以执行根据本发明的方法的步骤。本发明的优选实施例在从属权利要求中进行了定义。应当理解的是，所要求保护的方法具有与所要求保护的设备相类似和/或完全相同的优选实施例，并且同样在从属权利要求中进行了定义。本发明基于以下考虑和认知。使用磁性粒子，作为磁场频率和幅值的函数的特定功率损耗可由P(v，H)= X ”(V)H2V [W/g]计算出，其中X ”(V)表示磁性纳米粒子的磁化率的复部。热生成是两种不同现象的结果1、在磁性粒子内部的磁化强度的尼尔反转(热弛豫驱动)；2、在流体悬浮中的磁性粒子的布朗旋转(相对周边)。在热疗试验中使用的典型值为粒子尺寸10-25nm，频率400kHz，幅值10kA/m。热疗的一个问题是其与具有25kHz的操作基频的磁性粒子成像的兼容性。第一个选项是移动到较高频率以在单位时间产生更多的热。然而这将需要MPI调节到较高频率， 而这将导致信号生成损耗，所述信号生成损耗归因于在相关粒子中更低的有效各向异性的必要性。第二个选项将是移动到较高的幅值，然而已经知道的是，对于MPI的频率范围(即 25kHz)，在复磁化率中布朗运动为主要贡献，一旦超出最小场幅值阈值，则所述幅值将不增加。而且，对于过高的幅值，磁性热疗失去了其成为焦点技术的能力。应当注意的是，IOmT 是在完整成像体积中的期望的全部场振幅。因此场值应当被减小而不是增加。以这一方式，将一点暴露给“热”更长时间将是可能的。结果是双重的(1)从工作流程这一点来看，处置时间将相应增加，以及⑵因为热泄露到临近组织中，所以热递送的焦点方面将逐渐消失，这仅可以通过具有导致更长处置时间的较低占空比的操作来克服。本发明主要依赖悬浮的磁性粒子的布朗旋转自由度。假定在肿瘤内递送磁性粒子，可定义作为时间的函数的无场点(FFP ；对应于具有低磁场强度的第一子区)的一序列空间位置，这将能够以一致的方式使在特定区域(特别是在中心区域)中的累积磁矢量旋转。这样一个基本序列围绕所定义的区域旋转，在所定义的区域中存在磁性粒子且最终在所定义的区域加热效应将被聚焦。加热功率将与粒子的旋转频率成比例。假定取决于流体动力学直径(τ = 4 π nr3/kT)的对应布朗弛豫的Debye时间常量约为几到几十kHz，将以相似的旋转粒子频率生成最大的加热功率。一个感兴趣的方面是 MPI的基频同样约为例如25kHz。因而，根据本发明，提出一系列旋转聚焦加热序列(特别是对于MPI，由此不再一定需要用于信号检测的接收器件和用于从所述检测信号进行图像生成的处理器件)，这允许良好的局部加热，例如用于局部癌症疗法。旋转序列被定义为作为时间的函数的无场点的空间位置。假如，这一位置位于磁性材料在原点的球体上。在3D空间，所述无场点以类似电子围绕其原子核旋转的方式围绕磁性材料“旋转”。因为磁性材料被暴露给不断改变其方向的恒定磁场(即处于与无场点相对的方向)，磁化强度矢量将(努力)对准这个场。有效的磁场强度是MPI中的梯度场和旋转球体的半径的函数。在尼尔内部重新排列和布朗粒子旋转之间的竞争中，两者的自由度可被激励。很明显，因为在高各向异性下晶格内的磁化强度矢量受挫，所以更大的磁性核心尺寸具有有利于布朗粒子旋转的趋势，从而不允许在测量的时间帧内进行尼尔内部重新排列(失去超顺磁性)。结果，最有效的热生成机制可被最大化激励。在优选的实施例中，磁性粒子的试料从化学合成或物理分离进行优化以有利于布朗粒子旋转。这优选地通过被热阻塞的纳米粒子来实现。检查这个的方式为如下超顺磁性是在例如MRI造影剂之后的基本效果。如果磁性核心直径和/或磁各向异性增加(物理上等同于比起热能量k. T与产物 K. V相等的“能量”的增加)，磁化可被热阻塞。事实上，这意味着，尼尔内部重新排列不再可能，且布朗旋转将占主导地位(前提是操作的频率范围符合这一基频 kHz)。对于铁氧粒子，这一转变通常发生在20到40nm左右。可产生较大粒子的试料和具有实质多分散性 (例如具有较大粒子的重要馏分)的试料。结果，根据本发明，MPI被转变为不错的方法以通过旋转序列设计来提供和局部聚焦最佳加热条件。这防止处置中将递送高度分馏，这对于最佳的工作流程是必不可少的。根据优选实施例，控制器件适合于控制驱动器件以沿着围绕所述内切球的二维序列的位置(特别是沿着圆)改变第一子区的空间位置。根据替代实施例，控制器件适合于控制驱动器件以沿着围绕所述内切球的三维序列的位置(特别是在球体上)改变第一子区的空间位置。二维轨迹(优选在匹配MPI系统的星座的平面)的一个主要优点是仅具有两个电流的简单控制机制。三维轨迹的一个主要优点是，圆形旋转可在第三个维度上调制。结果， 如果任何磁性材料将沿着无场点的路径给出(因而在感兴趣点之外，即在那个圆/球体或者肿瘤的原点之外)，那么将有效地占空循环(duty cycled)这种材料的重定向，从而使得在感兴趣点(=肿瘤)之外将生成更少的热。优选地，控制器件适合于控制驱动器件以恒定角速率改变第一子区的空间位置。 这使得简单实现成为可能。另外，磁化强度矢量将以恒定角速率连续旋转，这导致最佳的加热效率。而且，在有利实施例中，控制器件适合于控制驱动器件以在1到IOOkHz的范围内 (特别是在10到30kHz的范围内)的频率改变第一子区的空间位置。优选地，将使用匹配 MPI成像的频率，从而使得系统可从成像模式切换到加热模式。在旋转模式的情况下，特征时间常量将约为数十微秒，这将频率限制到数十kHz。在25kHz区域的频率是良好的折中。根据优选实施例，在加热试验之前和/或之后通过提供用于采集检测信号的接收器件和用于重建图像的处理器件(如在MPI装置中常规提供的那样)，来成像或者监测磁性粒子的存在。诸如在MPI和热疗处置中的操作频率、场梯度和场幅值的仪器化方面现在可以是可比较的，从而使得所有功能能够通过使用相同装置来执行。优选的磁性粒子包括单畴磁性纳米粒子，特别是胶质稳定的单畴磁性纳米粒子。进一步优选的是，单畴磁性纳米粒子，特别是胶质稳定的单畴磁性纳米粒子被封装入具有内部体积的且粘度等于或类似于被疏水膜分隔的水的粘度的脂质体、聚合物囊泡 (polymersomes)或小泡(vesicles)中，其中，磁性粒子被布置于所述内部体积中。

本发明的这些和其他方面将参考下面描述的实施例变得明了并且将得到阐述。在下面的附图中图1示出了磁性粒子成像(MPI)装置的总布置图的示意图；图2示出了由根据本发明的装置产生的场线图案的示例；图3示出了存在于作用区域中的磁性粒子的放大视图；图如和4b示出了这种粒子的磁化特性；图5示出了根据本发明的仪器的实施例的框图；图6示出了二维序列的示例的图表；图7示出了三维序列的示例的图表；图8示出了三维序列的另一示例的图表；图9示出了示出一种多分散材料的高斯分布的图表；以及图10示出了示出作为磁性核心直径的函数的功率生成的图表。

在另一个实施例中使用了连续的3D序列。在这一实施例中，旋转序列最终使其无场点位于球体上，但覆盖了 3D上的整个球体，可通过以下来达到Hx = Heff cos( lt) cos(co2t) ；Hy = Heff cos (ω sin (ω 2t) ；Hz = Heff cos (ω 2t)，其中 ω ！禾日 ω 2 仅略微不同(例如)，且Heff等于梯度选择场和旋转球体的半径的乘积。再而，频率和有效场Heff的组合可根据对应最大热生成的特定磁性粒子试料来进行优化。以上关于优化的意见在此同样适用。在2D或3D中可使用更加复合的序列，只要相应地，内切特征对应于圆或球体。在图7和8中描绘了包括参量的2D和3D时间路径410、420的两个示例。为了不使诸如传输和接收滤波器的设备的设计方面变得复杂，涉及参量路径的频率优选被限制在一对仅略微不同的基频(与上面提到的Q1* ω2相比)上。结果，在中心401的磁性粒子100的磁化强度矢量的有效转矩(或者更通俗地说是操作)现在通过在那一位置的有效磁场中的调制来调制。这一自由度给出对应频率的优化的附加参数，以及给出对应最大热生成的有效场。 应当再次注意的是，最大热生成对于维持由磁性材料的局部存在而创建的暗含的焦点是必不可少的。如在此描述的有效占空循环可能对于磁性粒子试料是适当的，但是不完全匹配用于MPI成像的粒子操作频率。因而，如上面解释的那样，所有轨迹的共同特性是其包括在肿瘤的位置周围形成的内切球。结果，在那一位置的任何磁性材料的磁化强度将具有旋转特性。优选地，将使用匹配MPI成像的频率，从而使得系统可从成像模式切换到加热模式。在旋转模式的情况下，特性时间常量将约为数十微秒，其将频率限制的数十kHz。因而 25kHz是一个良好的折中。对于2D情况的圆，将使用在相位上补偿(π /2)的相同频率。极坐标 r = r ； θ = 2 π ft 等于 χ = r cos (2 π f. t) ;y = r cos (2 nf.t+π /2)。对于3D情况，将优选使用匹配MPI成像的频率，从而使得系统可轻易在成像模式和加热模式之间切换。从2D进行到3D的构思的关键是将在圆形轨迹上的任何附加加热效应(因为FFP 局部切换)扩散到球体轨迹上，以使总体加热被更有效地聚焦在中心上。导致在圆形轨迹上的那些附加加热效应的任何无意再磁化过程将因此具有有效地占空循环，以使在这种特定位置的平均热生成将减小。重要的是要注意，在FFP的位置上可能存在一些加热效应(归因于磁性材料的尼尔旋转，只要存在)。然而，根据本发明，在由FFP(即在肿瘤的位置上)的轨迹形成的圆/ 球体内的加热将实质上更加有效。后者的加热效应归因于粒子的布朗旋转。事实是，发生在FFP的位置和轨迹上的附加加热是实际上有利的，因为其将抑制从中心肿瘤位置的热泄
Mo这里的一个特别示例是同时使用两种造影剂。第一种剂可以是用于在成像模式的 MPI的经静脉注射的标准血池剂，而第二种是用于处置的例如在肿瘤内施予的造影剂。第一种剂将存在于肿瘤内或附近，甚至可能略微在肿瘤内或附近聚积，以强调肿瘤的位置，而第二种在处置的时间帧内固定于肿瘤内。在这一情况下重要的是，任何由于第一种剂的材料的加热保持在最小量。
优选的是，磁性粒子应当必不可少地被解除束缚。这意味着，固定在例如细胞(主动靶向)内的粒子可具有有限的加热能力。然而，自由移动的粒子，或者被包含在脂质体或乳剂内的粒子将具有优良的加热能力，前提是粒子所在的介质的粘度与水的粘度相等或相近。归因于运作模式的改变(布朗旋转而不是尼尔旋转)的另一个重要的效应是归因于磁性粒子的多分散性(因为其通常由化学合成而来)，为了有效加热布朗旋转并不是特别束缚于尺寸-频率的组合。在图9和10中的图表给出了一些解释。假设，多分散材料的高斯分布如在图9中所示的那样，图9示出了对比磁性核心直径的分馏分布，其中具有平均值20nm和标准偏差5nm。X轴示出了以纳米为单位的磁性核心直径D，Y轴示出了分布或分馏的强度(cfr% )。在这一分布下的整数应当是等于1 = 100%。图10示出了图示说明作为磁性核心直径的函数的功率生成的图表。X轴示出了磁性核心直径D ；Y轴示出了每单位密度的分馏功率损耗Pfflli，每单位密度的分馏功率损耗P
从对应给定磁性核心直径的每单位密度功率损耗(W/g)和分布的强度的乘积计算出来。 在这一曲线下的积分给出材料的每单位密度的总功率损耗(W/g)。三个曲线对应于仅尼尔、 仅布朗和两者的组合(平均)。词语“平均”指的是对应在后一情况下的尼尔和布朗的时间常数的比重 Teff = τ N τ Β/( τ N+ τ J。如果对所有材料进行积分，对应整个磁性材料的积分后的功率密度，在布朗旋转的情况下大致高出在尼尔情况下的数量，例如76W/g对llW/g，与平均62W/g进行比较(饱和磁化强度Ms = 230kA/m/磁场H = 10kA/m)。还可在《Magnetism in Medicine》第 4· 6 章/Rosensweig 2002, JMMM 252，370—74 中发现的基本方程是每单位重量材料的磁性材料的损耗功率密度由以下给出(以线性逼近形式)ΡΝ/Β =X " rff/P，其是频率f和所应用的场H的函数。这一方程与材料的密度成比例。

磁化率的虚部由以下给出:


本发明涉及一种用于加热位于作用区域内的内切球的中心区域中的磁性材料(100)的装置(10)，所述装置包括选择器件(210)，用于生成其磁场强度具有空间图案的磁选择场(211)，从而使得在所述作用区域(300)中形成具有低磁场强度的第一子区(301)和具有较高磁场强度的第二子区(302)；驱动器件(220)，用于借助磁驱动场(221)来改变所述作用区域(300)中的两个子区(301、302)的空间位置，从而使得所述磁性材料(100)的磁化强度发生局部改变；以及控制器件(76)，用于控制所述驱动器件(220)以使得所述内切球的中心区域被加热的持续时间和频率沿着围绕所述内切球的一序列位置改变所述第一子区(301)的空间位置。