一种仿生型海藻酸基复合抗菌敷料及其制备方法[0001](一) 随着人们对于医疗效果要求的提高，控制感染和加速愈合越来越成为关系到各类外科临床手术预后质量的重要因素。尤其在特殊环境的损伤如战地创伤或大创面、深度创伤急救中，快速止血、有效消炎以及促进愈合可为挽救生命提供有力保障。2003年美国伤口护理及处置产品的市值已经达到47.6亿美金，主要包括生物皮肤及敷料、海藻酸盐湿伤口愈合产品、粘合绷带等伤口控制产品，以及封闭剂等伤口封闭产品。我国也有多种胶原基、壳聚糖基、海藻酸基、纤维素基以及纤维蛋白、富血小板血浆等多种伤口护理产品，用于不同类型的伤口愈合。[0003]随着再生医学技术的不断发展，研发先进的伤口护理产品一直都是临床和基础研究普遍关注的热点问题。该领域已有许多相关产品、研究或专利，但仍有许多问题需要不断完善和改进，例如渗透液吸收、机械性能、抗菌性能及原位修复性能等。[0004]海藻酸基生物材料用于伤口护理早有历史记载，在古罗马时代就有人用海藻来治疗伤口，海藻曾一度被海员用于伤口止血。自1983年第一例海藻酸盐敷料产品投入市场以来，相关产品在临床应用已有30年的历史，其安全性和有效性已经得到充分证实。壳聚糖基生物材料业已被证实具有良好的止血、防粘连、抑菌消炎、镇痛、促愈合等性能，广泛应用于组织工程、药物缓释、食品保健等领域。银离子作为广谱抗菌剂其有效性和安全性也得到临床证实。迄今，已有许多海藻酸和壳聚糖基抗菌敷料相关的研究报道、产品专利及产品，成为生物医用材料中成果转化的热点之一。[0005]目前的已有专利和产品大多是采用海藻酸/壳聚糖/活性炭等材料通过喷涂或浸泡等方式制备含银离子的抗菌敷料，工艺简单有效但长效释放效果不佳。专利CN102406957、CN1935268A、CN102505461A、CN10450222A 等也公开了通过多种方式制备海藻酸基抗菌敷料的方法，但与本发明专利的方法均存在一定差异。[0006](三)
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种制备工艺简单、可行性良好的仿生型海藻酸基复合抗菌敷料及其制备方法。[0007]本发明是通过如下技术方案实现的: 一种仿生型海藻酸基复合抗菌敷料，以海藻酸组分、壳聚糖组分和银离子组分为原料，其特征在于:将原料混合后加去离子水搅拌溶剂，得到混合水凝胶，混合水凝胶经反复冻融、冷冻干燥得到产品；各原料的重量百分比为，海藻酸组分60-90%、壳聚糖组分9.8-39%、银尚子组分0.2_1%。
[0008]本发明用海藻酸基和壳聚糖基材料作为银离子的缓释载体，通过二次物理交联再经冷冻干燥得到机械性能良好的仿生型辅料，并可随着敷料基体的溶胀、降解逐渐释放银离子，达到长效抗菌的效果。敷料基体材料中的海藻酸基生物材料具有良好的机械性能、液体吸收性能和凝胶性能，壳聚糖材料具有较好的抗菌活性、止血性能、镇痛消炎以及促进愈合等功效，二者与银离子螯合后经反复冻融形成良好交联的稳定三维结构，可以实现银离子的长效缓释，从而达到长效抗菌的目的。此外，由于该种银离子负载方式稳定可靠，因此可减轻由于突释造成的毒性，所载负的银离子浓度的幅面高于传统方式。
[0009]本发明的更优技术方案为:
所述各原料的重量配比为，海藻酸组分75-90%、壳聚糖组分9.8-38.7%、银离子组分
0.5-1%。
[0010]所述海藻酸组分由两种成分组成:海藻酸与单价金属离子形成的盐、海藻酸与二价金属离子形成的盐，其中，前者是海藻酸钠、海藻酸钾和海藻酸铵中的一种或多种，后者为海藻酸钙；二者的质量比为10-3:1,优选5-8:1。
[0011]海藻酸组分由两种不同价位的海藻酸基金属盐组成，二者之间可逐渐形成金属离子交联的稳定水凝胶网络，交联过程缓慢、可控性好，形成的水凝胶网络机械性能显著增强。[0012]所述壳聚糖组分为水溶性，为羧甲基甲壳素、羧甲基壳聚糖、羟丙基甲壳素、羟丙基壳聚糖、羟乙基甲壳素和羟乙基壳聚糖中的一种或多种。由于引进了壳聚糖组分，具有良好的止血性能且兼具抑菌、消炎、镇痛功能并可促进伤口愈合，还可与银离子形成螯合结构，使得银离子组分稳定、长效的存在于材料的三维网络结构中，应用于创面后可逐渐释出达到长效、稳定的抑菌效果。
[0013]所述银离子组分为硝酸盐、氯化银、硫酸银、纳米银和磺胺嘧啶银中的一种或多种。银离子组分范围较广，可适用于水溶性银离子化合物如硝酸银，也适用于非水溶性银离子供体如磺胺喃唳银等。
[0014]本发明所述的仿生型海藻酸基复合抗菌敷料的制备方法，其特征在于:将海藻酸组分、壳聚糖组分与银离子组分混合，加去离子水，室温搅拌0.5-5h，得到混合水凝胶；将混合水凝胶置于_20°C下冷冻12h，取出解冻后搅拌混匀，再置于-20°C下冷冻12h，如此反复冻融1-5次，冷冻干燥得到产品。
[0015]优选方案为:所述原料加去离子水后，室温搅拌0.5-4h ;所述混合水凝胶反复冻融次数为2-4次。
[0016]为进一步改善敷料的湿态机械性能和液体吸收性能，本发明采用反复冻融法对敷料进行二次物理交联。所涉及的两次交联均未引入其他化学物质或无机离子，不涉及交联剂残留等风险控制问题，具有良好的安全性和可操作性。此外，本发明工艺简单可控，大幅度降低了制备过程中风险管理的难度，具有良好的产品转化可行性。
[0017]本发明的产品除作为常规敷料用于临床外，还增强了机械强度、抗菌性、止血效果和愈合质量，不仅大大提高了常见创伤的修复效果，对于慢性溃疡、糖尿病足、褥疮以及出血出脓量较多的伤口也有很好的治疗作用，显著提高了患者的顺应性，扩展了临床应用范围。
[0018](四)
下面采用具体的实施例用于详细阐述本发明复合抗菌敷料及其制备过程。
[0019]实施例1:
本发明一种仿生型海藻酸基复合抗菌敷料的制备步骤如下:采用海藻酸组分由海藻酸钠和海藻酸钙组成；壳聚糖组分为羧甲基壳聚糖；银离子组分为硝酸银。其中，海藻酸钠、海藻酸钙和羧甲基壳聚糖的分子量分别为8万、3万、20万道尔顿。
[0020]称取海藻酸组分9g(海藻酸钠:海藻酸钙的质量比为8:1)、羧甲基壳聚糖0.9g、硝酸银0.lg，将上述三种粉末混合后，加入去离子水300ml，室温搅拌3h充分混匀，使得银离子充分螯合在多糖分子链上；将所得的混合水凝胶置于_20°C反复冻融3次；最后冷冻干燥得到仿生型海藻酸基复合抗菌敷料海绵。
[0021]实施例2:
本发明一种仿生型海藻酸基复合抗菌敷料的制备步骤如下:
采用海藻酸组分由海藻酸钾和海藻酸钙组成；壳聚糖组分为羧甲基甲壳素；银离子组分为纳米银。其中，海藻酸钾、海藻酸钙和羧甲基甲壳素的分子量分别为10万、2万、15万道尔顿。
[0022]称取海藻酸组分Sg(海藻酸钾:海藻酸钙的质量比为5:1)、羧甲基甲壳素1.5g、硝酸银0.5g，将上述三种粉末混合后，加入去离子水300ml，室温搅拌2h充分混匀，使得银离子充分螯合在多糖分子链上；将所得的混合水凝胶置于_20°C反复冻融2次；最后冷冻干燥得到仿生型海藻酸基复合抗菌敷料海绵。[0023]实施例3:
本发明一种仿生型海藻酸基复合抗菌敷料的制备步骤如下:
采用海藻酸组分由海藻酸钠和海藻酸钙组成；壳聚糖组分为羟丙基壳聚糖；银离子组分为磺胺嘧啶银。其中，海藻酸钠、海藻酸钙和羟丙基壳聚糖的分子量分别为8万、3万、10万道尔顿。
[0024]称取海藻酸组分7.5g(海藻酸钠:海藻酸钙的质量比为5:1)、羟丙基壳聚糖1.5g、硝酸银1.0g,将上述三种粉末混合后，加入去离子水300ml，室温搅拌4h充分混匀，使得银离子充分螯合在多糖分子链上；将所得的混合水凝胶置于-20°C反复冻融4次；最后冷冻干燥得到仿生型海藻酸基复合抗菌敷料海绵。
[0025]实施例4:
本发明一种仿生型海藻酸基复合抗菌敷料的制备步骤如下:
采用海藻酸组分由海藻酸钠和海藻酸钙组成；壳聚糖组分为羧甲基壳聚糖；银离子组分为磺胺嘧啶银和硝酸银双组份。其中，海藻酸钠、海藻酸钙和羧甲基壳聚糖的分子量分别为12万、3万、20万道尔顿。
[0026]称取海藻酸组分8.4g(海藻酸钠:海藻酸钙的质量比为6:1)、羧甲基壳聚糖0.9g、硝酸银0.2g、磺胺嘧啶银0.5g，将上述几种粉末混合后，加入去离子水300ml，室温搅拌3h充分混匀，使得银离子充分螯合在多糖分子链上；将所得的混合水凝胶置于-20°C反复冻融3次；最后冷冻干燥得到仿生型海藻酸基复合抗菌敷料海绵。
[0027]以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例，但是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。