专利名称：含甲基甲硫氨酸氯化锍药物制剂的制备方法图1是说明本发明制备方法的流程简图；图2是说明本发明制备方法的流程简图。本发明方法使用了由MMSC和硅氧烷混合得到的混合物组成的混合粉末。用本发明的方法得到的药物制剂可以含有除MMSC和硅氧烷之外的多种制药常用组分。本发明方法的特征在于将MMSC与硅氧烷直接互相混合，再与药物制剂的其它组分混合。优选将MMSC和硅氧烷混合得到的混合物制成粉末状的混合粉末，再与药物制剂的其它组分混合。如以下举例所示，制备混合粉末的方法可以根据硅氧烷的性质不同而不同。例如，在使用固态硅氧烷时，可以通过将硅氧烷与MMSC混合得到混合粉末。在使用油状硅氧烷时，如下面举例所示，可以通过将硅氧烷与MMSC混合并进一步向得到的混合物中加入赋形剂而得到混合粉末。在本发明中，也可以向硅氧烷和MMSC的混合物中加入赋形剂，然后将通过混合硅氧烷和MMSC得到的混合粉末与药物制剂的其它组分混合，并且可以将得到的含有MMSC、硅氧烷和赋形剂的混合粉末与药物制剂的其它组分混合。在制备上述混合粉末时，可以使用例如圆筒形、V形和双圆锥体形的旋转容器混合器，安装低速搅拌器的混合器(带状搅拌器、行星式搅拌器等)或高速搅拌制粒机(Henschel混合器、垂直制粒机、Mechano磨等)和其它设备。
在制备本发明含MMSC的药物制剂时，也能使用制药中常用的多种手段。例如，可以根据需要进行制粒、干燥、整粒和压片等。

以下描述用本发明的制备方法制备含MMSC药物制剂的具体实例。
(1)第一步制备由MMSC和硅氧烷混合得到的混合物组成的混合粉末。
具体来说，将MMSC和固态硅氧烷混合得到混合粉末。注意该混合粉末中还可以加入赋型剂。
另一种方法是将MMSC和油状硅氧烷混合并分散得到混合物。将该混合物与赋型剂混合并吸附得到混合粉末。
(2)第二步将多种药物和添加剂混合，制粒，干燥并整粒，得到整粒后的粉末。
(3)第三步将在第一步得到的混合粉末和在第二步得到的经整粒的混合粉末以及另外加入的药物和添加剂等混合，得到含MMSC的药物制剂。这时，如果在混合步骤之后进行压片步骤，就可以得到含MMSC的片型药物制剂。
在本发明中所用的甲基甲硫氨酸氯化锍(MMSC)的混合量优选占药物制剂总重量的0.1-50％(按重量计)，更优选0.1-20％(按重量计)，特别优选0.5-10％(按重量计)。
本发明所用的硅氧烷有油、橡胶和树脂等。其优选的例子包括二甲基聚硅氧烷、甲基聚硅氧烷、硅油和二甲基聚硅氧烷混合物例如二甲基聚硅氧烷/二氧化硅混合物、硅氧烷消泡剂和硅氧烷树脂乳剂。例如，商业上可得到二甲聚硅氧烷1000(Dow Coming Asia出售)、Shin-Etsu硅氧烷KF96、硅油、KM72、KS66(Shin-Etsu化学有限公司制造)、(Dow Coming 360 MedicalFluid、Siloxalease(Dow Coming公司制)、东芝氧烷(东芝硅氧烷公司制造)等。
在本发明中所用的硅氧烷的混合量优选占药物制剂总重量的0.1-15％(按重量计)，更优选0.5-10％(按重量计)，特别优选1-8％(按重量计)。
在本发明的制备方法中，可以作为药物制剂的其它组分的药物和添加剂包括以下各种。
作为药物的例子可以是抗酸剂、健胃剂、助消化剂、治疗肠机能紊乱的药物、止泻剂、镇痛剂/抗惊厥剂、胃粘膜修复剂和维生素等。
作为抗酸剂的例子可以是各种抗酸剂，例如干氢氧化铝胶、硅酸铝镁、硅酸镁、合成硅酸铝、合成水滑石、氧化镁、氢氧化镁铝、氢氧化铝胶、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、氢氧化铝/碳酸镁混合干胶、氢氧化铝/碳酸镁碳酸钙共沉淀物、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸镁、碳酸钙沉淀、偏硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、鱿鱼骨、鲍壳、牡蛎壳、甘氨酸、氨基乙酸二氢氧化铝和东莨菪根(Scopolia rhizome)提取物等。
作为健胃剂的例子可以是例如洋茴香、芦荟、茴香、姜黄、山胡椒根、延命草、黄芩根、黄柏皮、黄连、加工的大蒜、蓬莪术块茎、绿叶刺蕊草、菖蒲根、姜、未成熟的橙、肉桂皮、龙胆、红参、厚朴、吴茱萸、黑胡椒、防己、南美牛弥菜皮、花椒、高良姜、紫苏子、益智仁、生姜、小豆蔻、青皮、石菖蒲、百金花草、当药(Swertia herb)、苍术、紫苏、八角茴香、大黄、竹节人参的根茎、丁香、温州蜜桔的皮、辣椒、云杉油、动物胆汁(包括熊胆汁)、苦木、肉豆蔻、人参、薄荷(包括欧薄荷叶)、荜拔、苍术、酒花(hop glands)、马钱子、睡菜、广木香、苦小豆蔻、日本秦艽、高良姜(良姜属)、茴香油、肉桂油、姜油、砂仁油、丁香油、云杉油、薄荷油、柠檬油、1-薄荷醇、dl-薄荷醇、盐酸甜菜碱、谷氨酸盐酸盐、氯化肉碱、氯贝胆碱、干酵母等各种健胃剂。
作为助消化剂的例子可以是例如淀粉消化酶、蛋白质消化酶、脂肪消化酶、纤维素消化酶、熊去氧胆酸、氧胆酸盐(oxycholate)、胆酸、粉状胆汁、胆汁提取物(粉末)、脱氢胆酸、动物胆汁(包括熊胆汁)等各种助消化剂。
治疗肠紊乱的药物例子可以是如肠-活菌控制组分、野桐树皮、黑儿茶、乌梅果、决明子和老鹳草等。
作为止泻剂的例子可以是例如利凡诺、盐酸小檗碱、愈创木酚、杂酚油、水杨酸苯酯、愈创木酚碳酸酯、小檗碱鞣酸酯、碱式水杨酸铋、硝酸氧铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、鞣酸、鞣酸蛋白、亚甲基麝香草酚鞣酸酯、高岭土、羟萘甲酸铝、果胶、药用炭、黑儿茶、乌梅果、黄柏、黄连、苦参、老鹳草、五倍子、山楂、泥蛉、杨梅树皮等各种止泻剂。
作为止痛剂/抗惊厥剂的例子可以是例如盐酸羟苄利明、盐酸双环胺、盐酸美噻吨、东莨菪碱氢溴化物、溴甲基阿托品、甲溴辛托品、甲溴东莨菪碱、莨菪碱-1-甲基溴化物、甲溴贝那替秦、颠茄提取物、碘化异丙胺、碘化二苯基哌啶子基甲基二氧戊环、盐酸罂粟碱、对氨基苯甲酸乙酯、延胡索、甘草、厚朴、牡丹根等各种止痛剂/抗惊厥剂。
作为胃粘膜修复剂的例子可以是例如薁磺酸钠、尿囊素铝、甘草酸及其盐以及甘草提取物、L-谷酰胺、叶绿酸-铜钾、叶绿酸-铜钠(natrium)、盐酸组氨酸、猪胃壁胃蛋白酶分解产物、猪胃壁酸水解产物、野桐皮、延胡索、甘草等各种胃粘膜修复剂。
维生素的例子可以是例如烟酰胺、泛酸钙、维生素H；维生素B1及其衍生物以及它们的盐；维生素B2及其衍生物以及它们的盐；维生素B6及其衍生物以及它们的盐；维生素C及其衍生物以及它们的盐等各种维生素。
作为添加剂的例子可以是例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、着色剂和矫味剂等。
赋形剂包括乳糖、淀粉、结晶纤维素、蔗糖、甘露醇、轻质二氧化硅和磷酸氢钙等。
粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、α-淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和支链淀粉等。
崩解剂包括羧甲纤维素钙和玉米淀粉等。
着色剂包括焦油色素和三氧化二铁等。
矫味剂包括甜叶菊、天冬甜素、柠檬酸和调味料等。
由本发明制备方法得到的药物制剂形式包括粉剂、颗粒剂、片剂、咀嚼片、膜包衣片和糖衣片剂等。
表1

在例1中，直接将硅氧烷与MMSC混合制备片剂，即使在50℃储存一个月后还得到高的残余率，未感觉到气味，这表明MMSC是稳定的。另一方面，在对比例1(制备片剂时不直接将硅氧烷与MMSC混合)和对比例2(将氢化油与MMSC混合制备片剂)中，MMSC的含量降低，在50℃储存一个月产生气味。
以上证实了先将MMSC与硅氧烷混合，并用得到的混合粉末制备含MMSC的药物制剂，可以得到具有提高MMSC分解阻力和改善的稳定性的含MMSC的药物制剂。
据信，当MMSC与硅氧烷混合时，在MMSC表面上吸附或附着硅氧烷，因此有效防止了MMSC的分解，尽管不受这种理论的结束。
为说明制备方法，将制备“胃肠药物”的流程图示于图1和图2。下面，将参考图1和2详细说明此实施例。
在第一步，先将MMSC和硅氧烷与Siloxalease混合，并搅拌分散(步骤A)。另一方面，用高速混合器，在搅拌器转数为300rpm、切碎机转数为3,000rpm、混合时间为3分钟的条件下，将结晶纤维素与轻质二氧化硅混合。向此混合物中，掺入在步骤A中得到的混合分散体，用高速混合器，在搅拌器转数为300rpm、切碎机转数为3,000rpm、混合时间为3分钟的条件下，产生由MMSC、硅氧烷和赋形剂构成的混合粉末。
在第二步，用高速混合器在搅拌器转数为300rpm，切碎机转数为3,000rpm，混合时间为3分钟的条件下，将粉状当药、粉状肉桂、粉状茴香、生物淀粉酶2000、脂肪酶AP12、Prozyme6、沉淀的碳酸钙、碳酸镁、乳糖和HPC-L混合。向得到的混合物中加入通过搅拌直至达到溶解的1-薄荷醇的乙醇溶液。将得到的混合物揉合并制粒，然后干燥并整粒，得到整粒后的粉末。注意，用高速混合器在搅拌器转数为300rpm、切碎机转数为3,000rpm、搅拌器电流值为6.8A的条件下进行制粒，用流动包衣机在入口空气温度为70℃、出口空气温度为50℃、入口空气流速为3.4m3/min的条件下，进行上述干燥；用粉末磨在筛网直径为1.2mmΦ和转数为4500rpm的条件下整粒。
在第三步，在一部分由上述第二步得到的经整粒的粉末中，加入粉状bacillusnatto、lactomine、在上述第一步得到的混合粉末、结晶纤维素和硬脂酸镁，用有No.42金属丝网的循环振动筛震荡。震荡所得产物和剩余的经整粒的粉末用容器混合器在转数为20rpm和混合时间为15分钟的条件下混合，然后用压片机在测定/磨直径为10mmΦ，13R、重量400mg/T、硬度6kp或更高、片剂厚度4.5mm、转数30rpm的条件下生产含MMSC的胃肠药物片剂。
注意，以下列出了在上述制备过程中所用的装置的制造商和型号。
高速混合器是Fukae Powtec有限公司制造的(FS-GS-25)；流动包衣机是Freund公司制造的(FL-5A)；粉末磨是Showa Giken工业有限公司制造的(PO-2)；循环震荡筛是Tokuju Kogyo有限公司制造的(TM-40-2S)；容器混合器是Kotobbuki机械与制造有限公司制造的(LM-20)；压片机是Hata Tekkosho有限公司制造的(HT-AP15SS-II)。


本发明公开了含有甲基甲硫氨酸氯化锍(MMSC)的药物制剂的制备方法，包括提供含有通过混合硅氧烷与甲基甲硫氨酸氯化锍得到的混合物的混合粉末，并用所述混合粉末制备药物制剂。本发明的方法可以制备可防止吸收水分、可提高MMSC分解阻力并可稳定贮存的含MMSC的药物制剂。