一种治疗不孕的药物组合物及其制备方法和用途[0002]近年来，由于心理、环境、社会等因素的影响，世界范围内育龄夫妇的生育能力呈逐年下降的趋势，而这其中大部分原因是因为女性生育能力下降引起的。女性不育主要有以下方面的原因:[0003]一、长期内分泌失调。女性内分泌失调常表现为闭经、痛经、雌激素低、月经周期紊舌L、排卵期出血、新陈代谢功能紊乱等症状。这一系列症状背后潜藏着排卵障碍、多囊卵巢综合症、高催乳血症、黄体功能不全、卵巢功能不全、卵巢早衰等疾病，是导致不孕的重要因素；[0004]二、长期患妇科炎症。妇科炎症主要有阴道炎、宫颈炎、盆腔炎及附件炎等。盆腔炎多表现为双侧输卵管炎，这样，使卵子、精子或受精卵的通行发生障碍，导致不孕。严重的盆腔炎可蔓延至盆腔腹膜、子宫及子宫颈旁的组织，导致这些器官失去柔软蠕动的生理性能，管腔完全堵塞，以致无法怀孕；[0005]三、多次不当人流。有过多次不当人流史的女性是不孕症的高发人群。不当的人流术极易造成术后感染、输卵管炎症、子宫内膜损伤过重等情况，最终导致这类女性朋友极难受孕，或怀孕后出现习惯性流产、滑胎等严重后果。[0006]临床上治疗女性不孕不育比较棘手，目前治疗方法以西医为主，通常以补充雌激素类药物或者手术治疗，虽有一定效果，但对身体伤害大，毒副作用较为明显。中药治疗不孕不育，有两千多年的悠久历史，早在《黄帝内经》中就有关于不孕不育的记载和治疗。在治疗女性不孕不育方面，中医中药具有其独特的优势，通过整体调理，让自身得到平衡，从而增强女性生殖能力。
[0007]本发明的目的在于提供一种治疗不孕的药物组合物。本发明的另一目的在于提供该药物组合物的制备方法和用途。[0008]本发明提供了一种治疗不孕的药物组合物，其原料药包括如下重量配比的药味:
[0009]熟地黄10-20份、白芍10-20份、山茱萸10_20份、山药10_20份、茯苓10_20份、黄芪15-25份、党参15-25份、淫羊藿10_20份、大枣10-20份。
[0010]本发明所述不孕，即女性不孕症。
[0011]进一步地，其原料药包括如下重量配比的药味:
[0012]熟地黄15份、白芍15份、山茱萸15份、山药15份、茯苓15份、黄芪20份、党参20份、淫羊藿15份、大枣15份。
[0013]进一步地，其原料药的重量配比如下:
[0014]熟地黄10-20份、白芍10-20份、山茱萸10-20份、山药10-20份、茯苓10-20份、黄芪15-25份、党参15-25份、淫羊藿10_20份、大枣10-20份。
[0015]优选地，其原料药的重量配比如下:
[0016]熟地黄15份、白芍15份、山茱萸15份、山药15份、茯苓15份、黄芪20份、党参20份、淫羊藿15份、大枣15份。
[0017]其中，它是由原料药的药粉、或原料药的水或/和乙醇提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的剂型。
[0018]水提物或以药粉入药，均是中药传统使用方式，水提后，由于水的溶解范围广，能够将大部分有效成分溶出，使药物更容易被人体吸收，起效更快，例如汤剂等给药形式；以原粉入药，药粉的表面积较大，也有利于药材中有效成分在体内的吸收，但药材未经提取，有效成分仍需在体内溶出再吸收，其起效相对水提物较慢，但也同时削弱了药材中有害成分对人体造成的毒副反应，适合于长期服用，如将原粉制备成丸剂等给药形式。目前在制药过程中，乙醇作为溶剂对药物进行提取，也是最为常见的提取方式之一，乙醇为半极性溶齐?，溶解性能界于极性与非极性溶剂之间，可以溶解水溶性的某些成分，也能溶解非极性溶剂溶解的一些成分，通常用乙醇提取代替水煎，从而避免大量无效成分的溶出，提高有效成分的浓度和提取效率，不过乙醇的价格较水贵，在现代制药工业大生产中，为了节省生产成本，通常还是以水煎为主。在本发明已知组合物醇提物具有生理活性的情况下，为了适应各种生产和使用时的需求，可以任选水提、原粉、醇提或它们的组合方法来制备具体的剂型。
[0019]本发明所述药学上可接受的辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡略烧丽或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸纳、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸纳、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氧钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。
[0020]所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。
[0021]其中，所述剂型为经胃肠道给药剂型。例如，片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
[0022]本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤:
[0023](I)按配比称取原料药；
[0024](2)将原料药，加水提取，水提物按常规制剂工艺加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上可接受的剂型。[0025]本发明中所述加水提取，包括水煎、温浸、超声、常压或减压提取等各种提取方式，只要是以水为溶剂，辅以常规检测手段，均可达到相同或相似的提取效果。
[0026]进一步地，步骤(2)所述加水提取的具体操作为:加水煎煮2~4次，每次加药材质量4~6倍的水，每次煎煮I~3小时。
[0027]本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗不孕、提高免疫、抗疲劳或耐缺氧的药物中的用途。
[0028]进一步地，所述治疗不孕的药物是治疗雄激素所致不孕或输卵管炎性阻塞性不孕的药物。
[0029]更进一步地，所述治疗雄激素所致不孕的药物是改善雌激素水平、提高卵泡、卵细胞和间质腺成分的药物；所述治疗输卵管炎性阻塞性不孕的药物是改善输卵管阻塞症状、降低血粘度的药物。
[0030]本发明应用熟地黄、白芍、山茱萸、山药、茯苓、黄芪、党参、淫羊藿和大枣；用于女性调理气血。具有改善白带异常、经期不规律、精神恍惚、贫血、提升受孕几率、治疗不孕症的作用。其中，熟地黄和淫羊藿具有补血调经、治疗不孕不育的功效，山茱萸有助于提升熟地黄的功效；白芍可以改善出虚汗的症状；山药用于改善白带异常；黄芪、党参用于养血，改善胃口、增强体力；大枣、茯苓具有补气养血，改善心神恍惚、睡眠不安的功效。
[0031]本发明组合物配伍精当，疗效确切，经实验表明本发明组合物安全可靠、毒副作用低，对于雄激素、输卵管炎症、输卵管堵塞等因素引起的女性不孕具有明显的改善作用，不仅能够显著提升患者受孕成功率，还可以提高免疫力，增强机体抗疲劳、耐缺氧能力，为临床用药提供了一种安全可靠的新选择。
[0032]显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
[0033]以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

[0034]实施例1本发明药物组合物的制备方法
[0035]处方:
[0036]熟地黄15kg、白芍15kg、山茱萸15kg、山药15kg、茯苓15kg、黄芪20kg、党参20kg、淫羊藿15kg、大率15kg。
[0037]制备方法:
[0038]分别取各种原料药，独立加水煎煮三次。第一次加入其重量6倍量的水，浸泡I小时，然后煎煮2小时；第二次加其重量5倍量水，煎煮I小时；第三次加其重量4倍水，煎煮I小时，滤过，合并滤液，加热浓缩至在60-65°C下相对密度为1.09-1.12 ;将上述浓缩液通过高速离心喷雾干燥机喷雾干燥，制备成80-120目各种原料药的干浸膏粉。
[0039]将各种干浸膏粉混合，加入适量填充剂，制备颗粒剂。
[0040] 实施例2本发明药物组合物的制备方法
[0041]处方:[0042]熟地黄15kg、白芍15kg、山茱萸15kg、山药15kg、茯苓15kg、黄芪20kg、党参20kg、淫羊藿15kg、大率15kg。
[0043]制备方法:
[0044]取各种原料药，混合后，加水煎煮三次。第一次加入其重量6倍量的水，浸泡I小时，然后煎煮2小时；第二次加其重量5倍量水，煎煮I小时；第三次加其重量4倍水，煎煮I小时，滤过，合并滤液，加热浓缩至在60-65°C下相对密度为1.09-1.12 ;将上述浓缩液通过高速离心喷雾干燥机喷雾干燥，制备成80-120目干浸膏粉。干浸膏粉，加入适量填充剂，制备胶囊剂。
[0045]实施例3本发明药物组合物的制备方法
[0046]处方:
[0047]熟地黄20kg、白芍10kg、山茱萸10kg、山药10kg、茯苓10kg、黄芪15kg、党参15kg、淫羊藿10kg、大率10kg。
[0048]制备方法:
[0049]取各种原料药，混合后，以55~65% v/v乙醇浸溃提取，提取液回收乙醇后，浓缩，加入适量辅料制备片剂。
[0050]实施例4本发明药物组合物的制备方法
[0051]处方:
[0052]熟地黄10kg、白芍20kg、山茱萸20kg、山药20kg、茯苓20kg、黄芪25kg、党参25kg、淫羊藿20kg、大率20kg。
[0053]制备方法:
[0054] 取各种原料药，混合后，以80~95% v/v乙醇回流提取2次，提取液回收乙醇后，浓缩液备用；药渣加水煎煮2次，每次加水量为原药材质量的6~10倍，煎煮I小时，收集水煎液，与浓缩液合并后，浓缩，干燥，加入适量辅料制备丸剂。
[0055]以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。以本发明上述实施例1所得药物组合物为试验药物进行的下述试验研究，可以表明本发明组合物所具有的显著效果。各试验药物中，剂量均为以相当于对应提取原料的生药量g/kg计算。
[0056]试验例I对不孕症的影响
[0057](一 )本发明组合物对雄激素致不孕小鼠的影响
[0058]1.实验材料
[0059]丙酸睾丸酮、本发明组合物、枸椽酸氯米芬胶囊(市售)、昆明种小鼠。妇科内分泌酶联免疫测定药盒及仪器，电子分析天平，低速自动平衡离心机等。
[0060]2.实验方法及结果
[0061]2.1动物分组与模型建立
[0062]昆明种雌性小鼠，20日龄，将120只小鼠按体重随机分为6组，每组20只。正常对照组20只，颈背皮下注射生理盐水；余下100只造模，颈背皮下注射丙酸睾丸酮。造模方法:将100只小鼠颈背皮下注射0.06mL丙酸睾丸酮，每4d/次，连续注射2周，停药I周。将造模后的小鼠随机分为模型对照组、枸椽酸氯米芬胶囊组和本发明组合物高、中、低剂量组。
[0063]实验动物均分笼喂养，每组2笼，自然光照，室温17_20°C，湿度50%~70%，空间内制造12小时光照，12小时黑暗环境。整个实验过程中使小鼠能自由摄食和饮水，全价颗粒饲料喂养，饮用水每日更换。
[0064]2.2雌鼠给药方法
[0065]空白对照组:每日灌胃给予蒸馏水，剂量为2ml/d ；
[0066]模型对照组:每日灌胃给予蒸馏水，剂量为2ml/d ；
[0067]枸椽酸氯米芬胶囊组:每日灌胃给予枸橼酸氯米芬胶囊混悬液18mg/kg
[0068]本发明组合物高剂量组:每日灌胃给予本发明组合物6g/kg(以生药量计)；
[0069]本发明组合物中剂量组:每日灌胃给予本发明组合物4g/kg ；
[0070]本发明组合物低剂量组:每日灌胃给予本发明组合物2g/kg ；
[0071]连用4周后，停药48h，每组处死10只，另余10只做受孕率实验。
[0072]3实验结果
[0073]3.1本发明组合物对实验动物血清中雌二醇含量的影响。
[0074]停止灌胃48h，小鼠眼眶取血，分离血清，酶联免疫法检测E2。结果记录如表1。
[0075]表1各组小鼠血清中E2含量对比X ±s