专利名称：酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂及其制备方法酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethaine)是由美国syntex公司开发的卩比咯酸衍生物，并于1990年在意大利首先上市的新的非留体抗炎药，能有效抑制前列腺素(PG)合成，具有镇痛、抗炎、解热及抑制血小板聚集作用。肌注后其镇痛作用強度近似中等量吗啡，没有阿片类药物抑制呼吸和成瘾的副作用。临床适用于需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。其化学结构式如下 ^ OCHjOH しし Ajn、、ド0H .H7N-C-CHzOH CHiOH2010年美国FDA批准酮咯酸氨丁三醇的鼻腔喷雾剂用于快速镇痛治疗。但是，我们研究发现，酮咯酸氨丁三醇溶液对温度十分敏感，按照国外上市产品配方40°C加速考察ー个月，有关物质已超出药品规定范围，溶液色泽明显加深。加入亚硫酸盐、抗坏血酸、酚类、有机酸等常用稳定剂均不能阻止药物产生有害杂质。国内外文献专利均未见对酮咯酸氨丁三醇喷雾剂稳定性问题的有效解决办法。这是由于酮咯酸对光、热、酸、碱均不稳定所导致，易发生脱羧氧化反应产生杂质，而喷雾剂中药物处于高浓度溶液状态，在常温避光储存条件下容易产生杂质，因此，国外上市产品要求喷雾剂在2 8°C低温储存，以保证药品稳定。但这就给酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂的药品流通带来诸多不便，提高了药品成本。
本发明目的是提供ー种酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。本发明所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，以水为载体，含有酮咯酸氨丁三醇和N-ニ(2-羟こ基)甘氨酸，重量比为酮咯酸氨丁三醇N-ニ(2-羟こ基)甘氨酸=150 I 3 : I ；优选的，酮咯酸氨丁三醇N-ニ(2-羟こ基)甘氨酸=60 I 5 : I ；申请人:在大量实验研究的基础上，发现酮咯酸氨丁三醇和N- ニ(2-羟こ基)甘氨酸按照上述比例配合，可以有效抑制酮咯酸氨丁三醇的杂质生成，达到意想不到的稳定效果。优选的，在IOOmL水中，酮咯酸氨丁三醇重量含量为5 38g，特别优选的为10 22. 5g ；优选的，在IOOmL水中，还含有0. Olg 0. 05g的こニ胺四こ酸ニ钠，用于络合金属离子；优选的，在IOOmL水中，还含有使所述酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂的pH至6. 0 7. 2的pH调节剂，如氢氧化钠、盐酸、磷酸ニ氢钠、磷酸氢ニ钠或钾盐；所述的水为注射用水；优选的，在IOOmL水中，还可以含有0. I 5g其他辅料；所述其他辅料包括こ醇、丙ニ醇、吐温80的ー种以上； 优选的，以IOOmL溶剂水为基准，所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂包括如下重量百分比的组分酮咯酸氨丁三醇10 22. 5gこニ胺四こ酸ニ钠0. 02g 0. 04gN-ニ(2-羟こ基)甘氨酸0.17 4. 5gpH调节剂使酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂的pH至6.0 7. 2其他辅料0.3 3g本发明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔给药制剂的制备方法，包括如下步骤将处方量的酮咯酸氨丁三醇、N-ニ(2-羟こ基)甘氨酸和水混合，然后加入pH调节剂，0. 22iim微孔滤膜过滤至药液澄明，即可获得所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂。或者，将处方量的酮咯酸氨丁三醇、N-ニ(2-羟こ基)甘氨酸、こニ胺四こ酸ニ钠、其他辅料和水混合，然后加入PH调节剂，0. 22um微孔滤膜过滤至药液澄明，即可获得所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂。本发明的鼻腔喷雾剂以多剂量形式使用，毎次喷雾体积为20-1001! L，根据需要可给予不同体积药量。成人常单次每鼻孔给予IOOiU浓度为15g/100ml的酮咯酸氨丁三醇溶液，每天给药3 4次，可有效治疗各种中度至重度疼痛。老人或儿童可采用一半或更低剂量。采用美国药典方法进行杂质检测，本发明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，25°C储存12个月，HPLC检查单个有关物质均小于规定限度0. 5 %，总杂质小于I %，可常温储存运输，为ー种使用方便的鼻腔给药喷雾剂。Io
表I. 60°C避光考察结果


本发明公开了一种酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂及其制备方法，以水为载体，含有酮咯酸氨丁三醇和N-二(2-羟乙基)甘氨酸，重量比为酮咯酸氨丁三醇∶N-二(2-羟乙基)甘氨酸＝150∶1～3∶1。采用美国药典方法进行杂质检测，本发明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，25℃储存12个月，HPLC检查单个有关物质均小于规定限度0.5％，总杂质小于1％，可常温储存运输，为一种使用方便的鼻腔给药喷雾剂。