专利名称：阿洛西林/他唑巴坦抗菌组合药物的制作方法 半合成青霉素类抗菌药物已在临床上广泛应用，取得了传统抗菌素类药物难以达到的治疗效果。但由于临床上长期广泛使用，甚至滥用抗生素药物，造成了细菌对抗生素类药物的耐药性越来越强。阿洛西林(Azlocillin)是临床常用的半合成青霉素类抗生素，对G+菌包括金黄色葡萄球菌、粪链球菌、假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎球菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用，大剂量有杀菌作用；对G-菌包括绿脓杆菌、大肠杆菌、肠杆菌属克雷伯菌、沙雷菌、变形杆菌等亦有很好的抗菌作用。对脆弱拟杆菌等大多数厌氧菌也有很好的抗菌作用。但近年来许多致病菌对它的耐药性迅速增加，导致阿洛西林的临床疗效逐年下降。经研究证实，病原菌对β-内酰胺类抗生素发生耐药的途径主要为细菌产生灭活酶，即β-内酰胺酶，水解破坏进入菌体内的β-内酰胺类抗生素，使药物失去活性，是难治性感染的主要原因。为解决产酶耐药问题，现已有将一些具体半合成青霉素类的抗菌药物与β-内酰胺酶抑制组合复方制剂的多项实例，如氨苄西林/舒巴坦钠，哌拉西林/舒巴坦钠，解决了上述各青霉素类药物长期临床应用后，细菌产生耐药性问题。半合成青霉素类抗菌药物中每一个具体的药物虽然可以说是抗菌谱广，抗菌作用强，但实际上是只能对某一种，或某几种细菌具有高度活性，而对其他细菌只具有一般的抗菌作用。至于哪一种物质与哪一种物质，以何种比例组配合适，毒理、药理、协同作用、疗效以及稳定性等如何，都需要大量的极为复杂、细致的创造性研究和实验工作。探索不同的药物组合情况，研制各种适宜临床应用的药物制剂，是利国利民、功在当代、利在千秋的大好事。
本发明所要解决的技术问题是提供一种阿洛西林/他唑巴坦抗菌组合药物，增强阿洛西林的疗效，解决细菌对阿洛西林的耐药问题。本发明所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌组合药物，由阿洛西林与他唑巴坦或其衍生物配制而成，两者的活性成分重量比为(1～16)∶1，最佳重量比为4∶1。其中阿洛西林为阿洛西林的碱金属盐或其游离酸加助溶剂的形式，阿洛西林的碱金属盐优选阿洛西林钠，助溶剂为L-精氨酸、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种，或任意两种或三种的任意组合。他唑巴坦衍生物为他唑巴坦的碱金属盐，优选他唑巴坦钠。本发明药物的制备采用的是现有技术，按无菌粉针剂制备工艺或冻干粉针制备工艺生产，工艺设备成熟完善，易于工业化生产。通常，阿洛西林口服在胃肠道几乎不吸收，须经注射给药。肌注后吸收迅速，约45min达到血药峰浓度。他唑巴坦为不可逆竞争性β-内酰胺酶的抑制剂，对临床上常见的金葡菌、革兰氏阴性杆菌、变形杆菌、类杆菌属、克雷伯菌属等细菌所产生的β-内酰胺酶具有较强抑制作用。其抑酶作用优于克拉维酸、舒巴坦，并具有较好的化学稳定性，因此深受重视，已有他唑巴坦与哌拉西林(1∶8)组合药物上市。
他唑巴坦对变形杆菌、不动杆菌等亦有良好抗菌作用，但对绿脓杆菌等假单孢菌及沙雷菌作用甚微。其通常不单独作抗菌药物使用，而仅作为β-内酰胺酶抑制剂，能恢复因产β-内酰胺酶而耐药的金葡菌、流感杆菌、和脆弱类杆菌对阿洛西林药物的敏感性。
经体外实验证明，本发明组合药物比单一阿洛西林成分药物的抗菌活性更强、抗菌谱更广，结果见表1～2。
表1、不同比例配制阿洛西林/他唑巴坦对G+菌体外抗菌活性情况对比表

表2、不同比例配制阿洛西林/他唑巴坦对G-菌体外抗菌活性情况对比表


从表1、2中可以看出，阿洛西林联合他唑巴坦后，抗菌活性明显增强。对所有产酶的革兰氏阳性球菌有较强的抗菌作用；对产酶的革兰氏阴性菌除嗜麦芽胞杆菌外也有较强的抗菌作用。阿洛西林/他唑巴坦以不同比例配制后抗菌效果比阿洛西林强4倍以上，但几个比配之间有一定差别，无统计学意义。根据抗菌效果和经济效应选4∶1的比例为最佳配制。
本发明组合药物的粉针剂或冻干粉针剂由于其主要有效成分为现有抗生素阿洛西林分别与他唑巴坦混合而成，特别适用于治疗对β-内酰胺类抗生素敏感的微生物感染，亦对一些耐青霉素微生物有效，和单一成分阿洛西林一样，可用于敏感的革兰氏阴性细菌及阳性细菌所致的各种感染，以及绿脓杆菌感染。包括败血症、脑膜炎、心内膜炎、化脓性胸膜炎、腹膜炎，以及下呼吸道、胃肠道、胆道、肾及输尿道、骨及软组织和生殖器官等感染，妇科、产科感染，恶性外耳炎、烧伤、皮肤及手术感染等。阿洛西林复方药物尤其适用于免疫功能低下的感染疾病，如泌尿道感染、呼吸道感染、淋病等。
本发明药物的单位剂量通常为注射剂量，主要作静脉滴注。本品耐受性好，不良反应发生率低，且多为轻微。
本发明组合药物中的阿洛西林与他唑巴坦间具有显著的协同作用，能有效抑制β-内酰胺酶的活性，以保护阿洛西林不被细菌产生的β-内酰胺酶破坏，有利于阿洛西林稳定发挥其抗菌作用，能明显的增强其抗菌活性和抗菌谱。从而有效地解决目前细菌越来越多地对阿洛西林产生耐药的问题，增强了现有药物阿洛西林的临床疗效。

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠10千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠5千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例2、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠10千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠1.25千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例3、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠10千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例4、在无菌洁净条件下，将阿洛西林水合物10千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠5千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例5、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠水合物10千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠2.5千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例6、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠10千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例7、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠水合物15千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例8、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠水合物12千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例9、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠水合物14千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例10、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠水合物8千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例11、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠12千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例12、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠15千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例13、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠8千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例14、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠4千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例15、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠15千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。
实施例16、在无菌洁净条件下，将阿洛西林钠16千克(按阿洛西林计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序制备本发明粉针剂。


本发明涉及一种抑制细菌产生的β－内酰胺酶的抗生素复合药物，为药物技术领域，具体为一种阿洛西林/他唑巴坦抗菌组合药物，由阿洛西林与他唑巴坦或其衍生物配制而成，两者的活性成分重量比为(1～16)∶1。本发明组合药物中的阿洛西林与他唑巴坦间具有显著的协同作用，能有效抑制β－内酰胺酶的活性，以保护阿洛西林不被细菌产生的β－内酰胺酶破坏，有利于阿洛西林稳定发挥其抗菌作用，能明显的增强其抗菌活性和抗菌谱。从而有效地解决目前细菌越来越多地对阿洛西林产生耐药的问题，增强了现有药物阿洛西林的临床疗效。