用于药物递送的组合物和方法

巴莱特·拉比诺, 简·维尔灵, 肖恩·F·巴尔斯托, 萨拉·李, 马赫什·V·肖巴尔

2012年5月16日

2010年5月13日

2009年5月15日

巴克斯特医疗保健股份有限公司, 巴克斯特国际公司

A61P35/00GK102458369SQ201080030258

递送 组合 药物 用于

1.一种表面修饰粒子，其包含粒子核心和与粒子核心结合的涂层，其中粒子核心包含选自小分子、肽类和蛋白质的活性剂，涂层包含式I的表面活性剂或其盐，并且所述表面修饰粒子具有约Inm至约2，OOOnm的平均尺寸2.权利要求1的粒子，其中R1、! 2和R3独立地选自甲基和乙基3.前述权利要求任一项的粒子，其中R4和R5独立地选自辛基、2-乙基己基、壬基、 癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、顺-9-十六烯基、十八烷基、16-甲基十七烷基、 反-9-十八烯基、顺-9-十八烯基、顺，顺-9，12-十八碳二烯基、反，反_9，12-十八碳二烯基、顺，顺，顺_9，12，15-十八碳三烯基、反，反，反_9，12，15-十八碳三烯基、12-羟基-9-十八烯基、二十烷基、二十二烷基、顺-13- 二十二烯基、二十四烷基、二十六烷基、 二十八烷基、三十烷基、三十四烷基、辛酰基、癸酰基、十二酰基、十四酰基、十六酰基、十七酰基、十八酰基、二十酰基、二十二酰基、二十四酰基、顺，顺，顺_9，12，15-十八碳三烯酰基、顺，顺，顺，顺-6，9，12，15-十八碳四烯酰基、顺，顺，顺，顺，顺-5,8,11，14，17- 二十碳五烯酰基、顺，顺，顺，顺，顺，顺-4，7，10，13，16，19- 二十二碳六烯酰基、顺，顺_9，12-十八碳二烯酰基、顺，顺，顺-6,9,12-十八碳三烯酰基、顺，顺，顺-8，11，14- 二十碳三烯酰基、顺，顺，顺，顺_5，8，11，14- 二十碳四烯酰基、顺-9-十八烯酰基、反-9-十八烯酰基、 顺-13- 二十二烯酰基和顺-15- 二十四烯酰基4.前述权利要求任一项的粒子，其中m和η是1；R1、R2和R3是甲基；并且R4和R5是顺-9-十八烯酰基5.前述权利要求任一项的粒子，其中m和η是1氺1、R2和R3是甲基；并且R4和R5是顺-9-十八烯基6.前述权利要求任一项的粒子，所述涂层吸附于粒子核心的表面7.前述权利要求任一项的粒子，其中涂层还包含第二种表面活性剂8.前述权利要求任一项的粒子，其中第二种表面活性剂选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂、表面活性生物改性剂及其组合9.前述权利要求任一项的粒子，其中第二种表面活性剂包含泊洛沙姆和磷脂中的至少一种10.前述权利要求任一项的粒子，其中活性剂是治疗药剂11.前述权利要求任一项的粒子，其中治疗药剂选自镇痛药、麻醉药、兴奋剂、肾上腺素药剂、肾上腺素能阻断剂、抗肾上腺素药、肾上腺类皮质激素、拟肾上腺素药、抗胆碱能药齐 、抗胆碱酯酶剂、抗惊厥药、烷基化剂、生物碱、别构抑制剂、促蛋白合成类固醇、减食欲齐 、解酸剂、止泻剂、解毒剂、抗叶酸剂、退热药、抗风湿药剂、精神治疗药剂、神经阻断剂、抗炎剂、抗蠕虫药、抗生素、抗凝剂、抗抑郁剂、抗癫痫药、抗真菌剂、抗纤维化药剂、抗感染药齐 、抗寄生虫药剂、抗组胺、抗毒蕈碱药剂、抗分支杆菌药剂、抗肿瘤剂、抗原虫剂、抗病毒齐U、焦虑镇静药、β -肾上腺素能受体阻断剂、皮质类固醇、镇咳剂、多巴胺能药物、止血剂、 血液药剂、催眠药、免疫药剂、毒蕈碱药物、拟副交感神经功能药物、前列腺素类、放射药物、 镇静剂、刺激剂、拟交感神经药物、维生素、黄嘌呤、生长因子、激素、抗朊病毒药剂及其组口 O12.前述权利要求任一项的粒子，其中活性剂是选自紫杉醇、紫杉醇衍生化合物、生物碱、抗代谢物、酶抑制剂、烷基化剂及其组合的抗肿瘤剂13.前述权利要求任一项的粒子，其中活性剂是紫杉醇；m和η是1;Ri、R2和R3是甲基； 并且R4和R5是顺-9-十八烯酰基14.前述权利要求任一项的粒子，其中活性剂是紫杉醇；m和η是1;Ri、R2和R3是甲基； 并且R4和R5是顺-9-十八烯基15.前述权利要求任一项的粒子，其中活性剂是蛋白酶抑制剂16.前述权利要求任一项的粒子，其中蛋白酶抑制剂选自茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、阿扎那韦及其组合17.前述权利要求任一项的粒子，其中活性剂是核苷反转录酶抑制剂18.前述权利要求任一项的粒子，其中核苷反转录酶抑制剂选自齐多夫定、去羟肌苷、 司他夫定、扎西他滨、拉米夫定及其组合19.前述权利要求任一项的粒子，其中活性剂是非核苷反转录酶抑制剂20.前述权利要求任一项的粒子，其中非核苷反转录酶抑制剂选自依法韦仑、奈韦拉平、德拉维拉丁及其组合21.前述权利要求任一项的粒子，其中活性剂是抗炎剂22.前述权利要求任一项的粒子，其中抗炎剂选自非留类抗炎药、非选择性环加氧酶 (COX)抑制剂、C0X-1抑制剂、C0X-2抑制剂、脂氧合酶抑制剂、皮质类固醇、抗氧化剂、肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂及其组合23.前述权利要求任一项的粒子，其中活性剂选自塞来西布、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞昔布、罗美昔布、依托昔布及其组合24.一种药物组合物，其包含多个如前述权利要求任一项的粒子25.一种增加活性剂的细胞摄取的方法，所述方法包含将细胞与表面修饰粒子在足以增加所述表面修饰粒子的细胞摄取的条件下相接触，所述粒子包含粒子核心和与粒子核心结合的涂层，其中粒子核心包含选自小分子、肽类和蛋白质的活性剂，涂层包含式I的表面活性剂或其盐，并且所述表面修饰粒子具有约Inm至约 2，OOOnm的平均尺寸N+R1R2R3 OR4I其中η和m独立地选自1、2、3、4、5和6 ；R1、R2和R3独立地选自C1至C8烷基；并且R4和R5独立地选自C6至C40烷基、C6至C40烯基、C6至C40炔基、C ( = 0) (C5至C39烷基)、C( = 0) (C5 至 C39 烯基)和 C( = 0) (C5 至 C39 炔基)26.权利要求25的方法，其中细胞是吞噬细胞27.权利要求25的方法，其中细胞是肿瘤细胞28.权利要求25-267的方法，其中所述接触离体进行29.权利要求25-28的方法，其中所述接触在体内进行30.权利要求25、观或四的方法，其中细胞是选自巨噬细胞、单核细胞、粒细胞、无粒细胞、中性粒细胞及其组合的吞噬细胞31.权利要求25-30的方法，其中所述接触通过向对象给药有效治疗感染性疾病或病症、炎性疾病或病症、神经变性疾病或病症、或增殖性疾病或病症的量的所述表面修饰粒子来执行32.权利要求25-301的方法，其中所述给药通过静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、真皮内、关节内、鞘内、硬膜外、脑内、颊、直肠、局部、透皮、口、鼻内、通过肺途径、腹膜内、眼内或通过其组合来进行33.权利要求25-322的方法，其中对象是哺乳动物对象34.权利要求25-333的方法，其中对象患有选自帕金森病、阿茨海默病、多发性硬化症、脑脊髓炎、脑炎、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、额颞性痴呆症、朊病毒疾病、 克-雅二氏病和肾上腺脑白质营养不良的神经变性疾病或病症35.权利要求25-343的方法，其中对象患有选自类风湿关节炎、格雷夫斯病、重症肌无力、甲状腺炎、糖尿病、炎性肠病、自体免疫性卵巢炎、系统性红斑狼疮和舍格伦综合征的炎性疾病或病症36.权利要求25-343的方法，其中对象患有选自登革热病毒感染、肠病毒感染、HIV感染、乙型肝炎、丙型肝炎、流感、真菌感染、非洲锥虫病、疟疾、霍乱、脑膜炎和结核病的感染性疾病或病症37.权利要求25-353的方法，其中对象患有选自结肠癌、肾癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、腹膜腔的癌症、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌、肉瘤、黑素瘤、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤和成胶质细胞瘤的增殖性疾病或病症38.权利要求25-373的方法，其中对象患有增殖性疾病或病症；m和η是1；R1、! 2和R3 是甲基；并且R4和R5是顺-9-十八烯酰基39.权利要求25-383的方法，其中对象患有增殖性疾病或病症；m和η是1；R1、! 2和R3 是甲基；并且R4和R5是顺-9-十八烯基40.多个表面修饰粒子在制备增加活性剂的细胞摄取的药物中的应用，其中所述表面修饰粒子包含粒子核心和与粒子核心结合的涂层，其中粒子核心包含选自小分子、肽类和蛋白质的活性剂，涂层包含式I的表面活性剂或其盐，并且所述表面修饰粒子具有约Inm至约2，OOOnm的平均尺寸41.权利要求40的应用，其中细胞是吞噬细胞42.权利要求40-41的应用，其中细胞是选自巨噬细胞、单核细胞、粒细胞、无粒细胞、 中性粒细胞及其组合的吞噬细胞43.权利要求40的应用，其中细胞是肿瘤细胞44.权利要求40-43的应用，其中所述药物能够通过静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、真皮内、关节内、鞘内、硬膜外、脑内、颊、直肠、局部、透皮、口、鼻内、通过肺途径、腹膜内、眼内或通过其组合给药45.权利要求40-44的应用，其中所述药物能够给药于哺乳动物对象46.权利要求40-45的应用，其中所述药物被用于治疗选自帕金森病、阿茨海默病、多发性硬化症、脑脊髓炎、脑炎、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、额颞性痴呆症、朊病毒疾病、克-雅二氏病和肾上腺脑白质营养不良的神经变性疾病或病症47.权利要求40-45的应用，其中所述药物被用于治疗选自类风湿关节炎、格雷夫斯病、重症肌无力、甲状腺炎、糖尿病、炎性肠病、自体免疫性卵巢炎、系统性红斑狼疮和舍格伦综合征的炎性疾病或病症48.权利要求40-45的应用，其中所述药物被用于治疗选自登革热病毒感染、肠病毒感染、HIV感染、乙型肝炎、丙型肝炎、流感、真菌感染、非洲锥虫病、疟疾、霍乱、脑膜炎和结核病的感染性疾病或病症49.权利要求40-45的应用，其中所述药物被用于治疗选自结肠癌、肾癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、腹膜腔的癌症、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌、肉瘤、黑素瘤、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤和成胶质细胞瘤的增殖性疾病或病症50.权利要求40-45的应用，其中所述药物被用于治疗增殖性疾病或病症；m和η是1； R1、R2和R3是甲基；并且R4和R5是顺-9-十八烯酰基51.权利要求40-45的应用，其中所述药物被用于治疗增殖性疾病或病症；m和η是1； R1、R2和R3是甲基；并且R4和R5是顺-9-十八烯基52.多个表面修饰粒子，其用于增加活性剂的细胞摄取，其中所述表面修饰粒子包含粒子核心和与粒子核心结合的涂层，其中粒子核心包含选自小分子、肽类和蛋白质的活性剂， 涂层包含式I的表面活性剂或其盐，并且所述表面修饰粒子具有约Inm至约2，OOOnm的平均尺寸53.权利要求52的多个表面修饰粒子，其中所述表面修饰粒子与吞噬细胞相接触54.权利要求52的多个表面修饰粒子，其中所述表面修饰粒子与肿瘤细胞相接触55.权利要求52-54的多个表面修饰粒子，其中所述表面修饰粒子能够通过静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、真皮内、关节内、鞘内、硬膜外、脑内、颊、直肠、局部、透皮、口、鼻内、通过肺途径、腹膜内、眼内或通过其组合给药56.权利要求52-55的多个表面修饰粒子，其中所述表面修饰粒子能够被给药于哺乳动物对象57.权利要求52-56的多个表面修饰粒子，其中所述表面修饰粒子被用于治疗选自帕金森病、阿茨海默病、多发性硬化症、脑脊髓炎、脑炎、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、 额颞性痴呆症、朊病毒疾病、克-雅二氏病和肾上腺脑白质营养不良的神经变性疾病或病症58.权利要求52-56的多个表面修饰粒子，其中所述表面修饰粒子被用于治疗选自类风湿关节炎、格雷夫斯病、重症肌无力、甲状腺炎、糖尿病、炎性肠病、自体免疫性卵巢炎、系统性红斑狼疮和舍格伦综合征的炎性疾病或病症59.权利要求52-56的多个表面修饰粒子，其中所述表面修饰粒子被用于治疗选自登革热病毒感染、肠病毒感染、HIV感染、乙型肝炎、丙型肝炎、流感、真菌感染、非洲锥虫病、疟疾、霍乱、脑膜炎和结核病的感染性疾病或病症60.权利要求52-56的多个表面修饰粒子，其中所述表面修饰粒子被用于治疗选自结肠癌、肾癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、腹膜腔的癌症、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、 脑癌、肉瘤、黑素瘤、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、 慢性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤和成胶质细胞瘤的增殖性疾病或病症61.权利要求52-56的多个表面修饰粒子，其中所述表面修饰粒子被用于治疗增殖性疾病或病症；m和η是1 ；R1、R2和R3是甲基；并且R4和R5是顺_9_十八烯酰基62.权利要求52-56的多个表面修饰粒子，其中所述表面修饰粒子被用于治疗增殖性疾病或病症；m和η是1 ；R1、R2和R3是甲基；并且R4和R5是顺_9_十八烯基63.一种用于治疗患有感染性疾病或病症、炎性疾病或病症、神经变性疾病或病症、或增殖性疾病或病症的对象的方法，所述方法包含将多个表面修饰粒子给药于所述对象的具有疾病或炎症位点的体腔内，所述表面修饰粒子包含粒子核心和与粒子核心结合的涂层， 其中粒子核心包含活性剂，涂层包含式I的表面活性剂或其盐，表面修饰粒子具有约Inm至约2，OOOnm的平均尺寸，所述给药有效减轻、治疗和/或防止与所述疾病或病症相关的症状或病理64.权利要求63的方法，其中体腔选自腹膜腔、膀胱腔、肺腔、胸膜腔、胃肠腔、心腔、目艮的房水和眼的玻璃体液65.权利要求63-64的方法，其中疾病或病症是癌症，并且活性剂是抗肿瘤剂66.多个表面修饰粒子在制备用于治疗感染性疾病或病症、炎性疾病或病症、神经变性疾病或病症、或增殖性疾病或病症的药物中的应用，其中所述药物包含有效减轻、治疗和/或防止与所述疾病或病症相关的症状或病理的量的表面修饰粒子，所述表面修饰粒子包含粒子核心和与粒子核心结合的涂层，其中粒子核心包含活性剂，涂层包含式I的表面活性剂或其盐，所述表面修饰粒子具有约Inm至约2，OOOnm的平均尺寸67.权利要求66的应用，其中所述药物能够给药到体腔，其中所述体腔选自腹膜腔、膀胱腔、肺腔、胸膜腔、心腔、胃肠腔、眼的房水和眼的玻璃体液68.权利要求66-67的应用，其中所述药物被用于治疗癌症，并且活性剂是抗肿瘤剂69.多个表面修饰粒子，其用于治疗患有感染性疾病或病症、炎性疾病或病症、神经变性疾病或病症、或增殖性疾病或病症的对象，其中所述多个表面修饰粒子包含粒子核心和与粒子核心结合的涂层，其中粒子核心包含活性剂，涂层包含式I的表面活性剂或其盐，所述表面修饰粒子具有约Inm至约2，OOOnm的平均尺寸70.权利要求69的多个表面修饰粒子，其中所述表面修饰粒子能够给药到体腔，其中所述体腔选自腹膜腔、膀胱腔、肺腔、胸膜腔、心腔、胃肠腔、眼的房水和眼的玻璃体液71.权利要求69或70的多个表面修饰粒子，其中所述表面修饰粒子用于治疗癌症，并且活性剂是抗肿瘤剂

总的来说，本公开涉及包含涂层粒子的组合物，以及制造和使用这种用于靶向药物递送的组合物的方法相关技术简述纳米粒子(包括纳米球)和微粒(包括微球)在本文中合称为“粒子”，是直径为约Inm至约10，OOOnmdO微米)、优选约Inm至约2，OOOnm(2微米)的固体或半固体粒子 这样的粒子可以从包括蛋白质、合成聚合物、多糖、核酸、小分子及其组合的各种材料形成， 并且已被用于许多不同应用中，主要是分离、诊断和药物递送已发现，包含这样的粒子的组合物可用于药物递送例如，美国专利公布 No. 2006/0073199公开了包含活性剂的粒子能够被配制成水性悬液，并且通过在粒子上或周围提供表面活性剂涂层能够使粒子对聚集和粒子生长而言稳定对于开发包含粒子的组合物及其制造和应用、特别是用于目标药物递送的方法， 存在着持续不断的需求发明概述本发明的一个方面涉及包含粒子核心和与粒子核心结合的涂层的表面修饰粒子 粒子核心包含活性剂，例如治疗药剂或诊断药剂(例如有机小分子或生物大分子)涂层包含式I的表面活性剂或其盐