S-腺苷甲硫氨酸配制物的改善的药物动力学制作方法

A·塔卡奇-科克斯, I·D·麦唐纳, N·哈里森, R·米勒

2012年10月10日

2010年7月29日

2009年7月28日

甲基化物科学国际有限公司

A61K9/28GK102724971SQ201080044719

甲硫氨酸 腺苷 配制 改善

1.一种组合物，包含生理有效量的s-腺苷甲硫氨酸(SAMe)，其中向选择的受试者组非胃肠外施用所述组合物在所述选择的受试者组中产生包含以下至少一项的作用 a.对于1600mg剂量的SAMe离子为至少约1800ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均 C-)； b.对于1600mg剂量的SAMe离子为至少约7500ng*h/mL的平均SAMe血衆曲线下面积(平均AUC)； c.对于800mg剂量的SAMe离子为至少约850ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均Cmax)和/或至少约4000ng h/mL的平均SAMe血衆曲线下面积(平均AUC)； d.对于400mg剂量的SAMe离子为至少约400ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均Cmax)和/或至少约1800ng h/mL的平均SAMe血衆曲线下面积(平均AUC)； e.对于200mg剂量的SAMe离子为至少约200ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均Cmax)和/或至少约900ng h/mL的平均SAMe血衆曲线下面积(平均AUC);或者 f.对于IOOmg剂量的SAMe离子为至少约100ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均Cmax)和/或至少约450ng h/mL的平均SAMe血衆曲线下面积(平均AUC)2.权利要求I所述的组合物，其中将所述组合物配制为用于口服施用，并且其中所述组合物包含合适的赋形剂3.权利要求I或2所述的组合物，其中所述组合物包含膳食补充剂4.权利要求I或2所述的组合物，其中所述组合物包含医疗食品5.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中所述组合物包含物理或化学剂型特征，其调节所述平均SAMe Cmax和所述平均SAMeAUC中的一种6.权利要求5所述的组合物，其中所述组合物为以在低于10%的相对湿度下制备的剂型7.权利要求5所述的组合物，其中所述组合物为以包含功能性包衣的剂型，并且所述功能性包衣构成所述剂型的小于或等于5%的总重量8.权利要求7所述的组合物，其中所述组合物为以包含功能性包衣的单位剂型，并且所述功能性包衣构成所述单位剂型的从1%至5%的总重量9.根据权利要求5所述的组合物，其中所述剂型特征包含硬度、厚度、脆性、崩解速度、溶解速度、形状、尺寸、密度、包衣及其组合中的一种10.根据权利要求5所述的组合物，其中在所述组合物的生产或制备中，通过可控地操纵物理混合规格、干燥时间、压制条件、环境参数及其组合中的一种，调节所述剂型特征11.根据权利要求5所述的组合物，其中所述剂型特征包含在pH6.0下靶向的溶解性倉泛12.权利要求1-4中一项所述的组合物，其中所述剂量分成两个、三个、四个、五个、六个或更多个剂量单位13.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中所述选择的受试者组是选择的人受试者的组14.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中当向所述选择的受试者组施用时，所述组合物通过以下在所述选择的受试者组中提供改善的药物动力学性能通过一天一次给药Tmax的减少的变化和与一天两次的给药相等的AUC和/或降低的副作用15.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中当向选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中为每IOOmg的SAMe离子提供平均Cniax在约100ng/mL至约500ng/mL的范围内16.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中当向选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中对于IOOmg剂量的SAMe离子提供平均AUC为在约400ng *h/mL至约800ng h/mL的范围内17.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中当向所述受试者施用时，所述组合物在所述受试者中提供以下中的一种 与SAMe参考数据集相比，具有减少的变化或减少的有效剂量的平均Tmax或C_18.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中当向受试者施用时，所述组合物在所述受试者中提供与SAMe参考数据集相比的降低的副作用性能19.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中所述组合物包含口服递送系统、或经黏膜递送系统20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述组合物包含片剂、糊剂、胶囊、颗粒、囊片、锭剂、糊剂、和栓剂中的一种21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述组合物包含口服递送系统22.根据权利要求19所述的组合物，其中所述口服递送系统或剂型在具有约6的初始pH的水性缓冲剂中溶解60分钟后提供约25-80% SAMe的释放23.根据权利要求22所述的组合物，其中在USPII溶解装置中的所述口服递送系统或剂型溶解在具有约6. 0的初始pH的水性缓冲剂中，在缓冲相中60分钟后所述溶解提供约30-70% SAMe 的释放24.一种治疗疾病、病症或疾患的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的权利要求I或2中一项所述组合物25.根据权利要求24所述的方法，其中所述受试者是人26.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种赋形剂，所述赋形剂是以下中一种基质材料、粘结剂、润滑剂、助流剂、包衣、崩解剂、超级崩解剂、多糖、低聚糖、多肽、蛋白质合成低聚物、合成聚合物、单体有机分子、疏水有机分子、亲水有机分子、两性有机分子、无机盐、无机金属、及其组合27.一种用于改善向受试者施用的外源性SAMe的药物动力学参数的方法，所述方法包括向所述受试者施用非胃肠外的组合物，所述组合物包含与至少一种选择的赋形剂联合的至少一种生理有效剂量的SAMe，所述选择的赋形剂是为了在受试者中改善所述SAMe的药物动力学参数，所述药物动力学参数通过与选择的SAMe参考数据集相比的Cmax、AUC、及其组合中的一种可测定28.根据权利要求27所述的方法，其中所述至少一种赋形剂是以下中一种基质材料、粘结剂、润滑剂、助流剂、包衣、崩解剂、超级崩解剂、多糖、低聚糖、多肽、蛋白质合成低聚物、合成聚合物、单体有机分子、疏水有机分子、亲水有机分子、两性有机分子、无机盐、无机金属、及其组合29.根据权利要求27所述的方法，其中所述SAMe的所述药物动力学参数的所述改善是所述组合物的物理或化学剂型特征的功能30.权利要求27所述的方法，其中所述组合物为在低于10%的相对湿度下制备的31.权利要求27所述的方法，其中所述组合物为以包括功能性包衣的剂型，并且所述功能性包衣占所述剂型的小于或等于5%的总重量32.权利要求31所述的方法，其中当向选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中对于1600mg剂量的SAMe离子提供至少约1800ng/mL的平均C_33.权利要求31所述的方法，其中当向选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中对于800mg剂量的SAMe离子提供至少约850ng/mL的平均Cmax和至少约.4000ng h/mL的平均SAMe血衆曲线下面积(平均AUC)34.权利要求31所述的方法，其中当向选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中在所述生理有效剂量下为每IOOmg的SAMe离子提供至少约100ng/mL的平均 Qnax35.权利要求31所述的方法，其中当向选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中在所述生理有效剂量下为每IOOmg的SAMe离子提供平均Cmax在约IOOng/mL至约500ng/mL的范围内36.权利要求31所述的方法，其中当向所述选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中提供以下中的一种与SAMe参考数据集相比，具有减少的变化或减少的有效剂量的平均Tmax37.权利要求31所述的方法，其中当向所述选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中提供与SAMe参考数据集相比的降低的副作用性能38.权利要求31所述的方法，其中当向所述选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中为1600mg剂量的SAMe离子提供至少约7500ng h/mL的平均AUC39.权利要求31所述的方法，其中当向所述选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中为800mg剂量的SAMe离子提供至少约4000ng h/mL的平均AUC40.权利要求31所述的方法，其中当向所述选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中为IOOmg剂量的SAMe离子提供平均AUC为在约500ng h/mL至约.800ng h/mL剂量的范围内41.一种包含SAMe的配制物，其中所述配制物包含SAMe和至少一种赋形剂的混合物，并且通过在低于约10%的相对湿度下联合所述SAMe和所述赋形剂制备所述混合物42.一种包含SAMe的配制物，其中所述配制物包含SAMe和至少一种赋形剂的混合物，其中所述混合物表现出在pH 6. 0下的溶解性能，所述溶解性能适合于靶向近侧小肠的递送43.一种用于改善SAMe配制物的药物动力学性能的方法，包括在低于约10%的相对湿度下制备所述SAMe配制物44.一种用于口服施用的组合物，包含SAMe和至少一种赋形剂，其中所述配制物表现出在pH 6. 0水性溶液中的体外溶解性能，使得在所述组合物中大于20%和小于90%的总SAMe从在所述pH 6. 0水性溶液中温育的30至90分钟溶解45.权利要求44所述的组合物，其中所述配制物表现出在pH6.0水性溶液中的体外溶解性能，使得在所述组合物中大于25%和小于80%的总SAMe从所述pH 6. 0水性溶液中温育的45至75分钟溶解46.权利要求44所述的组合物，其中所述组合物为以在低于10%的相对湿度下制备的剂型47.权利要求46所述的组合物，其中所述组合物为以包含功能性包衣的剂型，并且所述功能性包衣构成所述剂型的小于或等于5%的总重量48.一种用于改善SAMe摄取的方法，包括向患者施用在配制物中的SAMe，所述配制物表现出在pH 6.0下的体外溶解性能，其中大于20%和小于90%的总SAMe在所述pH 6.0水性溶液中温育的30至90分钟之间溶解49.权利要求48所述的方法，其中所述配制物pH6. 0水性溶液中的体外溶解性能，使得在所述组合物中大于25%和小于80%的总SAMe从所述pH 6. 0水性溶液中温育的45至75分钟溶解50.权利要求48所述的方法，其中所述组合物为以在低于10%的相对湿度下制备的单位剂型51.权利要求48所述的方法，其中所述组合物为以包含功能性包衣的单位剂型，并且所述功能性包衣构成所述单位剂型的小于或等于5%的总重量52.权利要求48所述的方法，其中所述组合物为以包含功能性包衣的单位剂型，并且所述功能性包衣构成所述单位剂型的从1%至5%的总重量

本发明涉及用于改善S-腺苷酸-L-甲硫氨酸("SAM-e"或"SAMe")的药物动力学性能的组合物和方法更特别地，本发明涉及与类似的或更高剂量的常规的SAMe配制物相比，导致增加的SAMe血浆浓度和AUC值的配制物本发明针对通过施用外源性SAMe的表现出改善的药物动力学性能的配制物，治疗受试者中疾病或疾患和/或改善受试者的营养状况的方法该方法还包括在空腹过夜后一天一次向受试者口服施用本发明的组合物，该口服施用是在早晨食物摄入之前，这可减轻一些与常规的一天两次(或更多)给药方案相关的(诸如失眠症和胃肠的)副作用本发明的组合物还可提供与常规的口服剂型相比·更快的外源性SAMe的开始速率，这导致效能的改善