专利名称：适于局部皮肤应用的可泵送式喷雾组合物的制作方法本领域已知局部用在皮肤上的组合物，其包括相当大量的活性成分，如氧化锌。通常，这样的组合物是以诸如乳膏或药膏的相当浓稠的团的形式。通过在一个或多个指尖涂上大量这些组合物之后将该组合物牢固地擦拭在目标皮肤上从而将这些组合物施加至皮肤上。应明了这样的组合物优选不接触疼痛的局部皮肤应用，否则应当使不利地影响皮肤 最小化以便不引起任何不必要的额外不适。关注的另一点是，虽然这样的组合物可以具有润滑性质，其在皮肤上的分布可能不导致足够薄的和/或均匀的分布层，而是致使组合物不均匀的、类似于斑点的分散在皮肤上。其结果可以是施加的包含活性成分的组合物的残留物以不期望的、不均匀的形式残留在皮肤上和/或导致不充足的局部剂量。当这样的组合物可能无法使其均匀分布在皮肤上时，将需要立即施加相当大量的组合物，或可以需要第二或进一步的剂量，以便以充足的方式覆盖在目标皮肤上。当需要极大量的活性成分施加在受疾病侵害的皮肤区域上时，可以出现另一个复杂情况。在这样的情况下，如果可得到开发的用于局部使用在皮肤上的可吸入的喷雾组合物，并且该组合物包含高浓度的各种活性成分以至于单独的局部皮肤应用或治疗将确保活性成分将以期望的剂量存在于皮肤上，这将是非常有益的。然而，向局部皮肤应用的组合物中加入大量的某些组分可以不利地影响局部使用的组合物的适用性，特别是确保组合物保持可泵送式喷雾的性质。目前，手动泵系统是可用的，其使得组合物直接分散在皮肤上。然而，这样的组合物的分散导致相当浓稠的团的产生，随后需要将其分布在皮肤上。结果，可能仍然需要相当多的摩擦该可分散的组合物，其可以引起不必要的额外不适。此外，目前已知局部使用在皮肤上的组合物。然而，一些这样的组合物，如在US2005/0266035A1中披露的基本无水的组合物或在EP1837007-A2、DT2503962-A1和GB2338650-A1中披露的组合物，包括典型地亲水性的纳米级尺寸的氧化锌和/或二氧化钛颗粒。纳米尺寸的颗粒的应用是有争议的，因为他们足够小，而能够渗透或穿过皮肤屏障。当这样的亲脂性颗粒进入人体中时，他们可以在脂肪组织中积累。目前，显示或至少关注了这样的小尺寸颗粒的应用可能具有长期的不良健康效应。此外，包含(皮层)类固醇作为活性成分的组合物是可用的，但是这样的组合物是特别地开发为向鼻腔传递这些激素。这样的组合物不是设计成用作局部使用在皮肤上的可泵送式喷雾组合物。结果，还需要提供可以用于递送更大颗粒化合物的组合物，这些组合物对于它们局部使用在皮肤上显示极好的或改善的性质。
本发明的目的是提供可泵送式喷雾组合物，其包括增加的水平的一种或多种活性成分，特别是氧化锌、二氧化钛和/或类固醇，其具有局部使用在皮肤上的极好的或改善的性质。本发明进一步的目的是提供一种组合物，其使得增加的量的活性成分应用在对象的皮肤上，该组合物提供用于缓和所述对象经历不必要的额外不适的方法。此外，本发明的目的是提供一种用于制备组合物的方法，该组合物包括局部皮肤使用的增加的水平的一种或多种活性成分。本发明的又一个目的是提供局部使用在皮肤上的可泵送式喷雾组合物，其包括增加的水平的氧化锌和/或二氧化钛，该组合物的使用从以下意义上说是更安全的它们将不经受由包含所述氧化锌和/或二氧化钛导致的长期不良副作用。在其它(目的)中的这个目的是通过根据本发明和根据随附的权利要求的组合物和方法实现的。 更特别地，这个目的是通过提供局部使用的可泵送式喷雾组合物实现的，该组合 物包括亲水性二氧化硅、乳化剂、至少一种活性成分和可选的一种或多种添加剂。根据本发明的组合物和方法的优势是目前提供以下组合物是可能的，该组合物是可泵送式喷雾，适于局部使用在皮肤上，在环境条件下是液体并且使得金属氧化物颗粒(如氧化锌和二氧化钛颗粒)和/或其它活性成分精细地分散并悬浮在水包油乳液中。此外，该组合物是充分通用的(多用途的，versatile)和灵活的，允许加入进一步的添加齐U，该添加剂可以增加其作为可泵送式喷雾组合物的适用性以及增加其在局部皮肤应用中的有效性。即使在该组合物包含百分之5、10、15的氧化锌的情况下，根据本发明的组合物在加入相当大量的活性成分和/或添加剂而不必包含粘度调节剂(或粘度改性剂，viscosity-modifying agent)之后还保留了优选的粘度。根据本发明的组合物的另一个优势是使在应用至皮肤上之前摇动这些组合物的需求最小化。该组合物进一步允许获得关于其使用在局部皮肤上的应用显示优良性质的可泵送式喷雾组合物。例如喷涂在皮肤上之后，该组合物可以快速地和均匀地分布在皮肤上以形成薄的和均匀的层。或许，因为该组合物的低粘度，似乎不以不期望的、类似于斑点的方式保留任何残余物。此外该组合物容易地使皮肤保湿，并显示良好的皮肤附着性。本发明的组合物的另一个优势是目前该组合物在皮肤上的卫生的局部应用是可能的。根据本发明优选的实施方式，该组合物包括亲水性二氧化硅，其具有130至380m2/g的比表面积，优选150至300m2/g,更优选175至225m2/g,最优选约200m2/g。根据进一步优选的实施方式，存在于组合物中的亲水性二氧化硅的浓度为O. 01-0. 5重量百分数，优选浓度为约O. I重量百分数。亲水性二氧化硅的非限制性实例包括 Cab-o-siI、Aerosil 或 Aerosil 200。根据本发明的包括亲水性二氧化硅的组合物是在乳液中的亲水性二氧化硅的悬浮液。在优选的实施方式中，该组合物是水包油乳液中的亲水性二氧化硅的悬浮液。在更优选的实施方式中，亲水性二氧化硅悬浮于乳液特别是水包油乳液的水相中。在甚至更优选的实施方式中，亲水性二氧化硅悬浮于或分散在水包油乳液的水相中。在这个系统中，根据本发明的亲水性二氧化硅颗粒起作用以确保悬浮液的均质性，因为可以保持水包油乳液并避免活性成分凝固。在优选的实施方式中，二氧化硅是以“未结合颗粒”存在于组合物中的。为了本发明的目的，这意思(含义)是这些颗粒本质上不结合至包含在可泵送式喷雾组合物中的任何其他成分。尤其意味着这些颗粒不通过共价键或诸如离子键的非共价键结合至本组合物的其他成分。此外，这些亲水性二氧化硅颗粒不用作涂层以涂覆本组合物的其他成分诸如氧化锌或二氧化钛颗粒。因此，不考虑当亲水性二氧化硅颗粒与水分子接触时产生的通常弱的吸引，在本文中认为这些颗粒是未结合的并且作为其结果在组合物的亲水相中以自由分散的颗粒存在。这些颗粒不附着至组合物中存在的任何组分或通过强的分子间键与其结口 。在本发明的进一步实施方式中，活性成分可以以水包油乳液中的分散体或悬浮体存在。因此，本发明允许获得局部皮肤应用的可泵送式喷雾组合物，其中活性成分可以是均质地悬浮的并且是稳定的。在优选的实施方式中，该组合物的特征是具有至少50、55、60、70、80或85重量百分数的水分含量。在其它之中，该百分数取决于包含在组合物中的活性成分的量。根据本发明的组合物可以使用一些喷雾泵系统喷涂在皮肤上。可以使用并且在本文中仅以实例的方式提到的典型的和优选的泵喷雾系统具有O. IOml至O. 30ml的喷雾体积，优选O. 15至O. 25ml，更优选O. 15至O. 20ml，最优选约O. 20ml。优选的喷雾泵系统包括商购的系统，如，但不限制于，来自E.msar 、Calmar 或Seaquest_ 的可泵送式喷雾系统。本发明的另一个方面涉及可以是组合物的一部分的活性成分。优选，活性成分选自氧化锌、二氧化钛、类固醇激素，特别是皮质类固醇激素、抗微生物剂、抗细菌剂、抗真菌齐U、抗生素或其组合物。关于加入氧化锌，出乎意料地发现了可以获得根据本发明的组合物，该组合物包含至少5，优选10，或更优选甚至15重量百分数的氧化锌，该组合物还显示如在本文中含义(意思)的优选的粘度。稳定地悬浮于本发明的组合物中的是亲水性氧化锌颗粒，根据本发明的方法将其加入亲脂相中，向组合物提供至少高达10重量百分数的氧化锌。另外或可替换地，出乎意料地5重量百分数的氧化锌颗粒可以分散在本发明的方法的水相中，其使得组合物能够提供包含高达15重量百分数的氧化锌，其还显示如在本文中意思的粘度。这种包含高达15重量百分数的氧化锌的组合物，或通过经由两相加入氧化锌获得的任何其它组合物很可能在亲脂相和亲水相两相中包含独特分布的氧化锌。然而，在没有受到理论限制的情况下，应认为根据本发明的分散的或悬浮的亲水性二氧化硅，与在本文中提到的乳化剂相结合，使得能够获得以在水包油乳液中的稳定悬浮液形式的提高的微米级尺寸的氧化锌，其浓度为5、10或甚至15重量百分数。由于自由的、或未结合的亲水性二氧化硅(如在本文中含义的)的存在，不需要改变根据本发明的活性成分(如氧化锌或二氧化钛颗粒)的疏水性或亲水性。预期提供具有升高的水平的二氧化钛颗粒的组合物也是可能的。如在本文中含义的，氧化锌颗粒包括本质上尺寸分布落入45至90 μ m范围内的氧化锌颗粒。更优选，至少99%的颗粒落入45-90μπι的尺寸范围。优选，这些氧化锌颗粒具有4. 5至6. 9m2/g的比表面积(BET)，更优选约6. 5m2/g。在干燥状态下，根据本发明的氧化锌颗粒显示亲脂性。在本文中“氧化锌”与术语“氧化锌颗粒”可交替地使用。使用诸如物理气相合成、研磨或微粉化的已知エ艺可以获得根据本发明的氧化锌颗粒。因此，尽管存在包含氧化锌颗粒的组合物，也许甚至是大量的，应认为这是可泵送式喷雾组合物的首次公开，其具有如在本文中含义的优选粘度，不需要包含粘度调节成分，该组合物适于局部应用并且包括浓度达15重量百分数的微米级尺寸的氧化锌颗粒。根据本发明的氧化锌组合物将不具有长期不利的健康效应，因为在组合物中存在微米级氧化锌颗粒，而非亲水性或未改性的纳米级尺寸的颗粒。这也将适用于包含具有相同尺寸分布的ニ氧化钛颗粒的组合物。 包含氧化锌或ニ氧化钛的组合物是否是如在本文中含义的可泵送式喷雾的可以建立在其粘度的基础上。使用基于标准流量式粘度计的直接实验室试验，该试验提供了一个手段，用于评估组合物是否是本发明含义之内的可泵送式喷雾的。使用这种标准流量式粘度计，在实验室装置中測定了组合物的粘度，其中由于地球重力场，使得研究中的组合物通过具有4mm流出ロ的喷嘴DIN 4。因此，根据优选的实施方式，在环境条件下，当体积为IOOml的组合物用优选10至30秒，更优选12-24秒，最优选14至20秒流过标准流量式粘度计的DIN 4喷嘴时，包含氧化锌或钛的组合物是如在本文中定义的可泵送式喷雾的。在这些条件下，用更长时间流过喷嘴的组合物更难以喷射，或不再是可喷射的。根据发明优选的实施方式，组合物是以水作为主要组分的含水液体。在更优选的实施方式中，组合物是包含氧化锌和/或ニ氧化钛的水包油乳液，并具有按重量计至少50%的水含量，优选至少55，更优选至少60重量百分数，最优选约65重量百分数或约70重量百分数。在另ー个优选的实施方式中，组合物包含作为亲水性或亲脂性非离子表面活性剂的乳化剤，优选亲脂性非离子表面活性剤，更优选糖脂乳化剂或糖脂助乳化剂(共乳化剤，co—emulsifierノ。在另ー个优选的实施方式中，乳化剂包括鲸腊硬脂醇(cetearylalcohols)和/或鲸腊硬脂基葡糖苷(cetearylglucosides)或C14-C22醇和/或C12-C20葡糖苷或其混合物。在又一个优选的实施方式中，存在的乳化剂的浓度为0. 1-10重量百分数，优选0.5-5重量百分数，更优选1-4重量百分数，并且最优选约3重量百分数。使用包括C14-C22醇和/或C12-C2tl葡糖苷(优选作为主要组分)的乳化剤，发现可以获得可泵送式喷雾组合物，其包含至少5、10或15重量百分数的氧化锌，该组合物保持了如在本文中定义的优选粘度。优选粘度的这些高度浓缩的氧化锌组合物还显示了如在本文含义的优选性质，其致使组合物特别适于局部使用在皮肤上。可替换地或除了使用氧化锌和/或ニ氧化钛，包含亲水性ニ氧化硅的本发明的组合物也包括选自以下的活性成分类固醇激素(特别是皮质类固醇激素)、抗微生物剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗生素或其任意組合。并且如要求的局部使用在皮肤上的组合物中也可以包含这些(皮质)类固醇、抗微生物剂、抗细菌剂以及抗真菌剂。此外，这应认为是显示如本文含义的粘度的第一组合物，其是特别为局部应用设计的，因此其允许(皮质)类固醇、抗微生物剂、抗细菌剂和抗真菌剂的局部应用。此外，在该组合物应用在皮肤上之前，不需要激烈地、长时间地(prolonged)摇动该组合物。仅在应用之前轻微摇动该组合物就足够。在优选的实施方式中，其中根据本发明的组合物包含类固醇激素，特别是皮质类固醇激素、抗微生物剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗生素或其组合，该组合物是水包油乳液，具有按重量计至少60%的水含量，优选至少70，更优选至少80重量百分数，最优选约85重量百分数。可以包含在组合物中的类固醇激素选自由以下构成的组氢化可的松、氢化可的松こ酸酷、氢化可的松戊酸酷、氢化可的松丁酸酷、可的松こ酸酷、新戊酸替可的松、脱氢皮质醇、甲基氢化泼尼松、甲泼尼龙醋丙酯、强的松、曲安奈德、曲安西龙醇(triamcinolone alcohol)、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟轻松、氟轻松こ酸酷、氟新诺龙丙酮、氯氟舒松、倍他米松、倍他美松磷酸钠、去氧米松、地塞米松、地塞美松磷酸钠、氟考龙、氢化可的松-17-丁酸酷、氢化可的松-17-戊酸酷、阿氯米松双丙酸酷、倍他米松戊酸酷、倍他米松ニ丙酸酷、泼尼卡酷、丁氯倍他松、倍他松-17-丁酸酷、倍他松-17-丙酸酷、倍他松(clobetasol,氯倍他索)ニ丙酸酷、倍他松丙酸酷、己酸氟考龙、特戊酸氟考龙、倍他米松丙酸酷、氯倍他松ニ丙酸酷、ニ双醋ニ氟拉松、莫米松糠酸酷、丙酸氟替卡松、氟氢缩松、双氟皮甾松戊酸酷、醋酸氟泼尼定、其任意药用盐或其任意組合。在优选的实施方式中，组合物中存在的任何类固醇激素的浓度为约达2. 5重量百分数，优选约达I重量百分数，更优选约达0. 5重量百分数，最优选约达0. I重量百分数。本文中的抗细菌剂包括磺胺喃唳银或制真菌素(nystatine),并且抗真菌剂包括咪康唑。本文中的术语“抗真菌剂”包括任何杀真菌剂和真菌抑制剂。根据本发明的组合物可以进ー步包括选自由以下构成的组中的添加剂皮肤软化齐U、防腐剤、润肤剂、增稠齐IJ、维生素和植物提取物。向组合物中加入皮肤软化剂，优选甘油或丙ニ醇，向组合物提供局部使用在皮肤上的増加的适用性。获得的组合物中存在的皮肤软化剂的浓度为1-5重量百分数，更优选浓度为约3重量百分数。在又一个实施方式中，组合物进ー步包括防腐剤。这样的防腐剂可以选自山梨酸酷或其盐(例如山梨酸钾)、对羟基苯甲酸酯类(parabene)(对羟基苯甲酸甲酷、对羟基苯甲酸こ酷、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯和混合物)、苯氧基こ醇、こ基己基甘油、丁基氨基甲酸碘丙炔酯(IBPC ；3-碘-2-丙炔基-丁基氨基甲酸酷)、化妆品用螯合剂(如こニ胺四こ酸(EDTA)或其盐(例如EDTA ニ钠、EDTA四钠))，优选自苯氧基こ醇和こ基己基甘油，更优选Euxyl PE 9010。使用的防腐剂的浓度为最终产物的0. 01_5重量百分数，优选最终产物的0. 5-1. 5重量百分数，更优选浓度为最终产物的I重量百分数。加入防腐剂的结果是储存在环境温度和湿度条件下，包含锌的可泵送式喷雾组合物在原始包装中保持至少三年时期的稳定性和可用性。在另ー个实施方式中，可泵送式喷雾组合物包含润肤剂。这样的润肤剂包括甘油三酷，优选浓度为1-10重量百分数的可可甘油三酷，更优选浓度为5重量百分数的可可烷基甘油三酯或cetiol LC0非限制性的一系列实例包括丙ニ醇ニ辛酸酷/ニ癸酸酷、甘油辛酸酷/癸酸酷、季戊四醇四辛酸酷/四癸酸酯或三羟甲基丙烷三辛酸酷/三癸酸酷。加入这样的润肤剂具有进ー步改善组合物的皮肤软化性质的优势。在又一个实施方式中，可泵送式喷雾组合物还包括增稠剂。这具有获得优选的(更好的)一致性和粘度的更稳定的组合物或乳液的优势。适宜的增稠剂的实例包括浓度为最终产物的0. 1-5重量百分数的甘油的脂肪酸酷，优选浓度为最终产物的0. 5-2重量百分数的甘油三酯和/或甘油ニ酸酷。具体的非限制性实例包括Cutina .ヘリ.、Lamecreme 型、Lanette⑧型、Loro丨⑧型、Monomu丨s 型或Stenol 型，更优选Novata 型，甚至更优选浓度为最终产物的I重量百分数的NovataAB。本发明的另ー个方面涉及局部使用在皮肤上的可泵送式喷雾组合物的制备方法，包括以下步骤a)制备包括至少ー种活性成分和可选的添加剂的亲脂相； b)制备包括亲水性ニ氧化硅和可选的添加剂的水相；其中亲脂相和/或亲水相包括乳化剤，以及，c)混合步骤a)的亲脂相和步骤b)的水相以获得可泵送式喷雾组合物。因此，获得的组合物是乳液(更特别是水包油乳液)形式的悬浮液。包含的ニ氧化硅存在于组合物的亲水相中。更特别地，亲水性ニ氧化硅是以未结合的形式并且均一地分散在获得的组合物的亲水相中。获得的乳液是可泵送式喷雾的并且在使用之前不需要激烈摇晃。目前根据本发明的方法允许制备这样的乳液，其中加入氧化锌、ニ氧化钛、皮质(类固醇)激素、抗微生物剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗生素或任何其组合是可能的。在活性成分首先分散在最终组合物的高达5重量百分数的丙ニ醇中的情况下，以及在活性成分是皮质(类固醇)激素、抗微生物剂、抗细菌剂、抗真菌剂或抗生素的情况下，在向亲脂相中加入活性成分之前需要首先制备其在丙ニ醇中的分散液。使用的丙ニ醇的浓度在I至5重量百分数，优选约3重量百分数。使用常规方法制备包含氧化锌的组合物，首先应试图向现存的和常规的局部使用在皮肤上的乳液中以各种方式加入具有45至90 ii m的尺寸分布的氧化锌颗粒。这种方法导致提供一种显示显著增加的稠化的乳液，以至于这样的组合物变得不适于可泵送式喷雾应用。例如发现了制备包含高于已经为5重量百分数的氧化锌的组合物引起这样的乳液变得不适于可泵送式喷雾应用。随后，出乎意料地发现通过使用本发明的方法结合油包氧化锌制剂，可以获得包含约达10重量百分数的氧化锌的组合物，该组合显示仍然落入本文中提到的优选范围内的粘度。至今，这样的方法和组合物在本领域中似乎是未知的。根据本发明优选的方法，局部使用在皮肤上的可泵送式喷雾组合物是通过包括以下步骤的方法制备的a)制备包含油包锌制剂和可选的添加剂的亲脂相；b)制备包含亲水性ニ氧化硅和可选的添加剂的水相；其中亲脂相和/或亲水相包含乳化剤，以及，c)混合步骤a)的亲脂相和步骤b)的水相以获得可泵送式喷雾组合物。可以加热步骤a)的亲脂相以获得充分流动的亲脂相，然后其可以与步骤b)的水相混合。因此，本发明的方法使得提供包含至少5、6、7、8、9或10重量百分数的氧化锌的组合物。这些组合物保持如在本文中含义的优选粘度。在研究的更高级阶段，发现了获得包含15重量百分数的氧化锌的组合物也是可能的，该组合物仍然显示本文中含义的优选粘度。而且，这种包含达至少15重量百分数的氧化锌的组合物保持在本文中含义的优选粘度。包含15重量百分数的氧化锌的组合物是通过本方法的向水相中加入亲脂性氧化锌颗粒制备的。因此，在本发明的方法的优选实施方式中，出乎意料地发现了在制备局部使用在皮肤上的可泵送式喷雾组合物的方法中，可以获得含有氧化锌浓度高于10重量百分数的组合物，该方法包括以下步骤a)制备包括油包锌制剂和可选的添加剂的亲水相；b)制备包含氧化锌颗粒、亲水性ニ氧化硅和可选的添加剂的水相； 其中亲脂相和/或亲水相包含乳化剤，以及，c)混合步骤a)的亲脂相和步骤b)的水相以获得可泵送式喷雾组合物。根据这个优选的实施方式，因此可以向步骤b)的含水介质中加入进ー步的量的亲脂性氧化锌颗粒，而获得的组合物的粘度没有显示增加到一定程度使得组合物的粘度落在本文中提到的范围之外，该范围是使用标准流量式粘度计建立的。已经发现通过向水相中加入这些亲脂性氧化锌颗粒，使氧化锌的量增加获得的组合物的至少5重量百分数是可能的。因此，这个方法使得获得了局部使用在皮肤上的可泵送式喷雾组合物，其包含超过10重量百分数的量的氧化锌，特别是11、12、13、14、或达15重量百分数或更大。通过向亲水相中加入氧化锌或ニ氧化钛颗粒，其数量为使获得的组合物具有约5重量百分数的这些颗粒，获得可泵送式喷雾组合物也在本发明的范围内。油包氧化锌制剂在本文中的含义是在不饱和植物油和单不饱和脂肪酸中包含氧化锌的组合物。这种本质上无水的制剂包含的氧化锌颗粒的浓度为40-65重量百分数，优选50-65重量百分数，最优选约60重量百分数的氧化锌颗粒。油包氧化锌制剂包含的氧化锌颗粒具有40至90 ii m的尺寸分布。油包氧化锌制剂的单不饱和脂肪酸的量为约达I重量百分数。不饱和植物油的量包括油包氧化锌制剂的剩余部分，即30-50重量百分数，优选35-45重量百分数，最优选约40重量百分数。优选油包氧化锌制剂在加入亲脂相之前是均匀的，因为这确保加入均匀的量的氧化锌，并且有利于之后的处理步骤，如混合或均质化步骤。使用油包锌制剂可能需要加热亲脂相以便获得流动的亲脂相，其将促进与水相的混合，确定在制备如要求保护的组合物期间加热是否必要在技术人员的能力范围内。在另ー个优选的实施方式中，氧化锌颗粒加入至步骤b)的含水介质中，而步骤a)的乳化剂是C14-C22醇和/或C12-C22葡糖苷乳化剤。使用这样的乳化剤，发现可以获得包含总计至少15或以上重量百分数的氧化锌颗粒的可泵送式喷雾组合物。使用标准流量式粘度计，发现根据本实施方式的15重量百分数或以上的氧化锌组合物的粘度落入优选范围内，并且适于局部使用在皮肤上。使用根据本发明的润肤剂，如甘油三酷，优选可可甘油三酷，更优选可可烷基甘油三酯或cetiol LC，获得根据本发明的方法的步骤a)中的均匀亲脂相是可能的，不需要使用胶体磨的均化器。使用根据本发明的润肤剂降低了使用较多均质化的物理要求手段的需要。
进ー步预期可以提供根据本发明的组合物，其中氧化锌颗粒可以换成ニ氧化钛颗粒。这样的组合物可以包括任意5至15重量百分数的ニ氧化钛，如6、7、8、9、10、11、12、13、或14重量百分数。发现这样的组合物可以用作防晒霜、防晒乳(sun blocker,防晒隔离霜)
坐坐寸寸o 本发明的另ー个方面涉及组合物在治疗皮肤病中的应用。使用包括5、10或15重量百分数的氧化锌、类固醇激素(特别是皮质类固醇激素)、抗微生物剂、抗细菌剂、抗真菌齐U、抗生素或任意其组合的组合物，治疗诸如哺乳动物或人类的动物中的皮肤病是可能的。使用根据本发明的可泵送式喷雾组合物，可能以一次或几次应用或剂量的大量施加氧化锌或ニ氧化钛或其它活性成分，以便通过单次或几次应用将足够量的活性成分施加至皮肤上。包含氧化锌的组合物可以，例如，用于治疗皮疹、尿布疹，特别是晒伤、湿疹、炎症、感染或其他皮肤病。包含类固醇激素的组合物可以，例如，用于治疗银屑病、皮疹、湿疹、炎症、感染、或其他皮肤病。本发明的又ー个方面涉及未结合的亲水性ニ氧化硅，优选胶体亲水性ニ氧化硅，在制备可泵送式喷雾组合物的方法中的应用。在优选的实施方式中，可泵送式组合物是乳液(优选水包油乳液)中的悬浮液。


图I显示了根据本发明的典型的可泵送式喷雾组合物的喷雾模式。图2显示了使用Emsar精细(或细雾，fine-mist)喷雾系统，在人类皮肤上应用之后获得的两种喷雾模式。左手边的模式是非可泵送式喷雾组合物的应用获得的，如通过所施加的组合物形成浓稠液滴和长股而证明的。图片的右手边部分显示由应用根据本发明的10重量百分数的氧化锌的可泵送式喷雾组合物获得的典型模式。为了获得均匀分布的薄层，在局部皮肤应用之后，左手边施加的组合物比右手边施加的组合物需要更长的摩擦。右手边施加的组合物可以在几次拍打后均匀分布在人类皮肤上，同时相比于左侧施加的组合物，残留在手指上的残余组合物的量也是较少的。

乳化齐 1J (例如 Montanov L./Montanov 68) 3 g 润肤剂(例如Cetiol LOSg
增稠剂(例如Novata AB)Ig 油包氧化锌制剂16.6 g甘油(100%)3g
防腐剂(Euxyl PE 9010)Ig
亲水性ニ氧化硅0.1 g一定水量以获得IOOg的组合物实施例2、局部使用在皮肤上的15重量百分数氧化锌乳剂喷雾的制备在第二系列的实验中，试图更进ー步提高组合物中氧化锌的量。为了实现这个目标，除了向亲水相和65. 2g的水中加入5g的亲脂性氧化锌颗粒，根据实施例I的方法制备包含氧化锌的组合物。IOOg的15重量百分数的乳剂喷雾的组成。
乳化齐丨J (例如Montanov L)3 g
润肤剂(例如Cetiol LO5 g
增稠剂(例如Novata AB)Ig
油包氧化锌制剂16.6 g
甘油3 g
防腐剂(Eiixyl PE 9010)Ig
亲水性ニ氧化硅0.1 g
氧化锌颗粒5 g一定水量以获得IOOg的组合物实施例3、曲安奈德皮肤喷雾(derma-spray)的制备
通过在第一容器中将3g的乳化剂(例如Montanov L)与5g的润肤剂(例如CetiolLC)和Ig的固体脂肪(例如Novata AB)混合，向该第一容器中加入0. Ig的曲安奈德(triamcinolon acetonide)在3g丙ニ醇中的3. Ig的分散剂。随后在适度搅拌下将亲水相加热至约75° C。通过在第二容器中将Ig的防腐剂(例如Euxyl PE 9010),0. Ig的亲水性ニ氧化硅(例如Aerosil 200)与达86. 9g的水混合,在适度搅拌下将该相加热至约80° C。随后,在连续的适度搅拌下相亲脂相中加入亲水相。使用预热的turrax混合器在3000rpm下进行均质化20秒。使得混合物在连续搅拌下冷却,在这之后加入86. 9g水的任何剰余的水以获得0. I重量百分数的曲安奈德皮肤喷雾。
IOOg的氟轻泼尼松龙(triamcinolon,曲安西龙,氟轻氢化泼尼松)皮肤喷雾的组
成
乳化剂(例如Montanov 68 )3 g
润肤剂(例如Cetiol LC)5g
增稠剂(例如Novata AB PH)Ig
曲安奈德0.1 g
丙ニ醇3 g
防腐剂(例如Euxyl PE 9010)I g
亲水性ニ氧化硅0.1 g一定水量以获得IOOg的皮肤喷雾。


本发明涉及局部使用在皮肤上的可泵送式喷雾组合物，其包括亲水性二氧化硅、乳化剂、至少一种活性成分和可选的一种或多种添加剂。本发明进一步涉及用于制备局部使用在皮肤上的可泵送式喷雾组合物的方法以及亲水性二氧化硅在制备乳液，特别是水包油乳液中的悬浮液中的应用。